диссертации / 20
.pdfокончаний из-за наличия несокращающейся зоны рубцово измененного миокарда [130]. N.Lakusic и соавторы при изучении ВСР у 221 пациента,
прошедших реабилитацию после ОИМ, отметили при переднем ОИМ более низкую SDNN и более высокую ЧСС по сравнению с задней локализацией ОИМ, что связано с особенностью интракардиального распределения симпатических волокон; при наблюдении в течение 3 месяцев у больных с гиперактивацией СНС отмечался более высокий риск возникновения жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти [121].
Повышение ночного индекса симпатовагального взаимодействия
LF/HFн приводило к более частому выявлению стенокардии напряжения у больных с ночной симпатотонией - 63,1% (n=24) против у 43,4% (n=10) у
больных без признаков ночной симпатикотонии, p=0,041; а повышение суточного LF/HF>2,0 ассоциировалось с более частым проведением у данных больных ТЛАП - 16,2% (n=6) против 8% (n=2) в группе с LF/HF<2,0, p<0,05.
Это вероятно связано с тем, что у больных с гиперактивацией СНС создаются все условия для повышения потребности миокарда в кислороде,
что усугубляет и без того нарушенные метаболические процессы в нем, и
ведет к прогрессированию ишемии и вследствие этого - неэффективности медикаментозного лечения.
Длительная активация СНС ведет к повышению цАМФ в кардиомиоцитах, способствуя перегрузке клеток Са2+, что в свою очередь приводит к нарушению расслабления желудочков, к тому же стимулируется пролиферация кардиомицитов, усиливается гипертрофия миокарда левого желудочка, а опосредованно через стимуляцию b-рецепторов юкстагломерулярного аппарата почек, активируется система РААС,
конечные эффекторы которой вызывают кардиофиброз. Все это так или иначе ухудшает диастолическую функцию миокарда ЛЖ [37]. Особое значение это имеет ночью, когда при нормальном вегетативном статусе ЧСС должна адекватно снижаться, а диастола желудочков – удлиняться, чего не
111
происходит у больных с парадоксальной ночной активацией СНС. В нашем исследовании мы наблюдали нарушение диастолического расслабления миокарда ЛЖ значительно чаще у больных с парадоксальной активацией СНС ночью, при ЦИ LF/HF<1,0 - 77,7% (n=21) против 38,2% (n=13) у
больных с приростом активности ПСНС ночью (p<0,05) .
Повышенные показатели симпатикотонии со временем могут нивелироваться у больных ИБС. Это объясняется двумя причинами: во-
первых снижение числа b-адренорецепторов в синаптическом аппарате сердца при одновременном их увеличении на поверхности кардиомиоцитов,
что приводит к снижению эффективной стимуляции симпатическими нервами (при физической и психоэмоциональной нагрузке) на фоне исходной избыточной стимуляции кардиомиоцитов катехоламинами межклеточной жидкости, а во-вторых непосредственно истощение резервов СНС при длительном течении заболевания. С одной стороны, это является компенсаторной реакцией организма на чрезмерную нагрузку катехоламинами, которая направлена в том числе на снижение кардиотоксического повреждения миоцитов норадреналином. С другой стороны тем самым снижаются возможности адаптации организма к физической нагрузке, и отсутствие прироста ЧСС на физическую нагрузку,
называемое «хронотропной интолерантностью» является фактором неблагоприятного прогноза у больных ХСН на фоне ИБС [81].
Ко всему сказанному стоит добавить, что на современном этапе взаимодействие СНС и ПСНС рассматривается в рамках концепции
«акцентированного антагонизма», которая в контексте нашего исследования говорит о повышении чувствительности холинорецепторов к воздействию медиатора ПСНС, ацетилхолина, при длительной патологической гиперактивации СНС. При исследовании влияния вегетативного статуса на прогноз больных ХСН на фоне ИБС, мы отметили у больных с прогрессированием ИБС изначальную тенденцию к псевдонормализации
112
маркеров активности ПСНС в дневное время суток: отмечались достоверно более высокие абсолютные значения дневной мощности HFд - 406,6±552,7
мс2 против 208,5±125,2 мс2, RMSSDд - 26,5±17,9 мс против 19,3±8,0 мс, p<0,05, pNN50% - 7,3±10,2% против 3,2±3,8%, p<0,05. Это можно объяснить не только структурно-функциональной перестройкой сердца, но и тем, что более тяжелые больные сами ограничивают днем свою физическую активность в связи с симптомами ХСН, ухудшающими их качество жизни.
Это подтверждается и тем, что больные с дневным LF/HFд<2,0 по дистанции,
проходимой в ТШХ страдали более тяжелыми функциональными расстройствами и проходили меньшее расстояние – 314,6±98,4 м против
366,0±94,0 м, p<0,05.
В 2002 г С. А. Шальнова, А. Д. Деев, Р. Г. Оганов и соавторы подвели итоги крупного эпидемиологического исследования, которое подтвердило значимость ЧСС в оценке риска как общей, так и сердечно-сосудистой смертности [54]. Copie X, Hnatkova K и соавт. подтвердили прогностическую ценность среднего кардиоинтервала за сутки meanNN у больных, перенесших ОИМ [80], а Е.В. Чухнин и Н.Б.Амиров (2011 г) пришли к выводу, что повышение минимальной ночной ЧСС может быть эквивалентно снижению
SDNN, что является маркером риска внезапной смерти. В нашем исследовании показатель meanNN достоверно не отличался у больных с разным течением ИБС, однако сравнивая циркадные изменения средней величины кардиоинтервала (ЦИ meanNN) у больных с прогрессированием симптомов ИБС и со стабильным ее течением, мы получили достоверно более высокие его значения в первой группе, то есть снижение ЧСС в ночное время у таких больных практически не происходило – ЦИ meanNN 0,96±0,11
против 0,89±0,08 в группе со стабильным течением ИБС, p<0,01.
О прогностической значимости нарушений циркадности симпатовагального взаимодействия говорит и снижение ЦИ LF/HF у больных с прогрессированием симптомов ИБС, однако данные недостоверны, p>0,05.
113
Интересно отметить, что все умершие больные (n=3) имели парадоксальную ночную активацию СНС в сравнении с дневными показателями, и ЦИ LF/HF
у них был менее 1,0. Таким образом из всех больных с ЦИ LF/HF<1,0 умерло
11,1%, в то время как при значении LF/HF>1,0 летальных исходов не было;
значение p в силу малого числа умерших не достигло нужного уровня достоверности, однако приближалось к нему - p=0,081. Мы считаем, что пристальное внимание клиницисты должны уделять именно таким больным,
у которых наблюдается псевдонормализация активности ПСНС с явлениями
«хронотропной интолерантности» днем с одновременно недостаточным снижением активности СНС ночью.
В 1978 г. Люсов В.А. вместе с соавторами охарактеризовали нарушения коагуляции крови при ИБС как «хронический ДВС-синдром»,
подразумевая под этим сходство последовательности изменений гемостаза: в
начальных стадиях заболевания наблюдается гиперкоагуляционное состояние, в дальнейшем развивается коагулопатия потребления, так как факторы свертывания крови активно используются для поддержания тромбообразования, при этом развившиеся фиброз и застой в печеночной ткани приводят к уменьшению синтеза факторов свертывания, таким образом общее состояние свертывания крови на поздних этапах характеризуется как гипокоагуляция. Анализируя особенности коагуляционного гемостаза в нашем исследовании мы отметили достоверное повышение ПТИ у больных основной группы в сравнении с контрольной - 83,3±22,2 с против 70,3±15,2 с, p<0,05, что может быть обусловлено повышением уровня либо активности плазменных факторов коагуляции при возможном снижении активности компонентов антикоагулянтной системы. Однако при сравнении больных с различной тяжестью ХСН, с повышением ФК ХСН этот показатель достоверно уменьшался (89,3±21,2% при ХСН ФК II и 76,5±21,7% при ХСН ФК III, p<0,01), что может служить доказательством развития коагулопатии потребления при прогрессировании ХСН. Об этом же говорит и то, что при
114
повышении ФК ХСН с II до III и IV происходит достоверное удлинение ПТВ,
которое составляет 11,6±1,7 с, 13,5±2,4 с и 13,5±0,7 с соответственно
(p<0,05).
Показатель внутреннего пути свертывания крови – АЧТВ, по данным
Pineeli A et al. в 2014 г положительно коррелирует с уровнем метоксигидроксифенилгликоля в крови у больных ОИМ, что подтверждает участие СНС в активации XII фактора свертывания опосредованно через стимуляцию тромбоцитов либо через кинин-калликреиновую систему [150].
По результатам нашего исследования АЧТВ не отличался у больных ИБС,
осложненной ХСН, от больных контрольной группы, а также был одинаков у больных разного ФК ХСН. Однако при наблюдении больных в течение года нами было отмечено, что у больных с прогрессированием симптомов ИБС изначально на момент включения в исследование АЧТВ было достоверно короче в отличие от больных со стабильным течением ИБС (23,0±3,8 с
против 26,4±4,7 с, p=0,024).
Тромбиновое время было достоверно ниже у больных контрольной группы без ХСН и выходило за рамки нормы - 13,5±3,4 с против 18,7±6,0 с, p<0,01, что может быть обусловлено гиперфибриногенемией у больных контрольной группы, страдающих АГ без ИБС. У прогностически неблагоприятных больных основной группы с прогрессированием ИБС изначально отмечалась недостоверная тенденция укорочения этого показателя - 15,7±8,1 с против 19,9±5,2 с, p=0,065.
Многие авторы указывают на то, что нарушения гемокоагуляции возникают у больных ИБС не только в результате активации свертывающей системы, но и из-за возможной недостаточности фибринолитической и антикоагулянтной системы при ИБС (Люсов В.А., 1973 г). Нами отмечено снижение плазминогена в основной группе по сравнению с контрольной,
однако данные были не достоверны (р=0,072), а содержание АТIII в крови было в нормальных пределах - 92,53±22,98%.
115
Еще в 1974 г В.А.Люсов начал серию экспериментов, доказывающих непосредственное вовлечение тромбоцитов в патогенез ИБС. Вместе с соавторами он наблюдал повышенное потребление меченных радиоизотопами тромбоцитов у больных ИБС. В последующие годы эта тема получила развитие и уже на современном этапе активация тромбоцитов как ключевое звено в патогенезе ИБС не вызывает сомнений. По данным литературы, повышение их циркулирующего пула, увеличение размеров тромбоцитов с повышением экспрессии рецепторов адгезии и агрегации, а
соответственно и их активности является одной причин прогрессирования ИБС [36]. В отношении числа циркулирующих тромбоцитов, при сравнении основной и контрольной группы достоверных различий мы не выявили,
однако при последующем наблюдении больных в течение года, мы отметили изначально достоверное увеличение числа тромбоцитов у больных с прогрессированием ИБС - 250,2±48,0*109/л против 219,0±52,1*109/л, p<0,05.
Таким образом, этот показатель может быть использован для оценки прогноза ИБС. Наряду с повышением числа тромбоцитов, мы также отметили увеличение объема тромбоцитов с возрастанием тяжести ХСН. Так,
у больных ХСН ФК II средний обьем тромбоцитов был 7,9±0,9 фл, ХСН ФК
III - 8,7±1,2 фл, а максимальный размер тромбоцитов отмечался у самых тяжелых больных ХСН ФК IV - 10,1±0,6 фл, достоверными были различия между больными ХСН ФК II и IV, p<0,01. Это объясняется тем, что при ИБС выявляется повышенная концентрация факторов роста тромбоцитов и цитокинов, стимулирующих мегакариоцитопоэз, при этом число тромбоцитов в периферической крови не возрастает из-за повышенного их потребления. Многие авторы считают увеличение среднего размера тромбоцитов фактором риска возникновения сердечно-сосудистых событий,
таких как инсульт, рестенозы стентов и ОИМ [24,25,36]. В нашем исследовании при изучении агрегационного гемостаза больных, выявлено достоверное повышение индуцированной агрегации т/ц с 0,5 мкм АДФ в
116
группе больных ИБС, осложненной ХСН, в отличие от больных контрольной группы, не страдавших ИБС - 1,38±0,40 ед против 1,01±0,43 ед (p=0,009), без достоверных различий у больных с различным ФК ХСН. Таким образом в нашем исследовании подтверждаются литературные данные об активации тромбоцитов у больных ИБС [6,12].
Известно, что при ишемической болезни сердца (ИБС), осложненной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), выявляются нарушения в балансе свертывающей и противосвертывающей системы, что ведет к повышению протромботического потенциала крови. При наличии мерцательной аритмии механизмы развития тромботических осложнений известны [79], в то время как у больных ИБС с ХСН при сохраненном синусовом ритме патогенез гиперкоагуляции недостаточно изучен, а попытка применить антикоагулянты у таких больных не увенчалась успехом
[127,159]. Мы задались целью проверить гипотезу о возможности вовлечения дисбаланса ВНС в нарушения гемокоагуляции. Для этого мы определяли, как влияют те или иные маркеры функционирования СНС на систему гемостаза и клиническое течение ИБС.
При построении таблицы корреляционной зависимости были верифицированы достоверные взаимосвязи анализируемых параметров. ПТВ достоверно было связано средней обратной связью с дневным LFnд (r=-0,445, p=0,006), дневным LF/HFд (r=-0,466, p=0,004) и cредней прямой связью с дневным HFnд (r=0,452, p=0,005), таким образом чем выше уровень функционирования СНС днем, тем больше концентрация либо активность плазменных факторов свертывания и выше готовность организма при определенных условиях запускать коагуляционный каскад. Напротив, при повышении дневной активности ПСНС происходят обратные изменения,
приводящие к удлинению ПТВ. При сравнении средних значений ПТВ в подгруппах с симпатотонией и без таковой, выявлено, что повышении дневного LF/HFд>2,0 ПТВ укорачивается на 12,2% (11,4±2,6 с против
117
12,8±1,5 с, p<0,05). Это положение согласуется с данными литературных источников об участии СНС в коагуляционном гемостазе [77,181]. Данное явления малоизучено в кардиологии, однако имеются исследования и в других специальностях. Так, схожая зависимость выявлялась и в исследовании, включавшем женщин с гестационным диабетом - в период 4-6
часов утра отмечалось увеличение уровня норадреналина крови, что сопровождалось укорочением протромбинового времени [155]
Далее при изучении корреляционной связи ВСР с показателями гемостаза, выявлена достоверная средняя прямая взаимосвязь гематокрита c
такими маркерами активации СНС как VLF (r=0,354, p=0,04), LF (r=0,396, p=0,02), LFn (r=0,473, p=0,004), дневной LFnд (r=0,353, p=0,037), ночной
LFnн (к=0,603, р=0,001), суточный LF/HF (r=0,518, p=0,001), причем в ночное время LF/HFн коррелировал с HCT с большей силой (r=0,617, р=0,0001), в то время как дневной LF/HFд коррелировал с HCT c меньшей силой и достоверностью (r=0,363, р=0,032). Отмечена средняя обратная связь с HCT
таких показателей как ЦИ LF/HF (r=-0,419, p=0,014); суточный HFn (r=-0,473, p=0,004), дневной HFnд (r=-0,351, p=0.039), ночной HFnн (r=-0,599, p=0,0001). При сравнении средних показателей гемостаза у больных с теми или иными признаками симпатикотонии , мы отметили, что у больных с повышением суточного LFn>60 , гематокрит возрастал на 5% (0,42±0,04 л\л
против 0,40±0,04 л\л, p<0,05), а при повышении суточного LF/HF>2,0 – на
10,2% (0,43±0,05 против 0,39±0,03, p<0,05. Суммируя эти данные, можно утверждать, что гематокрит возрастает с нарастанием признаков симпатикотонии и снижением активности ПСНС, и особое значение имеет именно ночной дисбаланс ВНС.
Схожие положения впервые прозвучали в опубликованном Sverre E. Kjeldsen; Alan B. Weder и рядом соавторов в 1999 г результате эксперимента in vitro, где упоминалась потенциальная способность адреналина повышать гематокрит. Позже в 2010 г японскими учеными Ikeda N, Yasu T, Tsuboi K и
118
соавт. был проведен эксперимент с дозированной физической нагрузкой, где при достижении ступени 80 W наряду с повышением уровня норареналина крови и индекса LF/HF отмечалось достоверное повышение гематокрита
[107]. В экспериментах с ментальным стрессом, определяется такое же закономерное повышение гематокрита [197]. Данный эффект симпатикотонии может быть связан с норадреналин-зависимым повышением проницаемости посткапиллярных венул, опосредованным через альфа-адренорецепторы, вследствие этого увеличивается выход плазмы в интерстиций и повышается соотношение форменных элементов к плазме крови. Особенно это актуально при наличия дополнительного условия -
повышенного системного АД [138]
Изучая влияние активации СНС на агрегацию тромбоцитов, нами выявлены неоднозначные данные. У пациентов с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов наблюдалось укорочение среднего значения кардиоинтервалов ночью (meanNNн 893,1±111,5 мс против 982,7±66,7 мс, p<0,05), что является признаком симпатикотонии. Это согласуется с литературными данными – Eisensehr I и соавторы указывают что именно ночная активация СНС, ассоциированная с синдромом ночного апноэ,
вызывает усиление агрегации тромбоцитов, что может провоцировать развитие сердечно-сосудистых событий в ранние утренние часы [88]. Важно подчеркнуть, что агрегация тромбоцитов, являясь одним из факторов риска ССЗ [119], при активации СНС опосредуется через α2-адренорецепторы, что не требует участия циклооксигеназы, а значит индуцированная адреналином агрегация тромбоцитов не подавляется стандартной терапией аспирином
[48].
Однако обратная картина возникает при анализе АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с 0,5 мкМоль АДФ - при повышении индекса симпатовагального баланса ночью (LF/HFн>2,0) этот показатель достоверно снижается на 20% - до 1,29±0,57 ед. против 1,61±0,30 ед., p<0,05. Sverre E.
119
Kjeldsen; Alan B. Weder и соавт в эксперименте с в/в инфузией адреналина в кровь здоровым пациентам отмечали активацию тромбоцитарного звена гемостаза в виде достоверного увеличения числа и размеров мобилизованных тромбоцитов, однако после этого при добавлении адреналина in vitro
агрегация тромбоцитов снижалась, это дает основания предполагать, что имеет место компенсаторное уменьшение реакции тромбоцитов на внешние индукторы. Возможно это применительно и к нашему случаю, когда при длительной активации тромбоцитов адреналином, происходит истощение запасов гранул тромбоцитов, в результате чего при стимуляции малыми дозами АДФ вторая волна агрегации за счет высвобождения гранул сглаживается либо полностью отсутствует.
ВЫВОДЫ
1.У больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, наблюдается гиперактивация симпатической нервной системы на фоне подавления активности парасимпатической нервной системы со стойким нарушением циркадных взаимодействий этих звеньев вегетативной нервной системы,
проявляющееся в возрастании симпатических влияний на ритм сердца и недостаточном приросте активности парасимпатической нервной системы в ночное время (ЦИ LF/HF 1,0±0,5 p<0,001)
2.С нарастанием функционального класса хронической сердечной недостаточности на фоне ишемической болезни сердца,
прокоагулянтный потенциал крови снижается, что выражается в достоверном снижении протромбинового индекса с 89,3±21,2% при ХСН ФК II до 76,5±21,7% при ХСН ФК III (p<0,05), и удлинении протромбинового времени максимально до 13,5±0,7 с у больных ХСН ФК IV. В то же время отмечается увеличение размера тромбоцитов,
120