диссертации / 25

21

чева (1990), отставание в развитии и росте плода есть результат его адаптации к нарушению основных функций жизнеобеспечения при плацентарной недостаточ-

ности (ПН).

Плацентарную недостаточность следует понимать, как нарушение ее спо-

собности обеспечивать адекватное взаимодействие между материнским организ-

мом и плодом. При этом сначала, как правило, нарушается трофика, а затем дыха-

ние плода (Федорова М. В., 1982).

По данным литературы, эта патология беременности может развиваться под действием множества эндогенных и экзогенных факторов. К эндогенным факто-

рам можно отнести нарушения развития плаценты, первичную ферментативную или сосудистую недостаточность у матери, а к экзогенным – нарушение маточно-

плацентарного кровотока вследствие влияний неблагоприятных факторов среды и различных осложнений беременности (Савельева Г. М., Федорова М. В., 1991).

Формирование и функционирование плаценты может нарушиться при забо-

леваниях сердечно-сосудистой системы беременных: пороки клапанов сердца

(Задорожная Т. Д., 1984; Архипова Н. А., 1989; Генералов С. И. и др., 1991), изме-

нения артериального давления (Михеенко Г. А., 1991; 1999; Федотова М. А. и др.,

1988; Granger J. P. et. al., 2001).

Плацентарная недостаточность может возникнуть при патологии почек

(Барков Л. А., 1988; Алиева Э. М. и др., 1989; Федорова М. В. и др., 1990), избы-

точном весе (Чернуха Г. Е. и др., 1988), наличии сахарного диабета (Грязнова И.

М., 1985; Evers I. M. et. al., 2003; Pietryga M. et. al., 2004), анемии (Шехтман М. М.,

2003; Levario-Carillo M. et. al., 2003), бронхиальная астма (Clifton V. L., 2001).

Острые инфекционные заболевания матери оказывают отрицательное воз-

действие на плаценту и приводят к ПН (Фризе К., 2003; Fang L. et. al., 2001; Peltier M. R. et. al., 2003). Важную роль в ее генезе играют гинекологические заболевания

(Сидорова И. С., 2000). Ведущим осложнением беременности, сопровождающим-

ся ПН, является гестоз (Сидельникова В. М., 1986; Волков А. Е. и др., 1989).

Функционирование плаценты могут нарушать также вредные привычки беремен-

22

ной, как табакокурение (Гармашева Н. Л., Константинова Н. Н., 1985; Ashfag M. et al., 2003), злоупотребление алкоголем (Кирющенков А. П., 1990). По данным И.

С. Сидорова и И. О. Макарова (2000), в развитии ПН важную роль играют плохие социально-бытовые условия, а также возраст беременной.

Выделяют первичную и вторичную ПН (Милованов А. П., 1999; Федорова М. В., Калашникова Е. П., 1986). Первичная ПН возникает в связи с патологией эндометрия или зиготы, вследствие аномалий расположения и васкуляризации плаценты. Вторичная недостаточность обусловлена морфологическими измене-

ниями плаценты вследствие осложненного течения гестации, она развивается во второй половине беременности.

Существует несколько классификации ПН. По клиническому течению Са-

вельева Г. М. и Федорова М. В. (1991) выделяют острую и хроническую форму.

Острая ПН возникает при любом сроке беременности или в период родов,

ведет к острой гипоксии и даже гибели плода, так как связана с нарушением газо-

обменной функции плаценты. Ведущую роль в развитии этой формы недостаточ-

ности играет острое нарушение фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровообращения. Такое осложнение беременности может быть при инфарктах плаценты, тромбозе ее сосудов, преждевременной отслойке плаценты.

Хроническая ПН встречается чаще. Она развивается достаточно длительное время (по данным литературы, около 7 дней) и вызывает нарушение газообмена,

транспорта питательных веществ, метаболизма (Кирющенков А. П., 1978; Стри-

жаков А. Н., 1988). В ее развитии важное значение имеет продолжительное нару-

шение плацентарного кровообращения.

При морфофункциональном исследовании выделяют три формы хрониче-

ской ПН (Глуховец Б. И., 2008):

1) компенсированная (гиперпластическая) характеризуется первоначальной гиперемией терминальных ворсин с увеличением числа функционирующих ка-

пилляров, расширением посткапилляров и венул, на фоне относительно интактно-

го хориального эпителия, преимущественно в центральных и парацентральных

23

котиледонах, формированием сложных сосудистых клубочков, которые полно-

стью замещали строму и создавали терминальный ангиоматоз на фоне увеличения количества синцитиальных узелков. При этом у матери имеет место умеренная активация парасимпатического звена регуляции кардиоритма, достаточный уро-

вень компенсаторных возможностей, у плода – достаточный уровень антистрес-

совой устойчивости (Рец Ю. В., 2008).

2) субкомпенсированная стадия (ангиоспастическая форма) характеризуется нарушением кровообращения, когда гиперемия сменялась малокровием терми-

нальных ворсин, с последующим возможным спазмом сосудов стволовых ворсин,

на фоне гипертрофии и гиперплазии ворсин. У матери регистрируется напряже-

ние адаптационных процессов, у плода – напряжение центрального и сердечно-

сосудистого контура регуляции.

3) декомпенсированная стадия (ишемическая форма) - характерны гипотро-

фические изменения, центральные инфаркты, отсутствие кровоснабжения ворсин и межворсинчатого пространства, что свидетельствовало об отсутствии каких-

либо приспособительных процессов сердечной деятельности у плода, в плаценте,

а также у матери. Наблюдаются самые выраженные нарушения регуляторных и адаптационных механизмов.

Данная классификация основана на том, что компенсированная и субком-

пенсированная формы хронической плацентарной недостаточности являются ре-

зультатом нарушения фетоплацентарного кровотока, а декомпенсированная фор-

ма – результатом нарушения маточно-плацентарного кровотока.

М. В. Федорова и Е. П. Калашникова (1986) с точки зрения морфологиче-

ских особенностей поражения плаценты подразделяют хроническую плацентар-

ную недостаточность еще на три формы:

1)плацентарно-мембранная, связана со снижением способности плаценты к транспорту метаболитов;

2)маточно-паренхиматозная, связана с изменением активности клеток трофобла-

ста;

24

3) гемодинамическая недостаточность.

По данным Т. Л. Смирнова и др. (2009) при гистохимическом исследовании плацент при плацентарной недостаточности в плацентарных макрофагах обнару-

жены высокие значения биогенных аминов: выявляются катехоламины, серото-

нин, гистамин в клетках амниотического эпителия, сторме ворсин, децидуальных клетках. Биогенные амины вызывают спазм сосудов и повреждение эндотелия. В

межворсинчатом пространстве откладываются фибрин, липиды. Следствием этого является повышение резистентности сосудов. Подобные изменения в плаценте являются пусковыми в развитии нарушений плодово-материнского кровообраще-

ния, задержки внутриутробного развития плода.

Многолетний опыт практической работы кафедры патологической анато-

мии Санкт-Петербургской педиатрической медицинской академии позволил предложить (Цинзерлинг В. А. и др., 1998) классификацию поздней плацентарной недостаточности, которая на протяжении уже нескольких лет успешно использу-

ется в работе всех перинатальных отделений Санкт-Петербурга:

1.Компенсированное состояние (плацента без патологии). При нормальных антропометрических и функциональных показателях ребенка, нормальная масса плаценты. Отсутствие любой патологии в акушерском и гинекологи-

ческом анамнезе, во время настоящей беременности и в родах.

2.Острая недостаточность. Масса плаценты больше гестационного возраста,

ее ворсины зрелые. К проявлениям острой недостаточности относят диф-

фузную гиперемию, распространенные очаги кровоизлияний и крупные ре-

троплацентарные гематомы. Макроскопически характерно зеленое окраши-

вание оболочек и багрово-синюшный цвет ткани плаценты. Масса ребенка значительно больше гестационного возраста, низкие показатели по Апгар.

Риск для ребенка связан с гипоксией из-за острого НМПК, нарушения адап-

тации.

3.Хроническая компенсированная недостаточность. Масса плаценты соответ-

ствуют гестационному возрасту, в ней обнаруживаются умеренно выражен-

25

ные инволютивно-дистрофические и компенсаторно-приспособительные процессы. Масса ребенка соответствуют гестационному возрасту, оценка по Апгар 8/9. Роды протекают без особенностей. Для матери и ребенка риска нет.

4.Хроническая недостаточность с острой декомпенсацией. Нормальная массы плаценты, умеренно выраженные инволютивно-дистрофические и компен-

саторно-приспособительные процессы, на фоне которых отмечаются острые нарушения кровообращения (парез сосудов, кровоизлияния). Антропомет-

рические показатели ребенка в пределах нормы, оценка по Апгар 7/8 или

8/9. Для ребенка риск гипоксии.

5.Хроническая субкомпенсированная недостаточность. Наиболее существен-

ным признаком является повышенная масса плаценты, в которой на фоне слабых инволютивно-дистрофических изменениях отмечается нарушение созревания ворсин (наличие эмбриональных, промежуточных незрелых и зрелых ворсин). Нормальные или пониженные антропометрические показа-

тели ребенка, оценка по Апгар 5/7 баллов.

6.Хроническая декомпенсированная недостаточность (постепенно нарастаю-

щая). Плацента уменьшена в размерах, с очаговыми уплотнениями, боль-

шим количеством кальцификатов и инфарктов, в ней выявляются резко вы-

раженные инволютивно-дистрофические изменения (большое количество фибриноида, кальциноз, склероз ворсин, псевдоинфаркты, редукция сосу-

дов) на фоне пониженнных компенсаторных реакций. Эта форма ПН сопро-

вождается внутриутробной гипотрофией плода и может закончиться его ги-

белью.

С точки зрения состояния компенсаторно-приспособительных реакций си-

стемы мать – плод М. В. Федорова (1982), М. В Федорова, Е. П. Калашникова

(1986) выделяют абсолютную и относительную ПН.

26

Относительный характер недостаточности возникает, когда компенсатор-

ные реакции в плаценте сохраняются. В этом случае беременность может закон-

чится родами в срок и рождением здорового, жизнеспособного ребенка.

Наиболее тяжелой формой является абсолютная недостаточность плаценты.

Она, как правило, сопровождается гипоксией плода, отставанием в развитии, мо-

жет приводить к внутриутробной гибели.

По данным М. В. Федоровой (1997) выделяет две основные формы хрониче-

ской плацентарной недостаточности:

1)трофическая, обусловленая нарушением процессов всасывания, усвоения пита-

тельных веществ, а также угнетением механизмов синтеза веществ у плода;

2)дыхательная, связанная с нарушением транспорта газов.

Механизм развития ПН включает в себя несколько основных этапов, кото-

рые претерпевают различные изменения при действии повреждающего фактора

(Савельева Г. М. и др., 1991). Это трансформация плодово-плацентарного крово-

обращения, обмена, синтеза и состояния клеточных мембран плаценты. Однако,

важнейшим механизмом патогенеза плацентарной недостаточности является НМПК (Стрижаков А. П., 1988; Сидорова И. С., Макаров И. О., 2000).

Доказано, что нарушение кровоснабжения отдельных сосудов в плаценте не всегда приводит к существенному изменению ее кровообращения, так как проис-

ходит компенсация за счет коллатеральных сосудов. В том случае, если коллате-

ральный кровоток выражен недостаточно, то развивается ишемия участков ткани,

нарушается микроциркуляция, происходит дегенерация фрагментов плаценты.

Известно, что при нарушении кровотока через 1/3 всех плацентарных сосудов возникает НМПК, приводящее к внутриутробной гипоксии и гипотрофии плода

(Томилова И. К., 2012). Ишемией проявляется нарушение микроциркуляции мат-

ки в связи с уменьшении притока крови, а венозным застоем характеризуется нарушение оттока крови (Савельева Г. М., Федорова М. В. и др., 1991).

НМПК характеризуется рядом факторов (Сидорова И. С., И. О. Макаров, 2000):

27

1)нарушением притока артериальной крови к плаценте, например, при пороках сердца, сердечной недостаточности;

2)нарушением оттока венозной крови от плаценты, например, при повышении тонуса матки, кровеносных сосудов, при легочных заболеваниях;

3)возникновением повышенной вязкости, увеличенной коагуляцией и агрегацией крови матери и плода;

4)нарушением микроциркуляции в плаценте.

При НМПК происходит выключение сосудов из кровообращения, в тканях матери и плода появляются токсические продукты эндогенной природы. Они ока-

зывают дополнительное повреждающее действие на сосуды, ухудшая и без того нарушенное кровообращение. Высвобождаются многочисленные плацентарные факторы: рецептор-1 растворимого фактора роста эндотелия сосудов, аутоантите-

ла рецептора ангиотензина II, фактор некроза опухолей альфа, начинается актива-

ция генов, связанных с воспалительным ответом, увеличивается продукция цик-

лооксигеназы-2 и тромбоксана А2, что приводит к возникновению преэклампсии,

ЗВУР, смерти плода (Huang S.-T. J. et al., 2004).

Гипоксия вызывает повреждение сосудов ворсинчатого трофобласта, по-

вышая их проницаемость и чувствительность к вазоактивным веществам, приво-

дит к потере тромборезистентных свойств с формированием гиперкоагуляции, что создает условия для генерализованного вазоспазма. Вазоспазм вызывает ишеми-

ческие и гипоксические изменения в плаценте, что сопровождается высокими по-

казателями плодово-материнской трансфузии (Жирова Н. В., 2004). На фоне спазма сосудов микроциркуляции изменяются реологические и коагуляционные свойства крови. В клетках происходит активация ПОЛ с образованием токсичных радикалов, что нарушает многочисленные функции клеточных мембран. Наруше-

ние барьерной функции мембран клеток сопровождается изменением функциони-

рования каналов для катионов: Са2+, Na+, K+, Mg2+. Массивное поступление Са2+ в

клетку приводит, с одной стороны, к энергетическому голоду и гибели, а с другой

– дополнительно к сокращению миоцитов и вазоспазму (Комарницкая С. А., 2004;

28

Cai H., 2000).

Дефицит кислорода, возникающий в тканях плаценты на фоне нарушения кровотока, вызывает местное поражение эндотелия – эндотелиальную дисфунк-

цию, которая в последующем приобретает генерализованный характер (Авруцкая В. В. и др., 2007; Кулаков В. И. и др., 2004; 2005).

Эндотелиальная дисфункция связана с дисбалансом между сосудосужива-

ющими и сосудорасширяющими факторами, провоспалительными и противовос-

палительными медиаторами, прокоагулянтными и антикоагулянтными вещества-

ми, что может привести к таким нарушениям, как тромбоз, спазм сосудов и ги-

пертония (Кулаков В. И. и др., 2005; Можаев А. В., 2007; Сидорова И. С., 2007;

Afshari J. T. et al., 2005): увеличивается секреции эндотелина-1, активных форм кислорода, тромбоксана, 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, повышается чувствительность к ангиотензину II. Активно продуцируются цитокины и моле-

кулы клеточной адгезии, регулирующие трансэндотелиальную миграцию лейко-

цитов (Можаев А. В., 2007; Назаренко Г. И., Кишкун А. А., 2006; Irani K., 2000).

При этом уменьшается биодоступность сосудорасширяюших веществ - оксида азота и простациклина (Покровский М. В. и др., 2001; Cai H., 2000; Dzau V. J., 2001).

Степень эндотелиальной дисфункции при хронической плацентарной недо-

статочности целесообразно оценивать в зависимости от концентрации в крови эн-

дотелиального фактора роста сосудов (VEGF), который отражает интенсивность регенераторных процессов в нем (Нагорнев В. А., 1998; Петрищев Н. Н. и др., 2001). Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) - белок, который проду-

цируется фибробластами, макрофагами и нейтрофилами, находящимися около эндотелиальных клеток. Он обеспечивает рост, выживание и миграцию эндотели-

альных клеток, препятствует апоптозу, изменяет проницаемость сосудов. Для раз-

вития адекватной функционирующей сосудистой системы в ходе эмбриогенеза и в раннем постнатальном периоде VEGF чрезвычайно важен, у взрослых актив-

ность этого фактора ограничена в силу того, что кровеносные сосуды у них зре-

29

лые (Бувальцев В. И., 2001; Муравьев А. В., Чепоров С. В., 2009; Фаткуллин И. Ф.

и др., 2007; Шилкина Н. П., 2000). Эндотелиальный фактор роста повышает вы-

живаемость стволовых клеток, потенцирует сосудорасширяющий эффект оксида азота, участвует в формировании лимфатических сосудов, стимулирует хемотак-

сис моноцитов. Эпидермальный, фибробластный и тромбоцитарный факторы ро-

ста, интерлейкин-1β, низкий уровень рН и концентрации кислорода в тканях сти-

мулирует экспрессию VEGF, тогда как тяжелая гипоксия выработку VEGF угне-

тает (Шевченко А. О., 2006; Bhandari V. et al., 2008). Метилированные аналоги L-

аргинина являются важными факторами, способными оказывать негативное влия-

ние на ангиогенез при беременности (Fliser D., 2005; Savvidou M. D. et al., 2003).

Эти соединения снижают экспрессию VEGF и его активность (Smith C. L. et al., 2003).

В настоящее время известно, что семейство VEGF включает 6 ростовых факторов: VEGF-А, VEGF-В, VEGF-С, VEGF-D, VEGF-EG и PlGF. Причем, если

5 из них имеют гомологичные участки, то VEGF-EG (VEGF эндокринных желез,

выделенный из надпочечников и яичников) отнесен к этой группе только на осно-

вании физиологического эффекта стимуляции роста сосудов (Шурыгин М. Г.,

2005). VEGF-С по механизму действия сходен с другими сосудисто-

эндотелиальными факторами роста, но влияет еще и на процессы лимфогенеза

(Olofsson B., 1999).

Изменение в продукции и функционировании факторов роста, оказываю-

щих влияние на рост и развитие плаценты, приводит к морфологическим и функ-

циональным изменениям в плаценте с нарушением трофической, эндокринной,

метаболической и антитоксической функций плаценты, что проявляется наруше-

нием роста и развития плода. Причинно-следственные взаимоотношения между изменением активности факторов роста и нарушении функции плаценты требуют дальнейшего изучения, однако уже сегодня обнаружены изменения экспрессии ангиогенных факторов роста при целом ряде осложнений гестационного процес-

са.

30

Исследование концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста вы-

являет его повышение при внутриутробной гипоксии плода по сравнению с неосложненной беременностью (Тарабрина Т. В., 2010), но одновременно усили-

вается и образование антиангиогенных соединений (Крымшокалова З. С., 2009).

Так, уровень растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста тем выше, чем больше риск развития декомпенсированной плацентарной недоста-

точности (Тарабрина Т. В., 2010).

1.3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ НАРУШЕНИЯ МАТОЧНО - ПЛАЦЕНТАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

И ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА

Проблема НМПК и его влияние на плод в настоящее время активно изуча-

ется, однако проведение исследований в условиях клиники представляет собой достаточно трудную задачу с точки зрения сложности изучения на уровне органов и тканей, в связи с чем более удобными являются экспериментальные исследова-

ния (Гужвина Е. Н. и др., 2011; Хайбуллина З. Р., 2011; Wu G. et al., 2006). Отра-

батывать тактику коррекции нарушений можно только на адекватной экспери-

ментальной модели, которая бы имитировала патологическую хроническую недо-

статочность маточно-плацентарного кровообращения.

Существует множество способов, с помощью которых можно подвергнуть плод кислородному голоданию. Выделяют две группы этих способов. К первой относятся методы, вызывающие дефицит кислорода у беременного животного или его матки: при разреженной атмосфере в барокамере, атмосфере азота, ис-

пользовании газовых смесей с различной концентрацией углекислого газа и кис-