диссертации / 42

2

Оглавление

Введение…………………………………………………………………………..4

Глава 1. Обзор литературы……………………………………………………….9

1.1.Определение и классификация НП……………………………………........9

1.2.Клиническая фармакология карбапенемов………………………………...9

1.3.Место карбапенемов в лечении НП………………………………………..13

1.4.Сравнительные исследования эффективности различных карбапенемов в лечении НП………………………………………………………………….15

1.4.1.Бактериологическая эффективность………………………………..15

1.4.2.Сравнительная клиническая эффективность………………………21

1.4.3.Сравнительная фармакоэкономическая оценка…………………...27

Глава 2. Материалы и методы исследования …………………………….…..34 2.1 Дизайн исследования……………………………………………………….34 2.2 Характеристика больных…………………………………………………...34 2.3 Методы оценки эффективности……………………………………………37 2.4 Методы оценки безопасности……………………………………………...37 2.5 Методы фармакоэкономического анализа………………………………...37 2.6 Методы статистического анализа………………………………………….38

Глава 3. Результаты исследования………………………………………..…….40 3.1. Клиническая характеристика по группам…………………………..…….40

3.2. Сравнительная оценка эффективности и безопасности исследуемых карбапенемов в лечении НП……………………………………………………48

3.2.1. Проведенная терапия………………………………………….…..48

3

3.2.2. Клиническая эффективность……………………………………..55

3.2.3Бактериологическая эффективность……………………………..58

3.2.4.Оценка безопасности……………………………………………………..…59 3.3.Фармакоэкономический анализ…………………………………………….60

3.4.Вторичный статистический анализ………………………………………..65

3.5.Клинический пример……………………………………………………….70

4

Введение

Характерной чертой современного этапа развития здравоохранения можно назвать постоянный рост стоимости расходов на оказание медицинской помощи, и, в частности на лекарственное обеспечение.

Существует большое количество альтернативных видов фармакотерапевтических вмешательств, которые нередко значительно отличаются как по стоимости, так и по эффективности. Выбор среди них оптимальных часто бывает затруднителен, что может, в итоге, приводить к необоснованному расходованию ресурсов на чрезмерно дорогостоящие или малоэффективные виды вмешательств. Таким образом, возникает противоречие между необходимостью внедрения в клиническую практику новых современных терапевтических вмешательств, как правило,

дорогостоящих, и их экономической доступностью. Именно поэтому, в

условиях повышающейся стоимости терапии, необходимо иметь четкое представление о том, насколько оправданы расходы на лечение с помощью выбранного метода вмешательства и обоснованы затраты на дополнительные преимущества более дорогостоящих методов. Решение этих проблем находится в сфере клинико-экономического и, в частности,

фармакоэкономического анализа [2].

Одним из компонентов, характеризующих «индекс здоровья нации»,

является уровень инфекционной заболеваемости в стране, в т. ч.

заболеваемости нозокомиальными инфекциями (НИ). Заболеваемость НИ в определѐнной степени отражает качество оказываемой медицинской помощи населению и является одной из значимых составляющих экономического ущерба в практическом здравоохранении. Нозокомиальная (госпитальная,

внутрибольничная) пневмония (НП) — пневмония, развивающаяся через 48 и

более часов после госпитализации, при отсутствии инкубационного периода на момент поступления больного в стационар. НП занимает третье место в

5

структуре всех НИ инфекций после инфекций мягких тканей и мочевыводящих путей и составляет 15–18 %, а в ОРИТ является самой частой среди всех нозокомиальных инфекций[12]. Смертность при НП по разным данным составляет от 30 до 70%. При НП связанной с искусственной вентиляцией легких (НПивл) летальность составляет 24–50 % и

увеличивается при наличии полирезистентной флоры до 76 %. [26,28,56,77].

Кроме того развитие НП приводит к увеличению длительности стационарного лечения в среднем на 7-9 дней, расходов на антибактериальную терапию, и, следовательно, увеличению общих затрат на лечение[64, 70]. Рост резистентности возбудителей НП не только значительно осложняют выбор адекватной эмпирической терапии и ухудшает исходы заболевания, но также приводит к росту стоимости лечения. [11,50,56,70]. По некоторым данным, в РФ средняя стоимость 1

случая НП, обусловленной возбудителями с множественной резистентностью к антибактериальным препаратам, может составлять около 30 тыс. рублей

[7]. По данным, полученным в США и странах Европы, затраты, связанные с эпизодом НП варьируют от 10000 до 40000 долларов США[10]. Таким образом выбор оптимального режима антибактериальной терапии НП является необходимым условием, приводящим к снижению смертности,

сокращению продолжительности лечения в ОРИТ и в стационаре, и,

соответственно, затрат, связанных с лечением. [12, 70, 77]. Карбапенемы с антисинегнойной активностью (имипенем, меропенем, дорипенем) являются одними из самых эффективных препаратов для лечения НП. Они обладают высокой активностью в отношении большинства возбудителей НП, в том числе полирезистентных микроорганизмов. Большинство руководств рекомендуют карбапенемы, подразумевая их равную эффективность.Однако число сравнительных исследований клинической эффективности карбапенемов в лечении НП ограничено: нет крупных исследований по сравнению меропенема и дорипенема в лечении НП. Исследования invitro

активности карбапенемов показывают различия в чувствительности

6

микроорганизмов к ним.Дорипенем применяестя для лечения НП не во всех странах.В частности, он не разрешен для лечения НП в США, где агенство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами

(FDA)приостановло клиническое исследование, сравнивающее дорипенем с имипенемом в лечении НП, в связи с увеличением смертности при применении дорипенема. Учитывая различную стоимость препаратов,

большой интерес представляет фармакоэкономическая оценка. Данные исследований в этой области противоречивы.

Таким образом, вопрос наиболее клинически и экономически приемлемого карбапенема для лечения НП остается открытым.

Цель исследования

Сравнительная оценка клинической эффективности, безопасности и фармакоэкономической приемлемости применения карбапенемов (имипенем,

меропенем и дорипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии.

Задачи исследования

1.Провести ретроспективный анализ этиологической структуры нозокомиальной пневмонии в различных стационарах города Москва.

2.Оценить адекватность стартовой антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии в стационарах города Москва.

3.Оценить эффективность и безопасность лечения больных нозокомиальной пневмонией карбапенемами (имипенем, меропенем,

дорипенем).

4.Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения карбапенемов (дорипенем, меропенем, имипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии.

5.Разработать рекомендации по рациональному применению карбапенемов в лечении нозокомиальной пневмонии.

7

Научная новизна:

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности карбапенемов с антисинегнойной активностью в лечении пациентов с НП. Впервые проведена фармакоэкономическая экспертиза применения различных карбапенемов в лечении НП, на основании которой будет осуществлен выбор наиболее затратно-эффективной лекарственной технологии.

Практическая значимость работы

Результаты работы позволят оптимизировать выбор АБТ для лечения НП. Использование полученных данных при формировании лекарственной политики ЛПУ позволит оптимизировать затраты ЛПУ, связанные с АБТ.

Результаты работы могут быть использованы при формировании формулярного перечня АБТ в стационарах г. Москва.

Основные положения, выносимые на защиту

1.В этиологической структуре НП в стационарах города Москва преобладала грамотрицательная микрофлора (P.aeruginosa, Acinetobacter spp., K.pneumoniae).

2.Показана высокая частота неадекватной стартовой антибактериальной терапии НП.

3.Карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем) являются высокоэффективными и безопасными препаратами в лечении НП, при этом статистически значимых различий в клинической эффективности перечисленных антибактериальных препаратов выявлено не было.

4.Наиболее фармакоэкономически приемлемым в лечении НП является применение имипенема, в основном за счет более низкой стоимости препарата. Худшими фармакоэкономическими характеристиками обладает препарат дорипенем.

8

Внедрение результатов в практику

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации и в лечебную работу ГКБ№29 им. Н.Э.Баумана (филиал №1, ГКБ№6) г. Москвы.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации и сотрудников 1-ого и 2-ого отделений ГКБ№6 г.Москвы 31.10.2013 года.

9

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Определение и классификация НП

Согласно российским национальным рекомендациям, нозокомиальная

(госпитальная, внутрибольничная) пневмония - это пневмония,

развивающаяся через 48 и более часов после госпитализации, при отсутствии инкубационного периода на момент поступления больного в стационар.

Нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ (НПивл, ВАП), — пневмония,

развившаяся не ранее чем через 48 часов от момента интубации и начала проведения ИВЛ, при отсутствии признаков лѐгочной инфекции на момент интубации[12, 6]. Последние руководства по лечению НП в США и Великобритании выделяют 3 вида НП: Госпитальная пневмония (HAP),

пневмония, ассоциированная с медицинскими учреждениями (healthcareassociatedpneumonia(HCAP)), и НПивл (VAP). HCAP – развивается через 2 и

более дней после госпитализации пациентов, у которых была инфекция за последние 90 дней, проживающих в домах престарелых, также у пациентов,

которые получали АБТ внутривенно, пациентов на гемодиализе [77, 70].

Учитывая сроки развития НП, выделяют: раннюю НП, возникающую в течение первых пяти дней с момента госпитализации, для которой характерны возбудители, чувствительные к традиционно используемым антибактериальным препаратам; позднюю НП, развивающуюся не ранее пятого дня госпитализации, которая характеризуется высоким риском наличия полирезистентных бактерий и менее благоприятным прогнозом.Факторами, способствующими развитию НП в ОРИТ являются длительность ИВЛ, реинтубация, профилактическое применение антибиотиков, тяжесть состояния больного, сопутствующие заболевания дыхательной системы, ожоги, нейрохирургические и кардиохирургические

10

операции, травмы, острый респираторный дистресс-синдром, миоплегия,

энтеральное питание[12].

1.2.Клиническая фармакология карбапенемов

Карбапенемы относятся к бета-лактамным антибиотикам, но по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами они более устойчивы к бета-лактамазами и обладают более широким спектром активности [2]. В

настоящее время в РФ зарегистрированы эртапенем, имипенем/циластатин,

меропенем, дорипенем. Эртапенем применяется в основном для лечения тяжелых внебольничных инфекций, так как он не обладает активностьюв отношении неферментирующих Грам-отрицательных бактерий, поэтому он не вошел в настоящее сравнительное исследование. Имипенем – первый карбапенемовый антибиотик, применяющийся в клинике с 1985 г. Он разрушается почечным ферментом дегидропептидазой-1, поэтому применяется в лекарственной форме с ингибитором дегидропептидазы – циластатином в соотношении 1:1 [14]. Меропенем устойчив к дегидропептидазе, поэтому применяется без ингибитора. Дорипенем – новый карбапенем, впервые появившийся в Японии в 2005 г, в России официально зарегистрирован в 2008 г. под торговым названием Дорипрекс [1].

Фармакодинамика: Карбапенемы обладают мощным бактерицидным действием, обусловленным нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими бета-лактамами, карбапенемы быстрее проникают через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, кроме того, оказывают на них выраженный постантибиотический эффект [2]. Они обладают широким спектром антимикробной активности в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а

также анаэробов. Практически отсутствует активность в отношении MRSA, E.faecium, S. maltophila.[14]. Несмотря на то, что карбапенемы стабильны к действию практически всех бета-лактамаз (включая Amp-C и БЛРС),