диссертации / 34

21

Профилактика тромбоза глубоких вен применением низкомолекулярного гепарина и профилактика образования стресс-язв ЖКТ с помощью ингибиторов протоновой помпы и блокаторов Н2-рецепторов являются доказанными профилактическими мероприятиями у пациентов с сепсисом [8, 12, 33, 41, 51, 65, 125, 138, 139, 148].

Данные положения являются основами в комплексе интенсивной терапии сепсиса. Однако обеспечение высокообъемной инфузионной терапии,

гиперкалорического питания, антибактериальной терапии, элиминация продуктов обмена и медиаторов воспаления требует от организма повышенной напряженности работы естественных детоксикационных систем [22, 37, 61].

Несостоятельность последних проявляется уже на ранних этапах развития абдоминального сепсиса. Все эти задачи были возложены на методы экстракорпоральной детоксикации.

1.4 Современные аспекты применения экстракорпоральной детоксикации в терапии абдоминального сепсиса

1.4.1 Патофизиологическое обоснование экстракорпоральной гемокоррекции при сепсисе

Среди естественных детоксикационных систем организма выделяют цитохромоксидазную систему печени (окисление), иммунную систему (фагоцитоз), связывание с белками крови, экскреторную (выведение с помощью печени, почек, кишечника, кожи и легких). Все они утрачивают свою состоятельность при сепсисе. Применение экстракорпоральных методов в комплексной терапии абдоминального сепсиса позволяет достигнуть гемодинамической стабильности, дает возможность управления водно-

электролитным равновесием, регуляцией температурного баланса, дают больше

22

времени для принятия решений по тактике ведения пациента [4, 22, 33, 34]. Но,

помимо указанных задач, ЭКПД при сепсисе имеет важное стратегическое значение, позволяя элиминировать медиаторы провоспалительной и противовоспалительной фаз, активированные факторы крови, продукты паракоагуляции и другие вещества, являющиеся результатом гиперфункционирования иммунной системы и оказывающие повреждающее действие на ткани и клетки [1, 4, 8, 12, 22, 29, 33, 34, 61].

Поиск возможностей целенаправленного вмешательства в патологический процесс не принес желаемого результата [28, 29, 30, 39]. Развивающиеся патологические иммунные реакции сопровождаются пересечением про- и

противовоспалительных стимуляций [29, 34]. Кроме того, отдельные медиаторы могут оказывать как провоспалительное, так и противовоспалительное действие

[39]. Выявление и удаление отдельных субстанций, коррелирующих с уровнем летальности (IL-1, эндотоксин, IL-4, IL-10), не внесло значимого вклада в снижение общей летальности в рамках мощного каскада медиаторов [30]. В связи с этим предполагается, что широкое и неспецифическое удаление всего спектра патогенных молекул при сепсисе может стать наиболее эффективной терапевтической стратегией [28, 29, 30, 39].

Широко упоминаются на сегодняшний день гипотезы выработки,

распространения и накопления медиаторов воспаления в различных секторах организма [7, 28, 29, 30, 33]. Такие данные дают возможность разработки более глубокой и эффективной методики их удаления.

1) Гипотеза пиковой концентрации была выдвинута Ronco и Bellomo. Она выдвигает в качестве основы патогенеза сверхвысокий уровень патологических субстанций. При этом медиаторы могут находиться в избыточном количестве в любом секторе одновременно, в разное время (теория последовательных пиков)

или в разных отделах (теория параллельных пиков). Предполагается, что широкое удаление цитокинов и медиаторов из общего кровотока уменьшает дистантное поражение органов и систем [7, 28, 39, 78, 162].

23

2) Предыдущая концепция не рассматривает снижение объема цитокинов и медиаторов из межклеточного и тканевого пространства. Рядом исследователей была отмечена клиническая эффективность применения ЭКПД при неизменной концентрации их в кровотоке. Гипотеза пороговой иммуномодуляции (концепция

Honore) объясняет, что удаление медиаторов и цитокинов из тканей и межклеточного пространства наблюдается после удаления их порогового объема из кровотока. Это способствует прерыванию ряда патологических каскадов [7, 78].

3) На основании гипотезы доставки медиаторов (концепция Alexander)

подтверждена эффективность высокообъемных методик очищения крови. Было показано, что сопутствующее увеличение скорости лимфотока способствует выведению медиаторов и цитокинов в кровь, где они становятся более доступными для элиминации [7, 78].

Различные подходы терапии сепсиса имеют свое целью устранить тотальную дизоксию и подержать гомеостаз организма в условиях системных нарушений до восстановления собственного защитного потенциала. Однако достаточно непросто обеспечить адекватную волемическую нагрузку в условиях повышенной капиллярной проницаемости и угрозе развития интерстициального отека. Массовая гибель микроорганизмов после начала антибактериальной терапии сопровождается высвобождением бактериальных эндотоксинов или клеточной бактериальной стенки, потенцируя ССВР [33]. Необходимость обеспечения адекватной оксигенации требует применения достаточно жестких режимов ИВЛ, что так же может усиливать выработку медиаторов и цитокинов,

поддерживая воспалительный процесс [21]. Обеспечение соответствующей потребности в нутриентах в условиях гиперкатаболизма и накопления избыточного количества азотистых продуктов обмена становится практически неосуществимым [19, 33, 73, 121].

Способность экстракорпоральных методов влиять как на уровень азотистых продуктов обмена, водно-электролитный баланс, так и на индукторы и продукты

24

системного воспаления стала весьма весомой в комплексном лечении абдоминального сепсиса [22, 78, 82, 156, 160, 169].

За последние годы накоплен достаточно большой опыт применения экстракорпоральных методик очищения крови у больных. В современной интенсивной терапии наибольшее распространение получили методы продленной вено-венозной гемофильтрации/гемодиафильтрации (ВВГФ/ВВГДФ). Причем метод ВВГДФ, сочетая диффузию и конвекцию, обеспечивает лучшее очищение крови от крупных и средних молекул. Общемировые экпериментальные и клинические исследования показали улучшение респираторной функции,

параметров гемодинамики, снижение потребности в катехоламиновой поддержке,

а также увеличение общего процента выживаемости среди пациентов с сепсисом,

лечившихся с применением ВВГДФ. Кроме того, применение конвекционной методики обеспечивает наилучшую гемодинамическую стабильность по сравнению с диффузией. Патофизиологически механизм объясняется тем, что при ВВГДФ в ответ на удаление жидкости, периферическое сопротивление увеличивается для поддержания АД, а при вено-венозном гемодиализе (ВВГД)

оно, наоборот, снижается [4, 24, 34, 39, 48, 152, 160, 165, 169]. Эти и многие последующие исследования являются весомым вкладом в изучение настоящей проблемы, однако они не были рандомизированными и многоцентровыми, что не позволяет сделать решающего заключения. Это заставляет вести дальнейший поиск путей оптимизации экстракорпорального очищения крови,

совершенствовать материалы и саму технологию, подбирать оптимальные параметры и показания.

25

1.4.2 Сепсис - индуцированная острая почечная недостаточность

Развитие ОПН при сепсисе является независимым фактором неблагоприятного исхода и ассоциировано с ростом летальности до 70% [22, 37, 43, 78, 87, 120, 132, 162, 170].

Указывается, что развитие ОПН происходит уже в первые 24 часа от момента поступления в реанимационное отделение [43]. Более того, ее развитие усугубляет течение полиорганной дисфункции, пациенты с сепсис-

индуцированной ОПН заведомо более тяжелые, нежели с не септической ОПН [9, 43, 46, 103, 120, 162, 168].

Развитие ОПН при сепсисе отмечается с частотой до 19% [20, 30, 37, 132], а

при тяжелом сепсисе – до 40 – 50% [22, 29, 35, 37, 162].

Механизмы ОПН при сепсисе многогранны. Почка является наиболее уязвимой к гипоперфузии и гипоксии [20, 29].Прекращение кровотока в ней около

2-х часов способно привести к необратимой ОПН [20]. Гиповолемия, гипотензия,

поражение системы микроциркуляции являются ведущими компонентами развития почечного повреждения [37, 103, 132, 162]. Однако патогенез сепсис-

индуцированной ОПН гораздо шире, нежели просто гипоперфузия. Особенностью является то, что ОПН при сепсисе может возникать в условиях сохраненной и даже повышенной перфузии. Вероятно, наибольшее значение имеет изменение внутрипочечной гемодинамики. Некоторыми исследователями рост ренальной васкулярной резистентности почек рассматривается как один из ключевых гемодинамических факторов [30, 46, 47]. Кроме того, бактериальные липополисахириды способны оказывать прямое повреждающее действие на канальцевый эпителий и клетки почек, стимулируя выработку медиаторов воспаления и поддерживая общий воспалительный процесс в организме [29, 30].

При сепсисе наблюдается активация апоптоза различных почечных клеток и развитие канальцевого некроза [29, 30, 162].

26

Развитие острой почечной недостаточности при сепсисе является абсолютным показанием («почечные» показания) для проведения экстракорпоральной гемокоррекции [8, 9, 25, 30, 37, 148]. До относительно недавнего времени показаниями для начала ЭКПД при септической ОПН служили критерии, применявшиеся в нефрологической практике для лечения хронической почечной недостаточности [9, 30]. Однако такой подход на современном этапе был пересмотрен.

Необходимые показания для начала ЭКПД у больных с ОПН были разработаны еще в 1998г. В 2001г. Они были доработаны для больных в критическом состоянии и расширены добавлением так называемых

«внепочечных» показаний: необструктивная олигурия (темп диуреза менее 200 мл за 12 ч) или анурия; метаболический ацидоз (рН < 7,1); азотемия; гиперкалиемия более 6,5 ммоль/л; уремические миокардит, энцефалопатия, нейропатия;

коагулопатия, требующая замещения большими объемами кровезаменителей;

клинически выраженная гипергидратация; гипертермия более 39,5С;

прогрессирующая диснатриемия (натрий плазмы более 160 или менее

115 ммоль/л) [22, 25, 30, 134].

Проведение поддерживающей терапии, замещающей почечную функцию при ее утрате, несомненно, повлияло на течение ОПН [30, 37]. Если ранее предполагалось, что нарушенная почечная функция может восстановиться достаточно быстро и не иметь клинических последствий, то на сегодняшний день рядом крупных исследований такая точка зрения опровергнута. От 10 до 40%

пациентов имеют нарушение почечной функции спустя несколько лет от момента перенесенного критического состояния, а часть из них требуют проведения хронического диализа [9, 30, 120].

Исследователи, ссылаясь на работы своих коллег и собственные материалы,

указывают, что развитие зависимости от хронического диализа встречается намного реже у тех пациентов, которым проводилась продленная ЭКПД [9].

27

Однако, имея в виду патогенетические особенности, присущие септической ОПН, необходимо четко представлять, что летальный исход наступает вследствие прогрессирования ПОН, а не нарушения функции почек. Почечная дисфункция является составным компонентом мультисистемных нарушений в равной степени с недостаточностью других органов и систем [9, 30, 46, 103,162, 168].

На сегодняшний день исследователи все более склоняются к тому, что нецелесообразно дожидаться развития клинически выраженной потери почечной функции, которая может приобрести необратимый характер и оказать фундаментальное влияния на исход заболевания [9, 30, 37]. Мнения современных исследователей сводятся к тому, ЭКПД при ОПН или угрозе ее возникновения должна начинаться рано, во избежание развития тяжелой уремической интоксикации и связанных с нею осложнений [29, 30, 37, 48, 113, 120]. Логичным было бы проведение ЭКПД с позиций терапии ПОН, а не повреждения только одного органа - почки.

1.4.3Актуальность раннего начала экстракорпоральной детоксикации

при сепсисе

Всеобщее понимание необходимости выбора оптимального времени для начала ЭКПД породило множество дискуссий. Вопросы, касающиеся влияния заместительной почечной терапии на остаточную функцию почек и безопасности ранней ЭКПД имеют своих сторонников и оппонентов [29, 30, 37]. Различными исследователями высказывались опасения о том, что ранняя заместительная почечная терапии подвергает пациентов необоснованному риску [30, 86]. Однако данная проблема является достаточно редкой и менее весомой по сравнению с высоким риском неблагоприятного исхода при сепсисе [30]. Кроме того имеются данные, доказывающие, что раннее начало ЭКПД не способствует ухудшению остаточной функции почек [37, 118]. И хотя до сих пор нет однозначных данных,

28

подтверждающих значимое снижение госпитальной летальности у пациентов с ранней тактикой начала ЭКПД, имеется множество исследований, указывающих на повышение выживаемости и снижение ранней летальности в данной когорте.

Как указывается, тактика раннего начала ЭКПД была предложена еще в 1950 году

Tеschan и соавт., которые продемонстрировали улучшение выживаемости в данной группе пациентов [1, 7, 9, 17, 29, 30, 48, 118]. Несколько позже проспективные исследования посттравматической ОПН показали повышение выживаемости до 64% в группе раннего начала заместительной почечной терапии, по сравнению с 20% в группе консервативной терапии [118]. Имеются ссылки на исследование P. Piccini и соавт., где процент выживаемости у пациентов с сепсисом достигал 55% при начале гемофильтрации в первые12 часов от момента поступления в реанимационное отделение [30]. Группа Wang при проведении клинических и экспериментальных исследований установили преимущество более высоких доз и раннего начала экстракорпоральной терапии

[7].

Применение ЭКПД у септических пациентов сводится к максимально раннему удалению факторов, запускающих септические каскады, и поддержанию функции жизненно-важных органов, в том числе и почек [26, 29, 30, 113].

Общеизвестно, что эффективность любого терапевтического метода будет недостаточной, если неправильно выбрано время его применения.

Экстракорпоральная гемокоррекция не является исключением, нов раннем периоде заболевания она не может назначаться рутинно [120]. На сегодняшний день отсутствуют четкие рекомендации в отношении сроков начала данной операции. Это обстоятельство остается открытым вопросом для дискуссий.

Выявление достоверных диагностических маркеров, позволяющих на раннем этапе прогнозировать течение и исход заболевания, представляется приоритетной задачей для своевременного старта экстракорпоральной терапии.

29

1.5 Объективная оценка прогностических факторов сепсиса

Балльная оценка тяжести состояния имеет раннюю историю создания,

которая начинается еще с 1981 года, когда Knaus и соавт. была опубликована первая интегральная шкала тяжести состояния APACHE. Далее другими авторами были разработаны шкалы SOFA, SAPS, SAPS II, MODS, MPI и другие [22, 107, 166]. Все они имеют свои преимущества и недостатки, но сходны в одном: имея низкую чувствительность и высокую специфичность, они позволяют относительно достоверно предсказывать вероятность только летального исхода

[10, 22, 84, 129]. Кроме того, интегральная оценка относительно интактна в отношении прогноза отдельного пациента [22, 107]. Соответственно, балльная оценка не может быть основополагающей в определении тактики начала ЭКПД у пациентов с абдоминальным сепсисом.

В 2010 году Pierrakos C. и соавт. провели анализ прогностической значимости известных сегодня биохимических маркеров сепсиса. В общей сложности было описано 178 различных субстанций, выявляемых при сепсисе,

таких как цитокины, клеточные рецепторы, секретируемые рецепторы,

биомаркеры системы коагуляции, биомаркеры, высвобождаемые сосудистым эндотелием, биомаркеры органной дисфункции, острофазные белки и др. [3, 8, 15, 23, 33, 117, 122, 124, 136, 144, 147, 164]. Весь спектр медиаторов может применяться для разных целей: для определения вероятности развития сепсиса,

для прогнозирования летального исхода или в качестве критерия к выбору соответствующего терапевтического метода и оценки эффективности проводимой терапии [57, 71, 72, 83, 86, 88, 102, 108, 111, 124, 164].

Все перечисленные маркеры отражают различные направления течения септического процесса и вносят весомый вклад в его диагностику. Однако, как уже говорилось ранее, представляется весьма сложным и низкоэффективным выделить из представленного множества ключевой параметр и его значение для

30

начала экстракорпорального очищения крови ввиду различной чувствительности и специфичности каждого из представленных маркеров.

Различными исследователями представлен ряд работ по ЭКПД при сепсисе,

основанный на применении конкретных предикторов.

Бактериальный эндотоксин (липополисахарид) играет одну из ведущих ролей в патогенезе сепсиса [29, 33, 72]. Во многих исследованиях отмечена клиническая эффективность экстракорпорального удаления ЛПС, что проявилось в тенденции к стабилизации гемодинамики, снижении потребности в катехоламинах, повышении индекса оксигенации, улучшении общей оценки по интегральным шкалам [29, 38, 40, 91]. С другой стороны, элиминация ЛПС оказывает неоднозначное действие на иммунную систему (дисбаланс состава лимфоцитов, изменение уровня метаболизма нейтрофилов) и может способствовать другому направлению ее дисфункции [38].

Апоптоз лейкоцитов является одним из патогенетических звеньев сепсиса,

отражающих выраженность нарушений иммунной системы. Согласно современным данным, количество погибших лейкоцитов в крови у септических пациентов тесно соотносится с уровнем летальности [3, 4, 6]. Отмечены работы,

описывающие удаление погибших мононуклеаров с достаточной клинической эффективностью [6]. Указанный диагностический метод, хотя и обладает высокой чувствительностью, трудно применим в рутинной клинической практике, так как требует напряженной работы и затрат лабораторной службы, а также сложен в отражении данных в режиме реального времени

Острое почечное повреждение на сегодняшний день является абсолютным и практически ведущим показанием для начала экстракорпоральной гемокоррекции. Учитывая тот факт, что при проведении ЭКПД на фоне развития сепсис-индуцированной ОПН и ПОН не удалось улучшить показатели выживаемости, современные исследователи предлагают ранние критерии острого почечного повреждения, которые могли бы служить стартерами заместительной