диссертации / 42
.pdf51
исследуемым АБ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Терапия |
12 (39%) |
15 (48%) |
8 |
(32%) |
0,2 |
исследуемым АБ в |
|
|
|
|
|
качестве 2 схемы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Терапия |
8 (26%) |
1 (3%) |
4 |
(16%) |
0,1 |
исследуемым АБ в |
|
|
|
|
|
качестве 3 схемы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Терапия |
0 |
0 |
4 |
(16%) |
0,06 |
исследуемым АБ в |
|
|
|
|
|
качестве 4 схемы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Терапия |
0 |
0 |
1 |
(4%) |
0,1 |
исследуемым АБ в |
|
|
|
|
|
качестве 5 схемы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Терапия |
1(3%) |
1 (3%) |
10 (40%) |
<0,001 |
|
карбапенемом до |
|
|
|
|
|
исследуемогоАБ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Комбинированная |
18 (58%) |
13 (42%) |
14 (56%) |
0,48 |
|
терапия с |
|
|
|
|
|
исследуемымАБ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Карбапенемы более чем в половине случаев применялись в комбинации с другими антибактериальными препаратами: в группе меропенема – у 58% (n=18), в группе имипенема – у 42% (n=13), в группе дорипенема – у 56%(n=14) больных. Наиболее частые комбинации были с ванкомицином, метронидазолом, цефоперазоном/сульбактамом, реже с амикацином, амфотерицином В (рисунок 4).
52
Рисунок 4. Комбинированная терапия с другими АБ препаратами по группам
дорипенем
+амфотерицин В
+амикацин
+гентамицин
+левофлоксацин
+ципрофлоксацин
+цефепим
+цефтазидим
+цефоперазон/сульбактам
+цефазолин
+амоксициллин/сульбактам
+ампициллин/сульбактам
+амоксиклав
+метронидазол
+линезолид
+ванкомицин
|
имипенем |
|
меропенем |
|
|
||
|
|
8%
3%
3%
8%
3%
3%
4%
3%
3%
8%
3%
3%
16%
4%
4%
10%
6%
4%
6%
3%
16%
6%
4%
3%
20%
13%
19%
Самые частые режимы стартовой терапии НП другими антибактериальными препаратами включали цефалоспорины Iи III поколения
(без антисинегнойной активности), в комбинации с метронидазолом, также цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностиью
(цефоперазон/сульбактам, цефтазидим), защищенные аминопенициллины
(Таблицы 12, 13).
53
Таблица 12. Частота применения АБП (не из группы карбапенемов)
для стартовой терапии НП
|
Группа |
Группа |
Группа |
|
меропенема |
имипенема |
дорипенема |
|
|
|
|
Ампициллин |
|
3% |
|
|
|
|
|
Амоксициллин/клавуланат |
|
|
4% |
|
|
|
|
Амоксициллин/сульбактам |
9,7% |
6,5% |
|
|
|
|
|
Ампициллин/сульбактам |
6,5% |
|
|
|
|
|
|
Цефазолин |
3% |
6,5% |
6,5% |
|
|
|
|
Цефотаксим |
6,5% |
9,7% |
16% |
|
|
|
|
Цефтриаксон |
5 % |
6,5% |
4% |
|
|
|
|
Цефтазидим |
|
|
6,5% |
|
|
|
|
Цефоперазон/сульбактам |
9,7% |
5 % |
4% |
|
|
|
|
Цефепим |
|
3% |
4% |
|
|
|
|
Ванкомицин |
3% |
6,5% |
4% |
|
|
|
|
Линезолид |
|
|
4% |
|
|
|
|
Метронидазол |
6,5% |
|
28% |
|
|
|
|
Ципрофлоксацин |
6 % |
6,5% |
16% |
|
|
|
|
Амикацин |
6,5% |
6,5% |
12% |
|
|
|
|
Сумамед |
|
3% |
|
|
|
|
|
54
Таблица 13. Схемы стартовой АБТ (без карбапенемов)
|
|
Доля |
Абсолютное |
|
|
В комбинации |
количество |
||
|
больных |
|||
|
|
больных |
||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Цефалоспорины III |
- |
8% |
7 |
|
поколения (цефотаксим, |
|
|
|
|
+ метронидазол |
2,3% |
2 |
||
цефтриаксон) |
|
|
|
|
+ амикацин |
1,1% |
1 |
||
|
|
|
|
|
|
+азитромицин |
1,1% |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
+ципрофлоксацин |
3,4% |
3 |
|
|
|
|
|
|
|
+метронидазол+амикацин |
2,3% |
2 |
|
|
|
|
|
|
Цефоперазон/сульбактам |
- |
5,7% |
5 |
|
|
|
|
|
|
|
+ванкомицин |
1,1% |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
+ампициллин/сульбактам |
2,3% |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
+линезолид |
1,1% |
1 |
|
|
|
|
|
|
Цефтазидим |
+ципрофлоксацин |
1,1% |
1 |
|
|
+оксациллин |
|||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Цефалоспорины IV |
+амикацин |
1,1% |
1 |
|
поколения (цефепим) |
|
|
|
|
+ванкомицин |
1,1% |
1 |
||
|
|
|
|
|
Цефалоспорины I |
- |
5,7% |
5 |
|
поколения (цефазолин) |
||||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Ампициллин/сульбактам |
- |
5,7% |
5 |
|
|
|
|
|
|
Ампициллин/клавуланат |
- |
1,1% |
1 |
|
|
|
|
|
|
Ципрофлоксацин |
- |
3,4% |
3 |
|
|
|
|
|
|
|
+метронидазол |
1,1% |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
+амикацин |
2,3% |
2 |
|
|
|
|
|
|
Ванкомицин |
- |
1,1% |
1 |
|
|
|
|
|
55
3.2.2. Клиническая эффективность исследуемых карбапенемов в лечении
НП
Оценка эффективности исследуемых препаратов проводилась по динамике клинико-лабораторных и инструментальных показателей. У
пациентов, получавших дорипенем, нормализация температуры тела наступала раньше (на 4-ый день), чем в группе меропенема (на 8-ой день) и
имипенема (на 8-ой день), причем различия были статистически значимыми
(р=0,026) (Таблица 12). Исчезновение интоксикации отмечалось на 4-й день в группе дорипенема, на 7-ой в группе имипенема и на 8-ой в группе меропенема, различия статистической значимости не достигли (р=0,25).
Исчезновение одышки статистически незначимо раньше отмечалось в группе дорипенема – на 5-ый день (меропенем – 7 день, имипенем - 8 день) (р=0,61).
В более ранние сроки влажные хрипы исчезали в группе дорипенема – на 5
день, в группах меропенема и имипенема – на 8 и 9-ый, соответственно
(р=0,21). Статистически значимо раньше отмечалось исчезновение кашля на фоне дорипенема – на 4 день (р=0,043). На фоне имипенема и меропенема кашель исчезал на 11 и 15 дни соответственно. Положительная рентгенологическая динамика отмечалась на 6 день в группе дорипенема, на
8 день в группе меропенема и на 9 день в группе имипенема, различия статистически не значимы (р=0,14). Сроки нормализации уровня лейкоцитов были практически одинаковы во всех группах, примерно на 6 день (р=0,7).
Клиническое выздоровление (которое оценивалось по совокупной динамике клинических, лабораторных и инструментальных данных) наблюдалось на 7
день на фоне терапии дорипенемом и на 9 день на фоне терапии меропенемом и имипенемом (Рисунок 5)(Таблица 14).
56
Таблица 14.Сроки нормализации клинико-лабораторных и
инструментальных показателей
|
Группы (день от назначения АБ, медиана, |
|
||||
|
межквартильный интервал) |
|
||||
|
|
|
|
|
||
|
Меропенема |
Имипенема |
Дорипенема |
Статистиче |
||
|
|
|
|
|
|
ская |
|
|
|
|
|
|
значимость |
|
|
|
|
|
|
различий |
|
|
|
|
|
|
(р) |
|
|
|
|
|
|
|
Нормализация Т |
8 (5-15) |
8 |
(4-12) |
4 |
(2-6) |
0,026 |
тела |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Исчезновение |
8 (4-12) |
7 |
(4-11) |
4 |
(3-9) |
0,25 |
интоксикации |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Исчезновение |
7 (4-11) |
8 |
(4-11) |
5 |
(4-10) |
0,61 |
одышки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Нормализация |
7(6,2 – 9,4) |
8 |
(5,9 – 9,3) |
8 |
(6,3-9,2) |
0,54 |
респираторного |
|
|
|
|
|
|
индекса(PaO2/FiO2) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Прекращение |
15,5 (6,5-32) |
11 (7-15) |
4 |
(4-6) |
0,043 |
|
кашля |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Исчезновение |
8 (4-35) |
9 |
(2-13) |
5 |
(3-7) |
0,21 |
влажных хрипов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Положительная |
8 (5-11) |
9 |
(5,5-13) |
6 |
(3-12) |
0,14 |
рентгенологическая |
|
|
|
|
|
|
динамика |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Нормализация |
6,5 (3-9) |
7 |
(3-13) |
5,5 (2-11) |
0,7 |
|
лейкоцитов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клиническое |
9 (6-15) |
9 |
(7-14) |
7 |
(5,5 – 18,5) |
0,75 |
выздоровление |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
57
Рисунок 5. Препарат 1 – меропенем; 2 – имипенем; 3 - дорипенем
День клин выздор
Boxplot by Group
Variable: День клин выздор
60
50 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Median |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
25%-75% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
1 |
2 |
3 |
|
|
|
|
|
|
Min-Max |
|||||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
препарат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Препарат оценивался как клинически эффективный, если исходом терапии было улучшение и/или разрешение пневмонии. В случаях, когда не было положительной клинико-лабораторной и инструментальной динамики,
требовалась смена антибактериальной терапии или регистрировался летальный исход от НП – результат терапии расценивался как отсутствие эффекта. Наиболее часто клиническая эффективность отмечалась в группе имипенема (91%), реже в группах дорипенема (72%) и меропенема (71%),
однако различия не достигли статистической значимости (р=0,2). Летальный исход от пневмонии (подтвержденный патологоанатомическим заключением) наблюдался у 1 больного в группе меропенема, у 2 больных в группе дорипенема, случаев летальности от пневмонии в группе имипенема не было (р=0,18). (Таблица 15)
58
Таблица 15. Клиническая эффективность
|
Группа |
Группа |
Группа |
Статистическая |
|
меропенема |
имипенема |
дорипенема |
значимость (р) |
|
|
|
|
|
Препарат |
71% |
91% |
72% |
0,2 |
эффективен |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Отсутствие |
9(29%) |
3(9%) |
6(28%) |
0,15 |
эффекта |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Летальность от |
1(3%) |
0(0%) |
2(8%) |
0,18 |
пневмонии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.2.3.Бактериологическая эффективность
Бактериологическая эффективностьоценивалась по данным посевов и анализов на чувствительность к антибиотикам, представленным в историях болезней. При наличии контрольных посевов, в которых не выявлялась первоначально присутствующая микрофлора, результат расценивался как
«эрадикация». При отсутствии контрольных посевов у больных с клиническим выздоровлением, прекращением выделения мокроты, результат расценивался как «предположительная эрадикация». Если в повторных посевах не выявлялся первоначальный возбудитель, но появлялся новый,
результат расценивался как «эрадикация+суперинфекция». В случаях, когда в повторных анализах возбудитель выявлялся в меньшем титре, результат оценивался как «положительный бактериологический эффект».
Интерпретация результатов затруднительна, что связано с недостаточным качеством исходных данными (отсутствие исходных или контрольных бактериологических исследований в большинстве случаев).
Бактериологическая эффективность (эрадикация, предположительная эрадикация, положительный бактериологический эффект) наблюдалась у
59
52% больных в группе меропенема, у 80% больных в группе имипенема и у
72% больных в группе дорипенема. (таблица 16)
Таблица 16. Бактериологическая эффективность
|
|
|
|
Группы |
|
|
|
|
|
||
|
Меропенем |
имипенем |
дорипенем |
||
|
|
|
|
|
|
Эрадикация |
13% |
(4) |
3% |
(1) |
0% (0) |
|
|
|
|
|
|
Предположительная |
39% |
(12) |
74% (23) |
48%(12) |
|
эрадикация |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Эрадикация+колонизация |
3% (1) |
6% |
(2) |
0% (0) |
|
|
|
|
|
|
|
Эрадикация+суперинфекция |
26% |
(8) |
6% |
(2) |
8%(2) |
|
|
|
|
|
|
Суперинфекция |
13% |
(4) |
13%(4) |
4%(1) |
|
|
|
|
|
|
|
Персистирование |
35% |
(11) |
10%(3) |
8%(2) |
|
|
|
|
|
|
|
Положительный |
10% |
(3) |
3% |
(1) |
24%(6) |
бактериологический эффект |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.2.4 Оценка безопасности
На фоне терапии исследуемыми препаратами не было выявлено характерных для группы карбапенемов НЯ, таких как: появление сыпи,
флебита, тошноты, рвоты, повышения уровней креатинина, печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ), тромбоцитов.
60
3.3 Фармакоэкономический анализ
Фармакоэкономический анализ проводился с помощью метода «затраты-эффективность». За критерий эффективности было принято разрешение пневмонии или положительна клиническая динамика на фоне терапии исследуемым препаратом. Прямые медицинские затраты были представлены затратами на основную и дополнительную антибактериальную терапию, на диагностические исследования – анализы крови, мочи, бактериологические и рентгенологические исследования. Стоимость упаковки препарата была наименьшая для имипенема (Тиенам 500+500, №10
- 5924,61 руб.), стоимость упаковки меропенема и дорипенема в 2,5 - 3 раза выше (Меронем 1000 мг, №10, - 14102,40 руб., Дорипрекс 500 мг, №10 -
15928,85 руб.). Была рассчитана стоимость курса основной антибактериальной терапии в расчете на одного больного, она составила
19472,76 руб для имипенема, 38484,36 руб. для меропенема и 42816,75 руб.
для дорипенема. Также в случае отсутствия эффективности исследуемого АБ была рассчитана стоимость дополнительной антибактериальной терапии (Таблица 17). В группе меропенема стоимость дополнительной АБТ составила 37221,76 руб., в пересчете на 1 больного = 1200,7 руб. В группе имипенема на дополнительную АБТ было затрачено 10342, 56 руб., или 333,63 руб. на 1 больного. В группе дорипенема стоимость дополнительной АБТ составила 73032,84 руб., 2921,11 руб. на 1 больного.