новая папка 2 / 145051

Аутоиммунная ТП делится на острую (длится не более 3 месяцев от момента постановки диагноза), затяжную (3–12 месяцев) и хроническую, длящуюся более 12 месяцев. Острая аутоиммунная ТП наблюдается чаще у детей раннего и младшего школьного возраста и обычно связана с вирусной (реже – бактериальной) инфекцией. Наиболее часто речь идет о вирусах краснухи, ветряной оспы, кори, аденовирусах, реже – вирусах герпеса, гриппа, гепатита А, инфекционного мононуклеоза. Указанные патогены способны повреждать тромбоциты, что служит стимулом для выработки антитромбоцитарных аутоантител. Последние взаимодействуют с нагруженными вирусами Тр, способствуя их разрушению макрофагами селезенки. Продолжительность жизни кровяных пластинок при данном заболевании снижается до нескольких часов.

Патогенетически к ним близки иммунные ТП, возникающие после проведения профилактических прививок – вакцинации АКДС, введения полиомиелитной или коревой вакцины.

ТП могут возникать после приема некоторых лекарств. В настоящее время установлено более 50 таких препаратов, в том числе салицилаты, антибиотики, сульфаниламиды, дигоксин, парацетамол, ПАСК, гипотиазид, фуросемид, гепарин. Несколько реже заболеванию предшествует введение гамма-глобулинов, однако у большинства детей, принимающих вышеперечисленные лекарства, ТП не развивается. Несомненное значение имеют особенности реактивности, наличие в самом организме факторов, предрасполагающих к данному заболеванию.

На развитии хронической идиопатической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры (АИТП) сказывается, вероятно, срыв иммунологической толерантности к собственному антигену – отсутствие иммунного ответа организма на определенную группу антигенов. Антитела вырабаты-

11

ваются В-лимфоцитами и их производными, а Т-лимфоциты выступают как помощники, без которых невозможен ответ В-клеток на антиген.

В-лимфоциты специализируются на связывании и узнавании растворимых свободных антигенов, в то время как Т-лимфоциты отвечают за узнавание чужеродных клеток. Главным звеном в системе «узнавания» является наличие на всех ядросодержащих клетках антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС-НLА-комплекса), которые идентифицируются Т-клетками путем связывания с протеинами CD4 и CD8 как «свое». При экспрессии на поверхности клеток антигенов, отличных от аутодетерминант, или каких-либо нарушениях процесса узнавания запускается каскад реакций, ведущих к уничтожению клеток, несущих «чужие» детерминанты.

Эти реакции контролируются Т-лимфоцитами-супрессорами. При дефиците или нарушении функции супрессоров В-клетки могут реагировать на различные антигены, похожие на собственные, или на собственные антигены, и начинается аутоиммунный процесс. Существуют различные предположения о механизме нарушений супрессорной функции лимфоцитов: 1) генетически обусловленный дефект функции Т-супрессоров; 2) наличие антилимфоцитарных антител, селективно подавляющих функцию Т-супрессоров; 3) торможение супрессорной функции лимфоцитов вследствие высокой концентрации циклического аденозинмонофосфата, возникающейпри приемерядалекарственныхпрепаратов(например,метилдопы).

Встречается АИТП с частотой 10–125 новых случаев на 1 000 000 взрослого и детского населения в год, при этом женщины болеют чаще мужчин, а девочки и мальчики приблизительно с одинаковой частотой.

В семьях больных АИТП достаточно часто встречаются лица с повышенной кровоточивостью по петехиально-пятнистому типу (10–60 % случаев). При изучении качественных особенностей тромбоцитов были выявлены нарушения у 80–88 % родителей больных детей. Таким образом, одним из факторов, предрасполагающих к данному заболеванию, следует считать тромбоцитопатию, наследуемую по аутосомно-доминантномутипу.

Клиническая картина

Выраженность и особенности течения ТП зависят от возраста детей, механизмов ее развития, характеристики антитромбоцитарных антител, состояния иммунной системы.

Неонатальные иммунные формы протекают остро, возникают обычно в первые часы и дни после рождения, реже – внутриутробно, проявляются геморрагическим синдромом по микроциркуляторному типу (петехии, экхи- мозы,кровотечениясослизистых–носовые,кишечные,легочные,почечные, а также кровоизлияния в мозг, надпочечники, другие органы). Лабораторно

12

этот диагноз подтверждается наличием в общем анализе крови изолированной тромбоцитопении: число тромбоцитов всегда ниже 50–60 тыс. в 1 мкл. Чаще неонатальные ТП протекают латентно либо малосимптомно, уровень Тр в крови при этом – от 80 до 130 тыс. в 1 мкл. В этой связи они не диагностируются и проходят бесследно.

Клиническая картина заболевания сохраняется в течение 2–3 недель, после чего спонтанно либо после лечения она постепенно ликвидируется. При этом вначале исчезают геморрагические проявления, затем постепенно нормализуется количество тромбоцитов в периферической крови.

Важно то, что при неонатальной иммунной ТП не выявляется какихлибо других причин, способных вызывать аналогичную картину заболевания (инфекции, ДВС-синдром, тромбоз, заболевание крови и др.). Иными словами, речь идет о геморрагическом синдроме, возникшем у «здорового новорожденного».

Кровоточивость при острой аутоиммунной ТП возникает внезапно: на 2–3 неделе после начала вирусной инфекции, прививки либо на 4–5 день после начала приема лекарств. При этом ТП протекает циклически и к концу 1, середине 2 месяца заканчивается выздоровлением больных.

Хроническая АИТП, в отличие от острой, начинается без видимой причины, поэтому ее рассматривают в рамках «идиопатической» пурпуры. В большинстве случаев она проявляется постепенно – в течение нескольких недель и даже месяцев, но в 10–25 % случаев может начинаться внезапно. Независимо от этого основные клинические признаки АИТП сохраняются длительно – более 6 месяцев.

Одним из ведущих проявлений заболевания является кожный геморрагический синдром – экхимозы и петехии различной локализации. Для него характерны следующие особенности геморрагий: полиморфность, полихромность, несимметричность, спонтанность возникновения.

Сыпь располагается на туловище, конечностях, лице; на волосистой части головы встречается редко (10–12 % детей). Размер экхимозов варьирует от 0,5 до 5 см в диаметре, у некоторых больных число кровоизлияний очень велико: кожа приобретает сходство со шкурой леопарда. Геморрагии могут быть и на слизистых оболочках полости рта (50–54 %), зева, конъюнктивах и склерах, подкожные гематомы у больных встречаются редко.

Второй по частоте симптом ТП у детей – кровотечения. Наиболее часты носовые кровотечения (40–42 % больных), реже – десневые (4–5 %), желудочно-кишечные (8–9 %), почечные (9–10 % детей). Маточные кровотечения отмечаются у 80–85 % девочек, продолжаются длительно (2–3 недели) и с трудом купируются. Нередким проявлением ТП служит кровоточивость из лунки удаленного зуба или других ран.

13

Кровоизлияния во внутренние органы у детей диагностируются редко: возможны они в сетчатку глаза, стекловидное тело, поджелудочную железу, яичники, внутреннее ухо и другие органы. Кровоизлияния в мозг встречаются достаточно редко – у 1–2 % больных. Провоцирующими моментами для них являются вирусные инфекции, прием дезагрегантов, травма головы, причем у всех детей отмечаются «влажная пурпура», кожный синдром (в том числе на лице), кровоточивость слизистых оболочек.

Клиническая картина в данном случае зависит от локализации процесса, но чаще отмечаются головные боли, головокружения, судороги, рвота, менингеальные явления, очаговые симптомы. Как правило, прогноз неблагоприятен при кровоизлиянии в мозжечок.

Повторные кровотечения могут привести к развитию железодефицитной анемии. Увеличение периферических лимфатических узлов у больных ТП отмечено только при наличии сопутствующей патологии. Увеличение размеров селезенки встречается редко: у 8–11 % детей пальпируется мягкий край ее, при наличии значительной спленомегалии следует думать о вторичной ТП. Увеличение размеров печени для данной патологии нехарактерно.

Диагностика аутоиммунных ТП

Диагноз ТП может быть предположительно поставлен на основании характерной клиники и лабораторных тестов. Время кровотечения удлинено, в анализах крови обнаруживается изолированная тромбоцитопения, которая может быть умеренной (ниже 40–60 · 109/л) и выраженной (ниже 10–30 · 109/л). Сосудистые пробы «жгута», «щипка» и другие – положительны.

Тромбоциты увеличены в размере, бедны зернистостью, уменьшено количество отростчатых форм. При кровопотере отмечается постгеморрагическая анемия разной степени тяжести. Количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ остаются в пределах нормы, при присоединении интеркуррентных заболеваний выявляются нейтрофилез, увеличение СОЭ, нередко – эозинофилия.

В настоящее время невозможно диагностировать ТП без определения вызывающих её причин. У 4 % детей АИТП оказывается атипичной презентацией другого заболевания (СКВ, миелодиспластический синдром и др.). В качестве дополнительных методов обследования возможны: определение уровня антитромбоцитарных антител, биохимический анализ крови, агрегатограмма тромбоцитов, рентгенография грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, коагулограмма, определение уровня комплемента и иммуноглобулинов в сыворотке крови, «волчаночные тесты», исследование функции щитовидной железы, общий анализ мочи.

14

В костном мозге выявляется нормальное либо повышенное количество мегакариоцитов. При этом «отшнуровка» Тр от мегакариоцитов в большинстве случаев не нарушена, а большое количество молодых форм мегакариоцитов и быстрое отщепление кровяных пластинок создают ошибочное впечатление об отсутствии функциональной активности мегакариоцитов. Продолжительность жизни Тр у большинства больных – несколько часов, а уровень IgG на поверхности клеток резко повышен.

Иммунные ТП следует дифференцировать с наследственными гипопластическимиформами,острымлейкозом,лимфомой,вторичнымитромбоцитопеническими пурпурами, тромбоцитопатией, витамин В12-дефицитной анемией, коагулопатией потребления. ТП – характерный признак большинства заболеваний, сопровождающихся спленомегалией, врожденной аномалией сосудов.

Лечение ТП

Лечение тромбоцитопении должно быть комплексным и направленным на купирование геморрагического синдрома, иммунопатологического процесса, улучшение функционального состояния тромбоцитов, санацию очагов инфекции, борьбу с осложнениями. Детям назначается полноценное питание, прием аллергизирующих продуктов исключается. Больным, получающим преднизолон, диету обогащают белком, продуктами, содержащими соли калия, ограничивают соленые блюда.

В период повышенной кровоточивости показан постельный режим, который может быть расширен при стихании геморрагических явлений.

Поскольку острые ТП могут заканчиваться самопроизвольным выздоровлением, то в их терапии применяются обычно симптоматические препараты. Эффективным гемостатическим средством является аминокапроноваякислота (ε-АКК), которая, блокируя активатор плазминогена, угнетает фибринолиз. Кроме того, она повышает адгезивно-агрегационную активность тромбоцитов, активность фактора Хагемана. Препарат назначают в виде 5 % раствора внутрь или внутривенно капельно из расчета 0,1–0,2 г/кг/сут. Аналогичным АКК средством является транексамовая кислота (транексам, трансамча, экзацил). Транексам выпускается в табл. по 250 мг, амп. по 250 мг/5 мл. Детям препарат назначается внутривенно и внутрь в разовой дозе 10–20 мг/кг массы тела 2–3 раза в сутки.

При острой ТП широко применяется также дицинон (этамзилат), который является слабым стимулятором адгезии тромбоцитов, а также воздействует на стенки сосудов. Назначают его внутрь (1 таб. – 0,25), а также парентерально (амп. 12,5 % раствора по 2 мл) из расчета 8–10 мг/кг массы тела (разовая доза).

15

Трансфузии тромбоцитов у большинства больных неэффективны, однако описаны случаи, когда переливание больших доз оказывало положительный эффект.

Преднизолон рекомендуется во всех случаях, когда имеются выраженные клинические проявления болезни и резкое снижение уровня тромбоцитов. При данной форме ТП этот препарат периода репарации не ускоряет, однако снижает опасность кровоизлияний в мозг. Кортикостероиды обладают иммуносупрессивным противовоспалительным, десенсибилизирующим, антиаллергическим действием, способны тормозить развитие лимфоидной ткани и модифицировать иммунный ответ на различные стимулы. До внедрения в широкую медицинскую практику блокаторов клеток РЭС (ВВИГ, анти-D-иммуноглобулин) кортикостероиды являлись единственным терапевтическим средством для лечения больных с острой АИТП и до настоящего времени являются базовой поддерживающей терапией пациентов с хронической АИТП.

Ранние исследования показали, что больные, получающие кортикостероидную терапию, имеют низкий уровень IgG и IgA в сыворотке крови. При этом у пациентов с хронической АИТП подавлена спонтанная продукция IgGклеткамикостногомозга.Необходимоотметить,чтоснижениевыработкиаутоантителположительновлияетнапродукциюТрклеткамикостного мозга, так как уменьшается внутрикостномозговая деструкция сенсибилизированных антителами тромбоцитов перед их выходом в циркуляцию. Кортикостероиды также нарушают связывание аутоантител с антигеном.

В тех случаях, когда болезнь принимает хроническое течение, патогенетическая терапия складывается из применения кортикостероидных гормонов, спленэктомии, лечения иммунодепрессантами, внутривенными иммуноглобулинами, интерфероном и другими патогенетическими средствами. В табл. 2 приведены принципы терапии этих больных с учетом существующих и утвержденных в России международных стандартов (1996 г.).

16

17

* ВВИГ – внутривенные иммуноглобулины 2000 мг/кг в течение 2 дней. Стандартные дозы ГКС внутрь – 1–2 мг/кг/сут, высокие дозы ГКС внутрь – 4–8 мг/кг/сут, высокие дозы ГКС внутривенно – метилпреднизолон по 30 мг/кг/сут.

В настоящее время глюкокортикостероиды (ГКС) применяют в 3 режимах:

1)стандартные дозы преднизолона внутрь – по 1–2 мг/кг/сут или 60 мг/м2/сут в течение 3 недель;

2)высокие дозы преднизолона внутрь – 4–8 мг/кг/сут в течение 7 дней или 10–30 мг/кг/сут метилпреднизолона («пульс-терапия») внутрь на протяжении 3–7 дней с быстрой отменой;

3)высокие дозы метилпреднизолона («пульс-терапия») внутривенно –10–30 мг/кг/сут в течение 3–7 дней.

Глюкокортикоидная терапия у 29–30 % больных АИТП дает полный эффект (исчезновение клинических проявлений болезни, число Тр более 100 тыс./мкл), у 15–20 % – частичный (отсутствие либо минимум геморрагий, количество Тр более 40 тыс./мкл).

Многолетние наблюдения показывают, что для детей чаще эффективны высокие дозы («пульс-терапия») преднизолона или метипреда, которые приводят к более быстрому купированию геморрагического синдрома. Повышение числа тромбоцитов более 50 000/мкл отмечается в среднем на 4 день терапии против 16 дня у больных, получающих стандартные дозы кортикостероидов.

По данным разных авторов, использование кортикостероидной терапии в лечении больных хронической АИТП позволяет достичь полного ответа (число тромбоцитов > 100 000/мкл) у 29,5–30 % пациентов, частичного ответа (число тромбоцитов > 40 000/мкл) – у 15,2–20 %. Половина пациентов

18

с хронической АИТП не отвечает на терапию. При этом полная продолжительная ремиссия после окончания лечения наблюдается только в 10–20 % случаев. Ряд сообщений показал эффективность «пульс-терапии» дексаметазоном: 6 циклов по 0,5 мг/кг/сут (максимально 40 мг/сут) по 4 дня каждые 28 дней перорально для стероидорезистентных больных АИТП, которая позволяла достичь полной ремиссии у 60 % пациентов.

Первое сообщение об использовании ВВИГ в лечении больных ИТП появилось в 1981 г. Данный препарат является нормальным полиспецифическим IgG, полученным из пула сывороток нескольких тысяч доноров, с таким же распределением по субклассам, как и в нормальной сыворотке, и периодом полувыведения около 3 недель.

Препараты ВВИГ должны отвечать следующим требованиям: 1) высокий уровень вирусной безопасности; 2) максимально сохраненная природная нативная структура иммуноглобулинов; 3) минимальное содержание полимеров, агрегированных частиц и активаторов прекалликреина.

Механизмы действия ВВИГ весьма разнообразны. К ним относятся: обратимая блокада IgG Fc-рецепторов клеток РЭС, предотвращающая удаление из кровяного русла циркулирующих клеток, сенсибилизированных IgG-аутоантителами; обратимая блокада Fс-рецепторов лейкоцитов; Fс-зависимая обратная ингибиция синтеза аутоантител В-лимфоцитами; модуляция супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов; подавление комплементзависимого повреждения тканей. Модификация распознавания антигена клетками-мишенями связана с присутствием в препарате растворимых CD4, CD8 и HLA молекул. Подавление функциональной активности цитокинов связано с присутствием в препарате естественных антицитокиновых антител.

ВВИГ назначается в дозе 1000 мг/кг однократно или 2000 мг/кг в течение 2 дней с одинаковой эффективностью. При этом в 83 % случаев достигается повышение числа тромбоцитов более 50 000/мкл, в 64 % – более 100 000/мкл. Если в первые 48 ч терапии число тромбоцитов возросло менее, чем 30 000/мкл, маловероятно, что дальнейшая терапия будет успешной. У детей с острой ИТП полная ремиссия в течение длительного времени достигается в 62–66 % случаев.

Терапия больных с хронической АИТП менее успешна. Транзиторный гематологический ответ после введения ВВИГ отмечается в 50 % случаев. Однако повторные инфузии препарата позволяют избежать спленэктомии у 50–67 % детей, что особенно важно, если они младше 6–10 лет.

Основным недостатком при использовании ВВИГ является высокая стоимость курса лечения (5000–10 000$ США на курс для ребенка 12 лет), а также транзиторный эффект при хронической форме АИТП. Побочные эффекты отмечаются у 15–75 % больных в виде головной боли, болей в спине,

19

тошноты и лихорадки. Описаны также случаи асептического менингита, гемолиза и передачи вирусов гепатитов В и С.

Блокада Fc-рецепторов может также достигаться анти-Д-иммуногло- булином (анти-Д). Первые успешные клинические испытания по использованию анти-Д в лечении больных ИТП были проведены в 1984 г. Ранее анти-Д использовался в акушерско-гинекологической практике для предупреждения гемолитической болезни новорожденных.

Анти-Д изготавливается из сыворотки или плазмы людей, содержащих Rh-антитела. Ими могут быть женщины, сенсибилизированные естественным путем во время беременности, или искусственно иммунизированные доноры-добровольцы. Анти-Д представляет стерильную, лиофильно высушенную фракцию IgC, содержащую антитела к Rh(D).

Препараты анти-Д выпускаются многими компаниями для внутримышечного и внутривенного использования. 15000 МЕ препарата соответствуют 300 мкг анти-Д. Анти-Д используется в терапии Rh-положительных больных с неудаленной селезенкой с острой и хронической АИТП. Препарат применяется в лечении беременных женщин с ТП для профилактики пре- и интранатальных осложнений.

Механизм действия его сходен с таковым ВВИГ: осуществляется блокада Fc-рецепторов макрофагов нагруженными антителами эритроцитами.

В связи с риском развития гемолитической анемии курсовая доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от концентрации гемоглобина в крови больного и составляет 25–40 мкг/кг массы тела при Hb < 100 или 40–60 мкг/кг при Hb > 100. Возможно однократное введение всей дозы внутривенно или дробное внутривенно или внутримышечно в течение 2–5 дней. Положительный эффект от терапии анти-Д у детей отмечается в

79–90 % случаев.

Увеличение числа тромбоцитов достигается на 2–8 день терапии. Продолжительность ответа после введения препарата – в среднем 5 нед. Описаны длительные ремиссии (более 18 мес) у ряда детей с хронической ИТП. В мультицентровом исследовании (М. Andrew и соавт.) показано, что терапия анти-Д позволяет достичь полного гематологического ответа у 72 % детей с хронической ИТП, 8 % больных не отвечают на лечение.

Основным побочным эффектом анти-Д является транзиторная гемолитическая анемия с временно положительной прямой пробой Кумбса после введения препарата (3–7 дней). Среднее снижение уровня Hb–5–20 г/л и бывает кратковременным (1–2 нед). Связи между дозой вводимого препарата и снижением уровня гемоглобина не обнаружено. Среди побочных эффектов описывают головную боль, озноб, лихорадку, тошноту, рвоту, гемоглобинурию, повышeниe уровня билирубина, анафилаксию.

20