диссертации / 42

21

P.aeruginosa дорипенем активнее остальных карбапенемов, причем проявлял активность к имипенем- и меропенем-устойчивым штаммам. [78]

Активность дорипенема в отношении неферментирующих грам-

отрицательных бактерий и Aeromonasspp. исследовалась в рамках программы контроля чувствительности к дорипенему (a global Doripenem Surveillance Program) с 2003 по 2007г. Было включено 14979 штаммов из различных клиник. Дорипенем (МПК90, 8 - 4 мкг/мл) был в 2 раза более активен, чем имипенем (МПК90, >8 - 8 мкг/мл) и меропенем (МПК90, >8 - 8 мкг/мл) в

отношении Pseudomonas aeruginosa и других Pseudomonas spp., В отношении

Acinetobacter spp., включая Acinetobacter baumannii, имипенем показал незначительно большую активность чем другие карбапенемы. Дорипенем,

имипенем и меропенем показали одинаковую активность в отношении

Aeromonas spp. (98.2-98.8% при МПК90 </=4 мкг/мл). Таким образом,

дорипенем показал более высокий потенциал и широкий спектр активности,

особенно в отношении P. aeruginosa.[30]

Несмотря на высокую бактериологическую эффективность карбапенемов в отношении Грам-отрицательных микроорганизмов, во всем мире отмечается рост резистентности P.aeruginosa, Acinetobacterspp. В

частности в 2010 г. опубликованы результаты исследования Vitkauskienė A. и

соавторов (Литва), изучавших в университетской клинике чувствительность

P.aeruginosa к карбапенемам в течение 5 лет (2003 – 2008 гг). Число штаммов,

резистентных к карбапенемам выросло за 5 лет с 53,3% до 87,8% (р=0,01).

[34]

Данные национальных исследований чувствительности основных возбудителей НП к карбапенемам схожи с зарубежными. В исследованиях

Иванова Д.В. и соавт., важнейшими возбудителями НП являлись

К.pneumoniae и P.aeruginosa. Изучена антибиотикочувствительность 128

внутрибольничных штаммов – потенциальных продуцентов AmpС-бета-

лактамаз семейства Enterobacteriaceae, выделенных у больных,

22

находившихся на стационарном лечении в 30 медицинских центрах 15

различных регионов России. Самыми активными антимикробными препаратами в отношении клинических штаммов оставались карбапенемы

(имипенем и меропенем). Несмотря на это, более половины культур P. Aeruginosa (56,4% для имипенема и 58,1% для меропенема) имели промежуточный или высокий уровень устойчивости к карбапенемам [8, 9].

В Российском научном центре хирургии им. акад. Б.В. Петровского в период 2005—2009г исследовалась частота выделения неферментирующих грамотрицательных бактерий (НФГБ) и их чувствительность к карбапенемам у больных НП. P.aeruginosa продолжает оставаться наиболее частым возбудителем нозокомиальной пневмонии. На 2-м месте по частоте выделения среди НФГБ стоит Acinetobacter spp. В отношении подавляющего большинства протестированных штаммов наибольшей активностью обладали полимиксин B и карбапенемы (имипенем, меропенем и дорипенем), однако при этом совершенно отчетливо прослеживается в динамике снижение доли чувствительных к карбапенемам штаммов среди практически всех изученных НФГБ. В отличие от зарубежных данных, дорипенем показал более низкую активность invitro в отношении P.aeruginosa, чем меропенем [4].

1.4.2. Сравнение клинической эффективности

За последние 15 лет было проведено несколько рандомизированных проспективных, мультицентровых исследований по эффективности применения имипенема при НП в дозе 500 мг – 1г каждые 6-8 часов.

Имипенем сравнивался в них с цефепимом, пиперациллином/тазобактамом,

цефтазидимом, ципрофлоксацином, левофлоксацином. Имипенем назначался как монотерапия или в комбинации с аминоглокозидом или ванкомицином при лечении инфекций вызванных P.aeruginosa или MRSА, соответственно.

23

Клиническая эффективность была одинаковой у имипенема и групп сравнения, и варьировала от 56% до 81% и от 58% до 84%, соответственно.

Бактериологическая эрадикация была одинаковая в группах (50 – 76% и 46-

75% соответственно). Не было найдено различий в развитии резистентности

P.aeruginosa в процессе лечения между группами имипенема и группами сравнения (21-59% и 10-35% соответственно). Эти исследования показали оправданность применения имипенема в качестве препарата выбора при эмпирической терапии НП. Однако, остается неясным, предотвратит ли применение имипенема в комбинации с аминогликозидами или другими антисинегнойными препаратами развитие устойчивости к имипенему при инфекции вызванных P.aeruginosa [40, 48, 57, 89, 90, 96, 98, 99].

В нескольких крупных рандомизированных исследованиях сравнивалась клиническая и бактериологическая эффективность меропенема с имипенемом в лечении НП, причем статистически значимых различий найдено не было [32, 44]. В этих исследованиях клиническая эффективность при нозокомиальной пневмонии составляла 7591% в группе меропенема и

75% в группе имипенема. Бактериологическая эрадикация достигала 48-76%

в группе меропенема и 52-76% в группе имипенема. Уровень суперинфекции был одинаков для обоих препаратов. Такие же уровни клинической и бактериологической эффективности наблюдались в открытых несравнительных исследованиях меропенема при НП, включая НПивл. [18, 24, 88]. В нескольких рандомизированных мультицентровых проспективных исследованиях оценивалась и сравнивалась эффективность меропенема и комбинированной терапии при НП [21, 22, 51, 75, 91], причем были показаны статистически значимые преимущества в эффективности меропенема по сравнению с комбинацией цефтазидим+аминогликозид.

В 2005 г. был опубликован мета-анализ, сравнивающий имипенем с меропенемом для лечения тяжелых нозокомиальных инфекций (в т.ч. НП). В

анализ было включено 27 рандомизированных клинических исследования.

Применение меропенема сопровождалось более высокой клинической и

24

бактериологической эффективностью, меньшей частотой развития НПР,

причем эти различия были статистически значимы. Снижение летальности при применении меропенема статистической значимости не достигло [38].

Дорипенем зарегистрирован в России в 2008 г. для лечения НП

(включая НПивл), интраабдоминальных инфекций и инфекций мочевыводящих путей. В настоящее время опубликованы результаты трех крупных рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность дорипенема и других АБП в лечении НП и НПивл[31, 62, 83].

В исследовании Rea-NetoAet.al., 2008, сравнивали эффективность дорипенема с пиперациллином/тазобактамом в лечении НП. По дизайну это исследование было открытым, проспективным, многоцентровым,

рандомизированным, III фазы. Было включено 448 взрослых пациентов с диагнозом НП или ранней НПивл (менее 5 дней ИВЛ). Стратификация пациентов проводилась по наличию/отсутствию ИВЛ, тяжести заболевания.

Пациенты рандомизировались на получение либо дорипенема в/в в течение

1 ч в дозе 500 мг каждые 8 ч, либо пиперациллина/тазобактама в/в в течение

30 мин. в дозе 4,5 г каждые 6 ч. Пациенты могли переводиться на терапию левофлоксацином внутрь в дозе 750 мг/сутки по прошествии ≥72 ч терапии парентеральным антибиотиком, также в случае выявления P.aeruginosa

допускалось добавления к лечению аминогликозида. Максимальная продолжительность антибактериальной терапии в данном исследовании составляла от 7 до 14 дней. Критерием эффективности была частота клинического выздоровления, которая оценивалась через 7-14 дней после окончания терапии, при этом не было получено статистически значимых различий в сравниваемых группах (81,3% дорипенем, 79,8%

пиперациллин/тазобактам). Резистентность возбудителей к дорипенему отмечалась реже, чем к пиперациллину/тазобактаму (P. aeruginosa — 7,7% и 27%, соответственно, K. pneumoniae — 0% и 44%, соответственно).

Благоприятная частота микробиологического исхода в отношении грамотрицательных возбудителей была выше в группе дорипенема

25

по сравнению с пиперациллином/тазобактамом, однако различия не были статистически значимыми. Оба препарата характеризовались хорошей переносимостью, частота нежелательных явлений составила 16,1% в группе дорипенема и 17,6% — в группе пиперациллина/тазобактама. Ограничениями исследования были открытый дизайн, низкая частота монотерапии

(дополнительное использование аминогликозидов, которое было необходимым в случае предполагаемой инфекции, вызванной P. aeruginosa),

и исключение большинства пациентов в критическом состоянии и иммунокомпрометированных лиц. Таким образом, была показана клиническая и микробиологическая эффективность дорипенема в лечении нозокомиальной пневмонией и ранней вентилятор-ассоциированной пневмонией [83].

В другом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы

(ChastreJet.al., 2008) сравнивалась эффективность и безопасность дорипенема и имипенема/циластатина в лечении НПивл [31]. В исследование был включен 531 пациент, находящийся в ОРИТ с установленным диагнозом НПивл. Пациенты были стратифицированы в соответствии с длительностью ИВЛ и тяжестью состояния по APACHEII. В исследуемой группе пациенты получали дорипенем 500 мг каждые 8 часов в виде продленной 4-часовой инфузии, в группе сравнения пациенты получали имипенем 500 мг - 1г

каждые 8 часов в виде 30или 60—минутной инфузии. Продолжительность лечения составила 7-14 дней. Частота клинического выздоровления в конце лечения составила 68,3% для дорипенема и 64,2% для имипенема(р=NS).У

пациентов с НП, вызванной P.aeruginosa, уровни клинического выздоровления составили 80% в группе дорипенема и 42,9% в группе имипенема (p=NS). Бактериологическая эрадикация составила 65% для дорипенема и 35,7% для имипенема (p=NS). Резистентность P.aeruginosa

отмечалась реже к дорипенему, чем к имипенему. 5 из 28 (18%) штаммов

P.aeruginosa были исходно устойчивы к дорипенему или приобрели резистентность во время лечения (МПК>8), в то время как 16 из 25 штаммов

26

(64%) были резистентны к имипенему (p=0.001). Не было получено статистически значимых отличий в уровне смертности. Уровень выздоровления был выше в группе дорипенема у пациентов с высокими баллами APACHEII и у более пожилых пациентов. Таким образом, было показано, что дорипенем не менее эффективен, чем имипенем в лечении НПивл, однако резистентность P.aeruginosa была статистически значимо ниже для дорипенема.

В 2010 г. Jenkins и соавторы опубликовали результаты мета-анализа 4-х

исследований III фазы по применению дорипенема при осложненной интра-

абдоминальной инфекции и НП/НПивл вызванных P.aeruginosa. Было включено 52 пациента в группу дорипенема и 58 пациентов в группу контроля. Клиническая эффективность в группе НП / НПивл составила 59.6%

(31/52), против 32,8% (19/58) в группе контроля. (р<0,05). Степень эрадикации была статистически не значимо выше у дорипенема. Летальность и частота побочных эффектов не отличались. Данные исследования ограничены небольшим объемом выборки, поэтому эти результаты не могут быть распространены на популяцию в целом [52].

В 2012 г. M.H.Kollef и соавторы опубликовали результаты рандомизированного проспективного двойного слепого исследования,

сравнивающего эффективность и безопасность дорипенема и имипенема/циластатина в лечении поздней НПивл [62]. Исследование проводилось с 2008 по 2011 г. Сравнивали 7-ми дневный курс дорипенема в дозе 1000мг (4-х часовая в\в инфузия) каждые 8 часов и 10-ти дневный курс имипенема/циластатина в дозе 1000 мг (1-часовая в/в инфузия) каждые 8

часов. Исследование было прекращено досрочно по результатам промежуточного анализа на момент включения 274 пациентов (было запланировано 524 пациента), так как было выявлен значительноеболее высокий уровень смертности и более низкая частота клинического выздоровления в группе дорипенема. В анализ вошли 227 пациентов

(дорипенем n=115, имипенем n=112). В обеих группах были выделены

27

подгруппы пациентов, у которых при бронхоальвеолярном лаваже были выделены Грам-отрицательные патогены, чувствительные к имипенемму/циластатину при МПК <8 мг/мл (microbiologically intent-to-treat population, MITT): дорипенем, n = 79, имипенем, n = 88. К терапии могли быть добавлены ванкомицин, линезолид (при выявлении MRSA) или аминогликозид (при высоком риске карбапенем-резистентных штаммов).

Частота клинического выздоровления в группе дорипенема (45,6%) была ниже, чем в группе имипенема (56,8%).В подгруппе пациентов, у которых НПивл была вызвана P.aeruginosa, уровень клинического излечения также был значительно ниже на фоне лечения дорипенемом - 41,2% против 60,0%

вподгруппе имипенема. Смертность от всех причин была значительно выше

вгруппе дорипенема (21,5% против 14,8%), причем у пациентов с

P.aeruginosa разница была статистически значимой – 35,5% в группе дорипенема против 0,0% в группе имипенема/циластатина. Хотя в подгруппе пациентов с Acinetobacter spp. результаты были обратные – в группе дорипенема смертность составила 13,3%, в группе имипенема – 30,0%.

Учитывая результаты исследования, авторы рекомендуют увеличить длительность терапии НПивл вызванной Грам-отрицательными патогенами до 10-14 дней, провести дополнительные исследования, чтобы изучить сравнительную эффективность пролонгированной инфузии и стандартной инфузии, а также изменить рекомендации по дозировке дорипенем (в тех странах, где рекомендованная доза дорипенема 500мг каждые 8 часов,

увеличить до 1000 мг).

Сравнительных исследований дорипенема с меропенемом в лечении НП найдено не было. Однако крупные рандомизированные исследования по сравнению эффективности дорипенема и меропенема в лечении тяжелых нозокомиальных интраабдоминальных инфекций не показали различий в клинической эффективности [69, 92]. Клинических исследований, в которых бы сравнивались все три карбапенема (дорипенем, меропенем, имипенем) в

лечении НП, найдено не было.

28

1.4.3.Сравнительная фармакоэкономическая оценка.

Внескольких отечественных фармакоэкономических исследованиях сравнивали отдельные карбапенемы с другими режимами антибактериальной терапии в лечении НП. Яковлев С.В. и соавт. (2006) изучали соотношение стоимости и эффективности эмпирической антибактериальной терапии тяжелых нозокомиальных инфекций при применении меропенема в сравнении с другими комбинированными режимами антибактериальной терапии. В исследование включались пациенты с документированным диагнозом нозокомиальной пневмонии (в том числе вентилятор-

ассоциированной) или абдоминальной инфекции с наличием признаков тяжелого сепсиса и тяжестью состояния более 14 баллов по APACHE II. При применении меропенема вероятность выздоровления от нозокомиальной инфекции была достоверно выше (RR 1,73-1,94, р=0,001) по сравнению с контрольной группой. Применение меропенема сопровождалось достоверно более высокой эрадикацией возбудителей: P.aeruginosa (88 и 40%

соответственно, р=0,007), E.coli (100 и 46,7%,р=0,003), Acinetobacter spp.

(90,9 и 40%, р=0,02). При назначении меропенема антибактериальная терапия была расценена как адекватная у 51 из 56 больных (91.1%), что было почти в

3 раза чаще, чем при назначении стандартной антибактериальной терапии у

33,9% больных. Коэффициент «затраты - эффективность» при применении меропенема был в 2,2 раза ниже по сравнению с контрольной группой. По результатам исследования эмпирическая терапия тяжелых нозокомиальных инфекций меропенемом оказалась более адекватной и экономически выгодной по сравнению со стандартными комбинированными режимами антибактериальной терапии, что сопровождалось достоверно более высокой клинической и бактериологической эффективностью лечения и сокращением сроков пребывания пациентов в ОРИТ в среднем на 5 дней [16].

29

Ягудина Р.И. и соавт. (2006) провели фармакоэкономический анализ стартовой эмпирической терапии тяжелых нозокомиальных инфекций в ОРИТ меропенемом в сравнении со стандартной антибактериальной терапией. Несмотря на то, что стоимость курса стартовой АБТ меропенемом была почти вдвое выше таковой стандартной комбинированной терапии (32 729 и 18 627 руб. соответственно), итоговые общие затраты на лечение пациента, включавшие дополнительно стоимость последующих курсов АБТ

(0 и 18 687 руб.) и пребывания пациента в ОРИТ (23 177 и 34 035 руб.),

оказались более чем на 15 тыс. руб. ниже при назначении меропенема (55 907

против 71 349 руб.). При проведении анализа соотношения затрат и эффективности («cost-effectiveness analysis»), с учетом почти вдвое большей эффективности меропенема по сравнению с традиционными режимами терапии (80,6 против 46,6 %), коэффициент затраты/эффективность в группе пациентов, получавших меропенем (Меронем), оказался в 2,2 раза ниже [13].

Число фармакоэкономических исследований, сравнивающих карбапенемы между собой при лечении НП, ограничено. Большинство из них были основаны на результатах зарубежных рандомизированных клинических исследований, описанных выше [83, 31].

В исследовании MerchantS. et.al., 2008 [72], изучали затраты на лечение НПивл (с точки зрения стационара) при использовании дорипенема по сравнению с имипенемом. Сравнивали длительность стационарного лечения,

нахождения в ОРИТ и длительность ИВЛ. Медиана длительности стационарного лечения была меньше в группе дорипенема (22 дня), чем в группе имипенема (27 дней) (p=0,010). Медиана длительности ИВЛ было значительно ниже для дорипенема (7 vs 10 дней; р=0,034). Однако не было получено статистически значимых различий в длительности нахождения в ОРИТ (12 vs 13 дней, р=0,123). Уровни клинического выздоровления и смертности статистически значимо не различались. Сходные данные

30

получены в исследованиях Mc Garry LJ, 2010 г. и Amin A., 2009 г., Zilberberg MD, 2010 [71,19,102].

Таблица 3. Результаты фармакоэкономического анализа MerchantS. et.al.

В исслидовании KongnakornT. и соавт., 2010 [65], также сравнивали экономические аспекты применения дорипенема и имипенема в лечении НП.

На основании клинических исследований, была разработана фармакоэкономическая модель, включившая 10000 пациентов. Оценивали ответ на терапию, смертность, длительность стационарного лечения и нахождения в ОРИТ, длительность ИВЛ, частота развития устойчивости

P.aeruginosa. В результате в группе дорипенема затраты уменьшались в среднем на 7000$ на пациента по сравнению с имипенемом, на 95% за счет сокращения длительности стационарного лечения. Также модель предполагает на 52% меньше частоту развития устойчивости P.aeruginosa.

Эти результаты показывают, что применение дорипенема имеет фармакоэкономические преимущества перед имипенемом при лечении НП и НПивл.

В российском фармакоэкономическом исследовании (Белоусов Ю.Б. и

соавт., 2008) сравнивали дорипенем с имипенемом и меропенемом в лечении ВАП [3]. Фармакэкономический анализ был проведен с использованием метода минимизации затрат, на основании данных зарубежных рандомизированных клинических исследований.

Выявлены следующие фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с меропенемом: в зависимости от цен на лекарственные препараты в регионах, суммарные затраты на лечение в