Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
8
Добавлен:
15.04.2023
Размер:
1.36 Mб
Скачать

11

некоторые микроорганизмы обладают механизмами резистентности к ним

[95]. К ним относятся: разрушение карбапенемазами, вырабатываемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами (например

P.aeruginosa); нарушение проницаемости клеточной мембраны или активное выведение антибиотика из бактериальной клетки (порины и эффлюкс);

изменениемишени действия, то есть модификация пенициллин-связывающих белков (свойственно MRSA). Карбапенемазы способны гидролизовать большинство бета-лактамных антибиотиков. К карбапенемазам относятся: 1)Класс В металло-бета-лактамаз (IMP, VIMиSPMгруппы; 2)Класс А – SME, KPC,NMC/IMI; 3)Класс D- OXA тип (Carbapenem-hydrolyzing oxacillinases lactamases), которые встречаются преимущественно у Acinetobacterspp. [49, 61]

Фармакокинетика: Карбапенемы применяются только парентерально.

Хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в многих тканях и секретах [2]. Сравнительная фармакокинетика имипенема/циластатина, меропенема и дорипенема представлена в таблице 1.

Бактерицидная активность карбапенемов в большей степени зависит от кратности введения, чем от концентрации. Важнейшим фармакодинамическим показателем карбапенемов является отношение времени, когда концентрация препарата превышает МПК, ко времени между введениями препарата, этот показатель выражается в процентах (T>МПК%).

Для достижения максимального бактерицидного эффекта карбапенемов необходимо достижение этого показателя 40%[33, 34]. Это оказало влияние на режимы внутривенного дозирования карбапенемов.

Было показано, что для меропенема и имипенема для достижения целевого Т>МПК% достаточно продленной инфузии 30 - 60 минут [66-68]. Дорипенем отличается большей стабильностью при комнатной температуре, что позволяет использовать пролонгированную 4-х часовую инфузию для лечения НП, и поддерживать концентрации дорипенема выше МПК в отношении возбудителей со сниженной чувствительностью к нему [25]. Это

12

свойство дорипенема является важным преимуществом по сравнению с другими карбапенемами [1, 17, 54, 55].

Таблица 1. Фармакокинетические параметры карбапенемов

 

Доза в/в

Cmax

Объе

AUC

Т ½

Связь с

Элиминац

 

(г)

 

м

(мг*ч/л)

(ч)

белкам

ия

 

 

 

(мкг/

распр

 

 

и (%)

 

 

 

 

мл)

еделе

 

 

 

 

 

 

 

 

ния

 

 

 

 

 

 

 

 

(л)

 

 

 

 

 

Имипенем

0,5/1,0

21-

16,4

42,2-186

1

20

70-76%

 

 

58/41-

±3,6

 

 

 

почками

 

 

83

 

 

 

 

 

 

циластатин

0,5/1,0

31-

 

 

1

40

 

 

 

 

49/56-

 

 

 

 

 

 

 

 

80

 

 

 

 

 

 

Меропенем

0,5

23/45

25,0±

27,2-

1

2

70%

в

 

(болюс/ка

 

4,1

32,4

 

 

неизменен

 

пельно)

 

 

 

 

 

ном

виде

 

1

49/11

 

66,9-

 

 

почками

 

(болюс/ка

2

 

77,5

 

 

 

 

 

пельно)

 

 

 

 

 

 

 

Дорипенем

0,5

23±6,

16,8

36,3±8,8

1

8,1

70%-80% в

 

(инфузия

6

 

 

 

 

неизменен

 

1 час)

 

 

 

 

 

ном

виде

 

 

 

 

 

 

 

почками

Показания к применению.

Все три карбапенема зарегистрированы в России для лечения НП,

включая НПивл, инфекций мочевыводящих путей (в т.ч. осложненных),

осложненных интроабдоминальных инфекций, причем дорипенем может применяться только для этих инфекций. Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) к

настоящему времени не одобрило применение дорипенема для лечения НП.

Меропенем и имипенем также показаны для лечения гинекологических инфекций (в т.ч. эндометрит, воспалительные заболевания тазовых органов),

13

инфекций кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы), менингита, септицемии.

Безопасность

Имипенем и меропенем – препараты с хорошими профилем безопасности, подтвержденным в большом количестве исследований и клиническом опытом использования. Частота легких НЯ при применении имипенема и меропенема одинакова, НЯ в целом редки и проходят после отмены препарата, а тяжелые осложнения, связанные с приемом карбапенемов, встречаются крайне редко. Легкие и НЯ средней тяжести зарегистрированы у 1.8% пациентов, получавших имипенем, и у 1,4% -

меропенем [100]. Наиболее частыми НЯ, зарегистрированными не менее чем у 1% пациентов при назначении имипенема, меропенема и дорипенема были флебит, диарея, тошнота, рвота, сыпь [17, 31, 69, 72, 83, 92]. Применение имипенема и меропенема может вызывать увеличение уровней креатинина и мочевины (<1% пациентов), увеличение числа тромбоцитов и эозинофилия

(<2% пациентов), различий между обоими препаратами не установлено. По данным анализа 6-ти исследований III фазы, дорипенем показал хорошую переносимость [84]. Редко выявлялись повышение печеночных трансаминаз,

кожный зуд и грибковые инфекции. Причиной отмены дорипенема в этих исследованиях послужили тошнота (0,2%), грибковая инфекция влагалища

(0,1%) и сыпь (0,1%) [17, 82, 83]. В отличие от меропенема, и дорипенема,

имипенем не показан при инфекциях ЦНС, в связи с риском развития судорог. Частота развития судорог по данным различных клинических исследований составляет 1,4% при применении имипенема,0,5% при применении меропенема и 0,2% при применении дорипенема [101]. При назначении имипенема важно учитывать наличие или отсутствие почечной недостаточности. Так риск развития судорог напрямую коррелирует со

14

степенью почечной недостаточности. При коррекции дозы судороги возникают не более, чем в 1% случаев. Выявление у больного всех возможных факторов, предрасполагающих к развитию судорог – нарушение функции почек, судороги в анамнезе, метаболические нарушения, гипоксия,

а также рациональное дозирование карбапенемов позволяют снизить риск развития судорог [29].

1.3.Место карбапенемов в лечении НП

Было показано, что уровень летальности зависит от выбора стартового антибактериального режима и времени начала антибактериальной терапии

(АБТ) [46, 63]. Результаты исследований послужили основанием для включения в международные и национальные клинические руководства по лечению НП и других тяжелых инфекциях рекомендаций о незамедлительном назначении АБТ после установления диагноза инфекции или даже при подозрении на ее наличие [11]. Неадекватная АБТ является наиболее значимым фактором риска смертности. Результаты многих КИ доказали, что назначение неадекватной стартовой терапии приводит к достоверному повышению смертности пациентов с тяжелыми инфекциями (в

том числе НП) в 1,5-3 раза [11,81]. Адекватная эмпирическая антибактериальная терапия является необходимым условием, приводящим к снижению смертности, сокращению продолжительности лечения в ОРИТ и в стационаре, и, соответственно, затрат, связанных с лечением, она должна быть начата в максимально ранние сроки после подтверждения диагноза НП и получения материала (мокрота, БАЛ, кровь и др.) для микробиологического исследования (уровень доказательности А) [12, 70, 77].

Для выбора стартовой АБТ имеет значение наличие факторов риска полирезистентных возбудителей (ПРВ): высокие уровни локальной устойчивости возбудителей (в данном ЛПУ или отделении), развитие НП через 5 и более дней от начала госпитализации, прием иммуносупрессоров

15

и/или наличие у пациента иммуннодепрессивного состояния, прием антибиотиков за последние 90 дней, стационарное лечение более 2 дней за последние 90 дней, нахождение в доме престарелых, инфузионная терапия в домашних условиях, хронический диализ за последние 30 дней, наличие

члена семьи с заболеваниями, вызванными ПРВ [20, 77].

Антибактериальная терапия НП включает раннюю и адекватную эмпирическую терапию в адекватных дозах и длительности и де-эскалацию,

основанную на результатах посева и ответа на терапию (правило 4D: drug, dose, duration, de-escalation) [12,46, 70, 77]. При выборе эмпирической АБТ широкого спектра необходимо учитывать наличие у пациента факторов

риска полирезистентной м/ф и локальные данные по резистентности [64].

Этиологическая структура ранней НП и/или без факторов риска ПРВ близка к таковой при внебольничной пневмонии, поэтому рекомендовано назначение АБП без антисинегнойной и анти-MRSA активности:

антистрептококковые цефалоспорины III поколения (цефотаксим,

цефтриаксон), или фторхинолоны (офлоксацин, моксифлоксацин,

левофлоксацин), или пиперациллин/тазобактам, или карбапенем без

антисинегнойной активности — эртапенем.

Наиболее частые возбудители поздней НП и/или при наличии факторов риска ПРВ – Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae (продуцирующие β-

лактамазы расширенного спектра – БЛРС+ или AmpCβ-лактамазы),

Acinetobacter spp., MRSA). Предполагаемые режимы антибактериальной терапии должны обладать антисинегнойной и антистафилококковой активностью, а также действовать на штаммы энтеробактерий,

продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра: цефалоспорины с антисинегнойной активностью (цефтазидим или цефепим), антисинегнойные карбапенемы (меропенем, имипенем, дорипенем), или антисинегнойный в-

лактам+ингибитор в-лактамаз (пиперациллин/тазобактам). До получения

результатов посевов к

терапии может быть добавлен фторхинолон

(ципрофлоксацин

или

левофлоксацин)

или

аминогликозид

для

16

дополнительной активности против устойчивых Грам-отрицательных бактерий. Если предполагается наличие БЛРС+ или AmpC-лактамаз-

продуцентов (K. pneumoniae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. или

Enterobacter spp.) , препаратами выбора должны быть карбапенемы. Если есть риск MRSA необходимо добавить ванкомицин или линезолид.

Назначение антисинегнойных карбапенемов (меропенем, дорипенем или имипенем) в качестве стартовой терапии в сочетании с препаратами,

активными против MRSA (линезолид, ванкомицин), оправдано в тяжѐлых случаях НПивл, у больных, находящихся в критическом состоянии в результате развития полиорганной недостаточности или септического шока[12,20,23,26,56]. Вопрос о длительности АБТ при НП до сих пор дискутируется. В большинстве руководств рекомендуемая длительность АБТ составляет 14-21 дней, однако в последние годы данные исследований показывали, что более короткие курсы АБТ (7-10 дней) клинически и фармакоэкономически эффективнее, кроме того меньше риск развития резистентности к АБ. Тем не менее, при выявлении Acinetobacter spp.,

P.aeruginosa рекомендованы длительные курсы АБТ [12,73,77].

1.4.Сравнительные исследования эффективности различных

карбапенемов в лечении НП

1.4.1. Бактериологическая эффективность карбапенемов

Современные практические рекомендации по лечению НП предлагают использование любого из антисинегнойных карбапенемов, подразумевая их одинаковую клиническую эффективность. В то же время исследования антимикробной активности карбапенемов in vitro отчетливо показывают различия между препаратами[15]. Карбапенемы активны в отношении Грам-

отрицательных, Грам-положительных и анаэробных бактерий. В целом,

имипенем проявляет большую активность invitro против чувствительных штаммов Грам-положительных бактерий, тогда как меропенем демонстрирует большую активность против Грам-отрицательных бактерий.

17

Эти различия проявляются в связи с большей связывающей способностью меропенема к пенициллин-связывающим белкам [60, 93, 94]. Имипенем и меропенем проявляют активность в отношении неферментирующих Грам-

отрицательных бактерий, включая P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Также они активы против AmpC β–лактамаз, таких как Enterobacter spp., и БЛРС-

продуцентов. Несмотря на то, что карбапенемы активны в отношении очень большого числа бактерий, они мало активны в отношении MRSA,

Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia и металло-β–лактамаз-

продуцирующих Грам-отрицательных микроорганизмов[64].

В отношении Enterobacteriaceae природная активность меропенема наиболее высокая (меропенем > дорипенем >> имипенем), в отношении P. aeruginosa имеется небольшое преимущество дорипенема (дорипенем >

меропенем >> имипенем) [15]. Активность дорипенема против Грам-

положительных кокков одинакова или незначительно выше, чем у меропенема. Дорипенем показал такую же или слегка большую активность в отношении грам-отрицательных бактерий, чем меропенем, и в 2-4 раза активнее имипенема, включая неферментирующие Грам-отрицательные бактерии, такие как P.aeruginosa[59]. По данным нескольких исследований,

дорипенем был активен в отношении 11 из 49 карбапенем-резистентных штаммов P.aeruginosa (МПК≥ 16 мкг/мл у имипенема или меропенема) [45, 53-55]. Также Дорипенем показал активность в отношении 5 из 24

карбапенем-резистентных штаммов Acinetobacter spp при уровне МПК ≤ 4 – 8 мкг/мл. Дорипенем демонстрирует бактерицидную активность в отношении большинства патогенов и стабильность против большого числа β-лактамаз,

включая БЛРС и AmpC β-лактамазы. В концентрации ≤4 мкг/мл дорипенем подавляет более 99,7% энтеробактерий, продуцирующих БЛРС и AmpC

ферменты [36, 41, 42, 80]. Как и имипенем, дорипенем обладает постантибиотическим эффектом в отношении P.aeruginosa. Также в исследованиях invitro было показано, что дорипенем по сравнению с меропенемом и имипенемом имеет самый низкий потенциал к появлению

18

устойчивых мутантных штаммов P.aeruginosa [27, 76, 87]. Развитие отсроченной устойчивости к дорипенему описано при комбинации дорипенема и аминогликозида. В этом исследовании, при монотерапии дорипенемом в течение 7 дней, для 3-х штаммов P.aeruginosa МПК дорипенема увеличилась более чем в 8 раз, для 1 штамма – в 2 раза, и для 2-х

штаммов - МПК осталась на начальном уровне. Однако при добавлении гентамицина – для 3 штаммов МПК осталась на начальном уровне, и для других 3 штаммов МПК увеличилась от 2 до 4 раз[47].

Таблица 2. Сравнение МПК для имипенема, меропенема и дорипенема (мкг/мл)

Возбудитель

Имипенем

Меропенем

Дорипенем

 

 

 

 

 

 

 

 

МПК

МПК90

МПК

МПК90

МПК

МПК90

 

 

 

 

 

 

 

MSSA

<=0,5 -

<=0,5

0,016 –

0,12

<0.008 –

0.06

 

4

 

4,0

 

4

 

 

 

 

 

 

 

 

K.pneumoniae

0.12-1

1

<=0,015–

0.06

0,03-

0,12

(БЛРС -)

 

 

1,12

 

0,25

 

 

 

 

 

 

 

 

K.pneumoniae

0,06-1

1

<=0,015-

0,06

0,015-

0,12

(БЛРС +)

 

 

0,12

 

0,25

 

 

 

 

 

 

 

 

Escherichia coli

0,06-0,5

0,5

<=0,015-

<=0,015

<=0,015-

0,03

(БЛРС-)

 

 

0,03

 

0,06

 

 

 

 

 

 

 

 

Acinetobacter spp

<=0,5-

2

<=0,016-

8

0,016-

4

 

<8

 

>16

 

>16

 

 

 

 

 

 

 

 

Pseudomonas

<=0,5-

>8

0,016-

>16

0,03->16

8

aeruginosa

>8

 

>16

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В исследовании Kaniga K. и соавторов, 2010г., были проанализированы

данные 6 многонациональных клинических исследований III фазы по

19

применению карбапенемов при инфекциях вызванных ципрофлоксацин-

резистентными энтеробактериями (ЦИПРЭ) и БЛРС-продуцирущими энтеробактериями (Escherichia coli, Klebsiella spp.). Целью исследования было выявить влияние региона, типа заболевания на активность дорипенема и других карбапенемов in vitro, а также оценить клиническую и микробиологическую эффективность дорипенема и других карбапенемов при различных заболеваний (осложненная интраабдоминальная инфекция,

осложненная инфекция мочевыводящих путей, нозокомиальная пневмония).

Из 1830 выделенных штаммов энтеробактерий 88 (4,8%) были БЛРС«+» и 238 (13%) были ЦИПРЭ. Более часто БЛРС-продуцирующие штаммы энтеробактерий встречались в Европе (7,8%), ЦИПРЭ чаще наблюдались в Южной Америке (15,9%), и Европе (14,4%). БЛРС-продуценты чаще встречались при НП (12,9%). ЦИПРЭ более часто наблюдались при мочевых инфекциях (18,3%) и НП (14,9%). Карбапенемы оказались более активными против БЛРС-продуцирующих и ЦИПР-энтеробактерий, чем другие классы антибиотиков. Наиболее активными среди карбапенемов оказались меропенем и дорипенем. Дорипенем имел более низкую МПК для ЦИПР энтеробактерий (0,5 мкг/мл) и БЛРС энтеробактерий (0,25 мкг/мл).

Дорипенем и препараты сравнения были высоко клинически эффективны при инфекциях вызванных энтеробактериями, независимо от их БЛРС статуса. Не было выявлено статистически значимых различий в клинической эффективности дорипенема и других препаратов: Средний уровень выздоровления был одинаков для дорипенема и контроля (82%/82%), при наличии БЛРС-продуцентово - 73% vs72% и ЦИПРЭ - 68% vs52%. [58]

В исследовании MYSTIC (The Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection Program, 1999 – 2008 гг.) в течение 10 лет производился мониторинг чувствительности возбудителей госпитальных инфекций к меропенему в сравнении с 11 другими антибиотиками широкого спектра. В

исследовании приняли участие более 100 центров по всему миру, было

20

проанализировано 27289 штаммов. Меропенем постоянно показывал низкий уровень резистентности к нему среди энтеробактерий, причем в течение 2008

г не было отмечено роста устойчивости. Частота выявления карбопенемаз-

продуцирующих штаммов Klebsiella.spp. уменьшилась в 2008 г по

сравнению с наблюдавшейся в 2004-2007 гг. Наибольший рост микробной устойчивости отмечен к фторхинолонам (ципрофлоксацин, левофлокацин).

Уровни чувствительности основных возбудителей нозокомиальных инфекций к меропенему, наблюдавшиеся в 2008 г: P.aeruginosa-439

штаммов, 85.4% чувствительны,

Enterobacteriaceae -1537 штаммов,

97.3%чувствительны, MSSA - 460

штаммов, 100.0% чувствительны,

Streptococcus pneumoniae-125 штаммов, 80.2% чувствительны, другие

стрептококки -159 штаммов, 90.0–100.0% чувствительны, и Acinetobacter.spp. -127 штаммов, 45.7% чувствительны [85, 86].

В исследовании COMPACT (The COMParative Activity of Carbapenem Testing) 2008 – 2010 гг сравнивали чувствительность возбудителей тяжелых госпитальных инфекций к дорипенему, имипенему и меропенему. Было изучено 4498 штаммов грам-отрицательных патогенов (2171 штаммов

Pseudomonasspp.) из более чем 80 центров Европы, Ближнего Востока и Африки и 1612 штаммов из Азиатско-Тихоокеанского региона. МПК 90 для дорипенема, имипенема и меропенема для всех штаммов составили соответственно 8, >64 и 32 мг/л. Дорипенем показан самый низкий уровень МПК90 в отношении синегнойной палочки – 16 мг/л, по сравнению с имипенемом и меропенемом - >64 мг/л. Энтеробактерии были высоко чувствительны ко всем трем карбапенемам, МПК 90 для дорипенема,

имипенема и меропенема составили 0,06, 0,5 и 0,12 мг/л, соответственно.

Acinetobacter baumannii был устойчив ко всем карбапенемам (МПК90>64

мг/л), однако к дорипенему были чувствительны 14,9% штаммов,

резистентных к имипенему и меропенему. Таким образом, в отношении грам-

отрицательных бактерий дорипенем показал более высокую активность, чем имипенем, и сравнимую активность с меропенемом. В отношении

Соседние файлы в папке диссертации