диссертации / 42
.pdf41
У подавляющего большинства пациентов, вошедших в исследование,
НП была поздняя и/или ИВЛ-ассоциированная (НПивл): в группе меропенема у 30 (96,8%) пациентов, в группе имипенема - у 29 (93,5%)
пациентов и в группе дорипенема - у 24 (96%) пациентов. В группе меропенема средняя длительность ИВЛ была наибольшей – 14,9 дней, чуть меньше в группе дорипенема – 11,0 дней, наименьшая длительность ИВЛ была в группе имипенема (7,8 дней), однако различия не были статистически значимыми (р=0,5). По длительности НП группы статистически значимо не различались, р=0,31. Медиана длительности НП была одинакова в группах имипенема и дорипенема (12 дней), несколько больше в группе меропенема
(16 дней). Тяжесть состояния больных оценивалась по шкале APACHEII.
Большая часть больных набрали более 15 баллов по этой шкале – 61,3% в
группе меропенема, 48,8% в группе имипенема и 56,0% больных в группе имипенема. Несмотря на то, что статистической значимости различия по этому показателю не достигли (р=0,1), в группе имипенема было больше нетяжелых больных (0-10 баллов), и не было больных с количеством баллов
>25 (в отличие от других групп) (таблица 8, рисунок 1).
Таблица 8. Сравнение групп по шкале APACHEII
|
0-10 баллов |
10-15 баллов |
Более 15 |
|
|
|
|
меропенем |
2 (6,4%) |
10(32,3%) |
19(61,3%) |
|
|
|
|
имипенем |
9(29,0%) |
7(22,6%) |
15(48,4%) |
|
|
|
|
дорипенем |
1(4,0%) |
10(40,0%) |
14(56,0%) |
|
|
|
|
42
Рисунок 1. Сравнение тяжести больных по APACHEII.
Categorized Histogram
Variable: APACHEII
препарат: 1 APACHEII = 31*5*normal(x; 17,0645; 4,3277) препарат: 2 APACHEII = 31*5*normal(x; 14,2258; 5,4876) препарат: 3 APACHEII = 23*5*normal(x; 17,8696; 5,9261)
|
18 |
|
|
|
|
|
|
|
|
16 |
|
|
|
15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
14 |
|
|
|
|
|
|
|
|
12 |
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
4 |
|
2 |
|
|
2 |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
2 |
0 |
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
5 |
10 |
15 |
20 |
25 |
30 |
35 |
obs |
|
|
|
препарат: 1 |
|
|
|
|
of |
|
|
|
|
|
|
||
18 |
|
|
|
|
|
|
|
|
No |
|
|
|
|
|
|
|
|
16 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
14 |
|
|
|
|
|
|
|
|
12 |
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
6 |
|
|
|
4 |
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
0 |
1 |
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
5 |
10 |
15 |
20 |
25 |
30 |
35 |
|
|
|
|
препарат: 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
7 |
|
7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
0 |
0 |
5 |
10 |
15 |
20 |
25 |
30 |
35 |
|
|
|
препарат: 2 |
|
|
|
|
APACHEII
Препарат 1 – меропенем; Препарат 2 – имипенем; Препарат 3 - дорипенем
С целью клинической оценки тяжести НП на момент ее начала применялась шкала CPIS, средние баллы были наименьшими в группе имипенема (7,6 баллов), близкими в группах меропенема и дорипенема (9,1 и 8,9 баллов, соответственно), различия не были статистически значимы
(р=0,1). В клинической картине оценивалось наличие предикторов неблагоприятного исхода – сепсис, бактериемия, сердечно-сосудистая недостаточность, дыхательная недостаточность III, поражение более одной доли, гипотермия или гипертермия, лейкоцитоз более 24 тысяч, лейкопения
(таблица 10). По этим признакам группы статистически значимо не различались. Сепсис выявлялся у значительной части больных во всех группах: почти у половины больных в группах дорипенема (48%) и
меропенема (45%), меньше в группе имипенема (32%). р=0,42. У
большинства больных НП сопровождалась поражением более одной доли
43
легких (71% - меропенем, 65% - имипенем, 64% - дорипенем), р=0,81.
Сердечно-сосудистая недостаточность наблюдалась у 88% больных в группе дорипенема, реже в других группах (74% - меропенем, 65% - имипенем),
р=0,12. Дыхательная недостаточность III степени присутствовала у подавляющего большинства больных в группе меропенема (87%), реже в других группах (дорипенем – 72%, имипенем – 61%), р=0,06. Лейкоцитоз более 24 тысяч выявлялся у 32% больных во всех группах. Лейкопения чаще встречалась у больных в группе меропенема - 23%, у 16% больных в группе дорипенема и у 3% больных в группе имипенема (р=0,053).Общая летальность была наиболее высокой в группе дорипенема (44%), в других группах ниже (29% - меропенем, 23% - имипенем), статистической значимости не достигнуто (р=0,21) [таблица 9].
Таблица 9. Клиническая картина по группам
|
|
Группы |
|
|
|
|
|
|
|
|
меропенем |
имипенем |
дорипенем |
Статистич |
|
|
|
|
еская |
|
|
|
|
значимост |
|
|
|
|
ь различий |
|
|
|
|
(р) |
|
|
|
|
|
Тяжесть по шкале |
17,1±0,8 |
14,2±1,0 |
17,9±1,1 |
0,1 |
APACHEII (M±m) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Баллы по шкалеCPIS |
9,1±0,4 |
7,6±0,4 |
8,9±0,5 |
0,1 |
(M±m) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Длительность НП, дни |
16 (11 - 22) |
12 (9 -19) |
12 (10 - 34) |
0,31 |
(медиана, |
|
|
|
|
межквартильный |
|
|
|
|
интервал) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Общая летальность |
9 (29%) |
7 (23%) |
11 (44%) |
0,21 |
|
|
|
|
|
44
Таблица 9. Клиническая картина по группам
(продолжение)
|
меропенем |
имипенем |
дорипенем |
Статистич |
|
|
|
|
еская |
|
|
|
|
значимост |
|
|
|
|
ь различий |
|
|
|
|
(р) |
|
|
|
|
|
Сепсис |
14(45%) |
10(32%) |
12 (48%) |
0,42 |
|
|
|
|
|
Бактериемия |
8(26%) |
5 (16%) |
5(20%) |
0,64 |
|
|
|
|
|
Поражение более 1 |
22(71%) |
20 (65%) |
16 (64%) |
0,81 |
доли |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ССН |
23(74%) |
20(65%) |
22(88%) |
0,12 |
|
|
|
|
|
ДНIII |
27(87%) |
19 (61%) |
18 (72%) |
0,06 |
|
|
|
|
|
Гипотермия или |
18(58%) |
14(45%) |
10 (49%) |
0,37 |
гипертермия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лейкоцитоз более 24 |
10(32%) |
10(32%) |
8(32%) |
0,9 |
тыс |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лейкопения |
7(23%) |
1(3%) |
4 (16%) |
0,053 |
|
|
|
|
|
Одной из задач исследования было проанализировать этиологическую структуру НП. Для этого в каждой группе были выделены подгруппа больных (n=51), у которых были проведены микробиологические исследования – посев мокроты, бронхоальвеолярного лаважа или трахеальных смывов и оценка чувствительности к антибиотикам: подгруппы
меропенема (n=24), имипенема (n=14) и дорипенема (n=13). Отсутствие
бактериологических исследований чаще всего было связано с техническими причинами стационара. В этиологической структуре присутствовали микроорганизмы типичные для поздней НП и НПивл – неферментирующие
грамотрицательные бактерии (P.aeruginosa, Acinetobacter spp..),
45
Entrobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae), MRSA. В подгруппе меропенема у
70,8% (n=17) больных выделяли Acinetobacter spp., чуть реже K.pneumoniae –
у 62,5% (n=15) больных и Pseudomonas aeruginosa – у 54,2% (n=13), наименее значимыми этиологическими факторами были MRSA (25%, n=6) и E.coli
(20,8%, n=5). В подгруппе имипенема чаще других патогенов выделялась
P.aeruginosa – у 50% (n=7) больных, как и в подгруппе дорипенема – у 84,6% (n=11) больных. Наиболее часто микст флора выявлялась в подгруппе меропенема (70,8%, n=17), реже в подгруппе дорипенема (69,2%, n=9) и
только у 35,7% (n=5) больных в подгруппе имипенема (Таблица 10, Рисунок
2).
Таблица10. Этиологическая структура по подгруппам
|
Подгруппа |
Подгруппа |
Подгруппа |
||
|
меропенема |
имипенема |
дорипенема |
||
|
N=24 |
N=14 |
N=13 |
||
|
|
|
|
|
|
K.pneumoniae |
15 (62,5%) |
6 |
(42,9%) |
5 (38,5%) |
|
|
|
|
|
|
|
E.coli |
5 |
(20,8%) |
2 |
(14,3%) |
3 (23,1%) |
|
|
|
|
|
|
P.aeruginosa |
13 (54,2%) |
7 |
(50%) |
11 (84,6%) |
|
|
|
|
|
|
|
B.cepacia |
1 |
(4,2%) |
0 |
|
4 (30,8%) |
|
|
|
|
|
|
Acinetobacter spp |
17 (70,8%) |
5 |
(35,7%) |
4 (30,8%) |
|
|
|
|
|
|
|
MRSA |
6 |
(25,0%) |
2 |
(14,3%) |
2 (15,4%) |
|
|
|
|
|
|
Микст флора |
17 (70,8%) |
5 |
(35,7%) |
9 (69,2%) |
|
|
|
|
|
|
|
46
Рисунок 2. Выделенная микрофлора по подгруппам
подгруппа
меропенема
Микст |
K.pneum |
флора |
oniae |
23% |
20% |
|
E.coli |
MRSA |
7% |
|
|
8% |
|
|
P.aerugin |
Acinetob |
osa |
acter |
18% |
23% |
|
|
B.cepacia |
|
1% |
подгруппа
имипенема
Микст |
|
флора |
K.pneumo |
19% |
niae |
MRSA |
22% |
|
|
7% |
E.coli |
|
|
|
7% |
Acinetoba |
|
cter |
P.aerugino |
19% |
sa |
|
26% |
B.cepacia |
|
0% |
|
47
подгруппа
дорипенема
Микст |
K.pneumo |
|
|
niae |
|
||
флора |
|
||
13% |
|
||
24% |
E.coli |
||
|
|||
|
|
8% |
MRSA |
Acinetobac |
P.aerugino |
5% |
ter |
sa |
|
11% |
29% |
|
B.cepacia |
|
|
10% |
|
Резистентность к карбапенемам (имипенему и меропенему) вцелом была выявлена у 49,0% (n=25) больных. Устойчивая к карбапенемам
P.aeruginosa была выделена у 24,9% (n=15) больных, Acinetacter spp – у
33,3% (n=17), K.pneumoniae – у 7,8% (n=4) больных. При анализе по подгруппам резистентность к карбапенемам (имипенему и меропенему) была выявлена у 54,2%(n=13) больных в подгруппе меропенема, у 53,8%(n=7) в
подгруппе дорипенема, и реже всего в подгруппе имипенема – у 42,9% (n=6)
больных. Устойчивая к карбапенемам P.aeruginosa чаще всего выделялась в подгруппе дорипенема (53,8%). Резистентность Acinetobacter наиболее часто присутствовала в группе меропенема (41,7%), чуть реже в подгруппе дорипенема (30,8%). Реже всего выявлялась резистентность к карбапененмам
K.pneumoniae. (Таблица 11).
48
Таблица 11. Резистентность к карбапенемам (имипенему и меропенему)
по данным бактериологических исследований
|
Общая |
меропенем |
имипенем |
дорипенем |
|
|
группа |
n=24 |
|
n=14 |
n=13 |
|
n=51 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Все |
49,0% (25) |
54,2% |
(13) |
42,9% (6) |
53,8% (7) |
возбудители |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P.aeruginosa |
24,9% (15) |
25,0% |
(6) |
14,3%(2) |
53,8%(7) |
|
|
|
|
|
|
Acinetobacter |
33,3% (17) |
41,7%(10) |
21,4%(3) |
30,8%(4) |
|
|
|
|
|
|
|
K.pneumoniae |
7,8% (4) |
4,2%(1) |
7,1%(1) |
15,4%(2) |
|
|
|
|
|
|
|
3.2. Сравнительная оценка эффективности карбапенемов в лечении НП
3.2.1.Проведенная антибактериальная терапия
Дозы и схемы исследуемых препаратов.
В группе меропенема в большинстве случаев (67,7%; n=21)применялась стандартная схема - 1000 мг х 3 раза в сутки в/в капельно;
Применение более низких доз и меньшей кратности введения было обусловлено наличием острой или хронической почечной недостаточности и снижением скорости клубочковой фильтрации: У 2-х больных – 1000 мг х2
раза в/в капельно; У 4-х больных 500 мг х3 раза; У 2-х больных – 500мг х2
раза; Также у двух больных схема терапии менялась в процессе лечения: У
первого – 1000 мг х 3 раза в/в кап., затем 2000 мг х 3 раза в/в капельно; У
второго – сначала 1000 мг х 2 раза, затем 2000 мг х 2 раза.
В группе имипенема применялись различные схемы терапии. Также как в группе меропенема, снижение дозы и кратности было связано с той или иной степенью почечной недостаточности. У 61,3% (n=19) имипенем назначался по схеме 500 мг х 4 раза в/в; 25,8% (n=8) – 500мг х3 раза; 6,4%
49
(n=2) – 1000 мг х 3 раза; 3,2%(n=1)– 500 мг х 1 раз в/в; 3,2%(n=1) – 500 мг х 2
раза.
Дорипенем применялся по схеме 500 мг х 3 раза в/в капельно.
Длительность инфузии дорипенема была различной: 40%(n-10) = 4 часа; 20%
(n-5) = 3 часа; 12% (n-3) = 2 часа; 28% (n-7) = 1час.
Длительность антибактериальной терапии исследуемым препаратом была практически одинаковой в трех группах (р=0,32). Средняя длительность терапии меропенемом составила 10,42±0,79, имипенемом - 8,77±0,65,
дорипенемом - 8,96±0,82. Медиана составила 9 дней в группе меропенема, 8
дней в группах имипенема, дорипенема. (таблица 11, рисунок 3). По общему количеству дней антибактериальной терапии по поводу пневмонии различий между группами не выявлено (р=0,19). В качестве стартовой терапии чаще назначался имипенем – у 48% больных, меропенем – в 35% случаев, и реже всех дорипенем – у 24% больных (р=0,15). Меропенем назначался в качестве
2-ой схемы у 39% больных и в качестве 3-ей – у 26% больных. Имипенем назначался в качестве 2-ой схемы у 48% больных, у 3% в качестве 3-ей схемы. Дорипенем был назначен у 32% больных в качестве второй схемы, у
16% - как третья и четвертая схема, и у 4% - как пятая. Дорипенем статистически значимо чаще назначался после терапии другими карбапенемами – у 40% больных (р<0,001).
50
Рисунок 3. Сравнение длительности терапии исследуемым
препаратом по группам.
|
Меропенем |
|
Имипенем |
|
Дорипенем |
|
|
|
|||
|
|
|
55%
39% 40%
29% |
28% |
26% |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
16% |
|
19% |
|
16% |
16% |
10%
6%
Менее 7 дней 7-10 дней 11-14 дней Более 14 дней
Таблица 11. Антибактериальная терапия
|
Группа |
Группа |
Группа |
Статистическая |
|
меропенема |
имипенема |
дорипенема |
значимость (р) |
|
|
|
|
|
Количество дней |
10,42±0,79; |
8,77±0,65; |
8,96±0,82; |
0,32 |
терапии |
9 (7 – 13) |
8 (6 – 11) |
8 (5 – 12) |
|
исследуемым АБ |
|
|
|
|
(M±m; медиана, |
|
|
|
|
межквартильный |
|
|
|
|
интервал, дни) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Общее кол-во дней |
16 (11-22) |
13 (8-19) |
14 (10-33) |
0,19 |
АБ терапии по |
|
|
|
|
поводу НП |
|
|
|
|
(медиана, |
|
|
|
|
межквартильный |
|
|
|
|
интервал) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Стартовая терапия |
11 (35%) |
15 (48%) |
6 (24%) |
0,15 |
|
|
|
|
|