диссертации / 20

соответствовали общему представлению о течении ИБС [28]. Предлагаются различные способы оценки риска летального исхода после инфаркта миокарда. Предложенный Явеловым И. С. и соавт. [57] прогностический индекс (ПИ) коррелировал со смертностью - при ПИ более 25,8 ед.

смертность 1,5%; при ПИ 25,1-25,8 - 8,8% пациентов, при ПИ ниже 25,1 – 42,4%. Способ подсчета ПИ учитывает meanRR, наличие либо отсутствие левожелудочковой недостаточности (ЛЖН), конечно-диастолический объём

(КСО) и мощность VLF: ПИ = 5 х ln(meanRR)-1,7 x ЛЖН-1,3 х ln(КСО)-0,5 х ln(VLF).

Изменения ВСР при развитии хронической сердечной недостаточности на фоне ИБС аналогично общим закономерностям нарушения регуляции сердечного ритма при ИБС и отличается от инфаркта миокарда тем, что восстановления показателей со временем не происходит. Напротив, степень снижения временных и спектральных показателей прямо пропорционально функциональному классу ХСН и длительности заболевания [9]. Уже в начальных, клинически малосимптомных стадиях выявляется нарушение вегетативного баланса [14], как правило больше HF, по мере нарастания ФК по NYHA, происходит редуцирование и LF-волн, хотя соотношение LF/HF

как правило остается повышенным по сравнению с контрольной группой [9].

Нарушения в вегетативной сфере подтверждается и при проведении функциональных тестов: при проведении ортостатической пробы отмечается сниженная, либо даже парадоксальная реакция, при проведении теста с фиксированным темпом дыхания – слабое усиление парасимпатических влияний на ритм либо полное его отсутствие, а при проведении теста с 6-

минутной ходьбой отмечается чрезмерная активация симпатоадреналовой системы [56]. Изучение ВСР у данной категории лиц позволяет стратифицировать риски внезапной смерти, смерти от прогрессирования ХСН. Отмечено, что SDNN<67 мс наряду с кардиоторакальным индексом более 60% являются независимыми предикторами общей смертности у

21

больных ИБС, а LF<3.3 ln мс2 – внезапной смерти [97]. M.Galinier и соавт на основании проведенного ими исследования полагают, что временные характеристики ритма являются независимыми предикторами общей смертности у больных с ХСН, в то время как спектральные показатели больше коррелируют с риском внезапной смерти. Наибольшие изменения отмечают при сочетании ХСН с ПИКС (Q-образующим инфарктом в анамнезе) – у таких больных отмечается более выраженное напряжение регуляторных систем [20]. Напротив, стимуляция ПСНС приводит к улучшению показателей сократимости миокарда и снижению ФК ХСН [82, 164]. При отсутствии технической возможности анализа ВСР при наличии аппаратуры Холтеровского мониторирования, Чухнин Е.В. и соавт.

предлагают ориентироваться на минимальную ЧСС ночью – ночная ЧСС выше 64 уд в мин предполагает снижение SDNN менее 100 мс (коэффициент корреляции r=-0,74) [1]. Повышение ЧСС как маркер активации СНС, по данным метаанализа 35 рандомизированных исследований, является независимым предиктором неблагоприятного исхода у больных ХСН [95].

Исследования ВСР при таком осложнении ИБС как мерцательная аритмия (МА) в основном направлены на поиск патогенетически обоснованной терапии. По типу изменений ВСР, предшествующих возникновению приступа мерцательной аритмии выделяют симпатическую и вагусную формы. Huang J.L. и соавт. исследованных больных делили на 3

группы: у 1 группы без органического поражения сердца они регистрировали значительное повышение HF и снижение LF/HF непосредственно перед приступом МА, что расценивалось как вагусный тип МА; во 2-ой группе перед началом пароксизма регистрировались обратные изменения – снижение HF и повышение LF/HF – симпатический тип МА, чаще всего был ассоциирован с органическим поражением сердца [106]. Напротив, в своей работе Сетынь Т.В. отмечает, что симпатический тонус не имеет отношение к повторному развитию пароксизма фибрилляции предсердий у больных с

22

впервые возникшей мерцательной аритмией [45]. Herweg B. выявил увеличение спектральной мощности HF в большинстве случаев ночных приступов МА[104], среди этих пациентов большинство также были молодыми людьми без структурной сердечной патологии. В то же время,

были пациенты, у которых возникновение пароксизма МА не был четко связан с альтерацией ВСР. Gallagher M.M. отметил увеличение временных показателей перед восстановлением ритма [98]. Большое количество работ посвящено медикаментозной терапии при МА. Влияние β-блокаторов и кордарона считается эффективным при повышении ВСР относительно исходных значений, стойким клиническим эффектом считается прирост на

20%. При наличии МА слишком высокие значения разброса кардиоинтервалов (pNN50%, X, SDNN, SDNNi, RMSSD) обусловливают гемодинамические нарушения со снижением сердечного выброса и усилением клинических симптомов. В связи с этим предлагается дифференцированный подход к выбору терапии у больных с пароксизмальной МА и урежающей терапии при постоянной форме МА,

основанный на различном влиянии сердечных гликозидов, β-

адреноблокаторов и антиаритмиков III класса на функцию расброса сердечного ритма [18].

В целом у больных ИБС осложненного или неосложненного течения при преобладании симпатического звена регуляции ритма сердца и преобладании LF-волн предпочтительней использование β-блокаторов,

парасимпатического (усиление мощности HF) – антагонисты Са-каналов дигидропиридинового ряда, а при усилении гуморальных механизмов (VLF)

– добавление к стандартной терапии ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина. На фоне адекватно подобранной терапии ИБС, в

особенности β-блокаторами, отмечается достоверное улучшение показателей ВСР. Так, SDNN в группе больных, принимающих β-блокаторы, достоверно увеличивался на 4,5±0,1%, SDАNN – на 2,3±0,1% после 6 месяцев терапии

23

[19], а по данным спектрального анализа у этих больных показатели TP

больше на 82%, мощность ULF на 59%, HF на 41% [64]. По результатам исследования Чабан Т.И. выявила некоторые закономерности изменения ВСР при использовании различных препаратов при ХСН. Так, использование нитроглицерина не улучшает общую вариабельность ритма; напротив,

неконтролируемое его использование ведёт к повышению ваго-

симпатического индекса LF/HF, в связи с чем автор предлагает индивидуально оценивать реакцию на нитроглицерин путём исследования ВСР до приема препарата и после него. С другой стороны, нитроглицерин так же, как и иАПФ и β-блокаторы способен нормализовать барорефлекторный ответ при ортостатической пробе [50]. Ингибиторы АПФ и β-блокаторы доказали благотворное влияние как на общую ВСР, так и на парасимпатическое звено. На фоне длительного приёма ингибитора АПФ – эналаприла (эднит) наблюдается достоверное увеличение SDNN на 13%, а

SDANN – на 29% [15]. В отличие от иАПФ β-блокаторы (метопролол)

способны снижать симпатическую гиперактивацию и устранять парадоксальную активацию СНС ночью.

К тому же, проводятся попытки улучшить показатели ВСР с помощью немедикаментозных методов воздействия. Так, M.C.Iliou и соавт. [54]

получили достоверное увеличение SDNN и LF/HF у больных ХСН после проведения курса физических тренировок, предполагается, что этот метод может быть использован для индивидуальной оценки эффективности реабилитационной программы. Масин А.Н. и соавт. также предполагают благоприятное влияние физических тренировок на состояние вегетативной системы у больных ХСН [31]. В целом, все исследователи в этой области призывают к контролю ВСР изначально и на фоне лечения, чтобы добиться более оптимальных результатов.

Таким образом, рассмотренный выше метод может быть использован для оценки адаптативных процессов, происходящих в организме под

24

воздействием патологического процесса, такого как ИБС, так как циклическая деятельность сердца является своеобразным индикатором суммарного взаимодействия всех регуляторных систем организма. Это технически доступное и, что немаловажно, – неинвазивное исследование состояния здоровья, у которого нет противопоказаний, что позволяет использовать его при необходимости практически у любых пациентов.

Зачастую исследование ВСР прогностически и диагностически даже более информативно, чем отдельно взятый другой метод исследования ССС. К

примеру, у больных ИБС даже при нормальных данных ЭКГ покоя,

обнаруженные изменения в ВСР указывают на необходимость дальнейшего обследования, т.к. в 60% подобных случаев при проведении дополнительных методов исследования выявляются диагностически значимые изменения ССС

[44]. Оценка LF/HF наравне с определением пикового потребления кислорода pVO2 может говорить о тяжести течения ХСН [Bilge A.R., Jobin E; Kruger C.].

Важно отметить, что по прогностической ценности оценка ВСР (а именно

SDNN) превосходит оценку фракции выброса левого желудочка и VO2 [120].

Доказана целесообразность мониторирования ВСР в динамике для стратификации риска осложнений ИБС и оценки эффективности терапии.

1.2 Патология гемостаза при ИБС, осложненной ХСН.

При ИБС создаются все предпосылки, входящие в триаду Вирхова,

повышающие риск тромбоза. Во-первых, это непосредственно внутрисердечный и внутрисосудистый стаз. Нарушение внутрисердечной гемодинамики обуловлено нарушением пространственной организации структуры полостей сердца – их расширение, асинергичное сокращение различных отделов миокарда при развитии зон гипокинеза и акинеза,

аневризм левого желудочка после ОИМ, что приводит к замедлению кровотока внутри полостей. В таких условиях часто возникают пристеночные внутрисердечные тромбы, способные (хоть и нечасто) вызывать

25

артериальную тромбоэмболию по большому кругу кровообращения.

Внутрисосудистый стаз возникает вторично из-за нарушения насосной функции сердца с возникновением застоя по малому и большому кругу кровообращения. Выраженное замедление кровотока способствует накоплению в местах тромбообразования активированных факторов свертывания крови с одной стороны, а с другой – замедляется доставка ингибиторов свертывания. Нарушение гемореологии проявляется и в повышении вязкости крови, которое по мнению многих исследователей усугубляет течение стенокардии, а также непосредственно способствует развитию инфаркта миокарда [17].

Второе условие триады Вирхова – альтерация сосудистой стенки,

также имеет место при ИБС. Атеросклеротические бляшки, как морфологический субстрат для развития данной патологии, повреждают сосудистую стенку, способствуя поддержанию хронического воспаления эндотелия [129]. Характерная для ИБС прогрессирующая дисфункция эндотелия [69], выражающаяся в сниженном синтезе эндотелий-зависимого фактора релаксации (NO), простациклина (ПГI2) с одновременным повышением продукции эндотелина, тромбоксана А (TxA) и других вазоконстрикторов, вызывает вазоспазм [9, 129], что в совокупности с повышением ЧСС и активацией симпатоадреналовой системы при физической нагрузке приводит к активации тромбоцитов в ответ на ускорение коронарного кровотока и гемодинамическому удару с дестабилизацией атеросклеротической бляшки в коронарном сосуде [31, 51].

При этом может происходить её надрыв с образованием тромба, и это служит основой для развития острого коронарного синдрома (ОКС).

Микротромбы же при атеротромбозе могут не вызвать клинически значимого ухудшения состояния больного, однако их формирование с последующей организацией и частичным отложением молекул фибрина и д-димера в интиме сосудов способствует увеличению размера бляшки с формированием

26

гемодинамически значимого стеноза [91]. К тому же Moreno PR, Bernardi VH

и соавт. при исследовании препаратов из атеросклеротических бляшек выявили достоверно более высокое содержание тканевого фактора и число макрофагов у больных с нестабильной ангиной, при регрессионном анализе выявлена сильная связь между этими двумя показателями, что по мнению авторов может говорить о тромбогенности даже неповрежденных бляшек

[134]

В усилении протромботического потенциала крови, как третьей составляющей триады Вирхова, большую роль играет активация тромбоцитарного гемостаза [6]. Доказано, что увеличенное количество тромбоцитов при ИБС отрицательно влияет на её течение. Отчасти это связано с повышением количества синтезируемых тромбоцитами гранул,

содержащих прокоагулянтые факторы. Показано увеличение риска развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и внезапной смерти при наличии тромбоцитоза, в то время как уменьшение числа тромбоцитов уменьшает зону некроза в экспериментальной модели инфаркта миокарда.

Имеет большое значение не только расширение циркулирующего пула тромбоцитов, но и размер тромбоцитов. Отмечается тенденция повышения числа увеличенных в объеме гиперактивных тромбоцитов, которые несут на своей мембране большее количество гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa,

рецепторов АДФ, что сопровождается спонтанным образованием циркулирующих тромбоцитарных микроагрегатов; увеличенное количество

CD40L на поверхности таких тромбоцитов ведет к образованию тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов, что также негативно влияет на гемореологию. Доказана роль актививизированных тромбоцитов в формировании атеросклеротических бляшек. Тромбоцитарный фактор 4

обнаружен в макрофагах и эндотелиальных клетках, и его концентрация зависит от степени поражения артерий и наличия симптоматического атеросклеротического заболевания [152]. Наблюдаемая у больных ИБС

27

гипертромбинемия помимо своих непосредственных точек приложения,

опосредованно воздействует на состояние сосудистой стенки: под ее влиянием активизируется синтез тромбоцитами тромбоксанов, при метаболизме которых образуются продукты перекисного окисления липидов,

непосредственно повреждающих эндотелий, что облегчает проникновение нагруженных липидами моноцитов в субэндотелиальные слои [11]. Таким образом возникновение дефекта в системе «эндотелий-гемостаз» вызывает изменения во всех ее составляющих, формирующих «порочный круг»,

который вместе с развившимся хроническим воспалением сосудистой стенки и является причиной дальнейшего прогрессирования атеросклероза как морфологического субстрата ИБС. Возможно смещение весов в сторону коагуляции связано не только с повышением прокоагулянтного потенциала крови, но и в силу снижения активности антикоагулянтной и фибринолитической системы. По данным Люсова В. А. и соавторов (1973),

фибринолитические свойства крови у больных инфарктом миокарда редуцированы за счет повышения антиплазминов и нарушения образования плазминогена, а соответственно и плазмина.

При развитии ХСН на фоне ИБС патология гемостаза представлена более развернуто. При нарастании симптомов ХСН ухудшается толерантность к нагрузке, что сопровождается ограничением физической подвижности больного. Гиподинамия наряду с замедлением кровотока приводит к еще большему застою крови и способствует развитию тромботических осложнений, из которых наиболее часто встречается тромбоз глубоких вен, являющийся в свою очередь причиной тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА). С возрастанием функционального класса ХСН

(ФК) частота тромбоэмболических осложнений увеличиваются. В

исследовании V-HeFTI V-HeFTII при наличии ХСН ФК II-III частота инсульта в течение года был равна 1,8% [85], в то время как у больных ХСН ФК IV в исследовании CONSENSUS она была разы больше – 4,6% [171].

28

Частота возникновения тромбоэмболий достоверно увеличивается при снижении минимального потребления кислорода [85], а при снижении фракции выброса (ФВ) на каждые 5%, риск инсульта возрастает на 18% [128]

Известно, что наличие мерцательной аритмии увеличивает риск артериальных тромбоэмболий, связанных с внутрисердечным тромбозом.

Однако частота развития тромбоэмболий при синусовом ритме у больных систолической сердечной недостаточностью существенно не отличается от таковой при мерцательной аритмии, таким образом снижение фракции выброса является независимым предиктором тромбогенеза [157].

Механический аспект замедления кровотока – лишь один из факторов,

образования тромбов в полостях сердца и сосудах. Пи стазе крови снижается

«напряжение сдвига»,что дает активацию молекул адгезии тромбоцитов –

VCAM-1, E-селектина, а также PECAM-1 [61, 165]. Стимуляция тромбоцитарного звена гемостаза подтверждается повышением b-

тромбоглобулина и P-селектина [99, 139]. В крови у больных ХСН обнаруживается увеличение фактора фон Виллебранта (vwF), который одновременно является маркером эндотелиальной дисфункции и активации гемостаза [9, 39, 99, 157], уровень его обратно коррелирует с величиной фракции выброса и связан прямой корреляционной связью с легочно-

сосудисым сопротивлением и концентрацией эндотелина-1 [161].

Относительно уровня фибриногена при ХСН имеются противоречивые данные – в целом отмечается гиперфибриногенемия, что связывают не только с активацией гемостаза, но и с хроническим иммуновоспалительным процессом в эндотелиальной выстилке; однако в далеко зашедших случаях ХСН при нарастании застоя в печени и снижения синтетической функции гепатоцитов, напротив, отмечается гипофибриногенемия [99]. Определенный вклад в систему гемостаза у больных ХСН имеет и кардиоренальные взаимоотношения – у больных ХСН, ассоциированной с хронической болезнью почек (ХБП), отмечается корреляционная связь VWF и СКФ, что

29

говорит на активацию гемостаза на фоне более выраженной эндотелиальной дисфункции [34].

Учитывая все эти наблюдения, в настоящее время иследователи сходятся в выводе, что маркеры гипероагуляции могут служить предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС, поэтому важно изучить все механизмы, приводящие к повышению прокоагулянтного потенциала крови.

1.3 Вегетативная регуляция системы гемостаза

Помимо широко известных висцеральных функций, симпатическая нервная система (СНС) оказывает влияние и на систему гемостаза. Еще в

1911 г . von den Velden R выявил, что при внутривенном введении адреналина, время свертывания укорачивалось. von Känel R, Dimsdale JE в

поисках способа лечения гемофилии А выявили повышение до 200% фактора

FVIII:C в ответ на введение адреналина [181]. FV:C активность увеличивается при этом до 130%, а содержание комплексов тромбин-

антитромбин III в крови возрастает. Эти же авторы объяснили синтез 60%

тромбина при остром стрессе выбросом катехоламинов в кровь[184]. Лизис эуглобулина в тестах с введением адреналина в кровь ускоряется до 49% от изначальных значений [181]. Поиски причинно-следственных взаимоотношений между симпатической нервной системой и гемостазом ведутся до сих пор. Moussouttas M, Bhatnager M, Huynh TT et al в 2013 г, ПГI2

исследуя зависимость концентрации норадреналина в ликворной жидкости у больных субарахноидальным кровотечением с частотой развития венозного тромбоэмболизма, пришли к выводу о тесной взаимосвязи центрального отдела симпатической системы и гемокоагуляции [135].

Как известно, острый и хронический стресс сопровождается значимой стимуляцией симпатадреналовой системы (САС), поэтому многие авторы для уточнения механизмов влияния вегетативной системы на

30