Фармакология / Лекции / 2_1_gormony_2

Препараты, нарушающие образование андрогенов

Финастерид (проскар*) ингибирует 5α-редуктазу в предстательной железе, что препятствует восстановлению тестостерона в дигидротестостерон. Снижение образования дигидротестостерона приводит к уменьшению его стимулирующего влияния на пролиферацию клеток предстательной железы - это приводит к уменьшению размеров железы. Финастерид используют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, назначают внутрь.

Он оказывает тканеспецифичное антиандрогенное действие, поскольку его эффекты распространяются только на те ткани, где гормональной активностью обладает преимущественно дигидротестостерон (предстательная железа и наружные половые органы).

Препараты, блокирующие андрогеновые рецепторы

Флутамид и бикалутамид - нестероидные конкурентные антагонисты андрогеновых рецепторов. Применяют эти препараты в сочетании с аналогами гонадолиберина при раке предстательной железы. Флутамид назначают 3 раза в сутки, бикалутамид - 1 раз.

Ципротерон - производное прогестерона, частичный агонист андрогеновых рецепторов. Препарат подавляет секрецию гонадотропных гормонов гипофиза и уменьшает эффекты андрогенов в периферических тканях.

Показания к назначению:

• у мужчин препарат применяют для снижения гиперсексуальности и при раке предстательной железы в сочетании с аналогами гонадолиберина;

• у женщин - при акне и явлениях маскулинизации.

Дозы ципротерона в зависимости от показаний к применению значительно различаются. Так, при лечении акне ципротерон назначают в дозе 2 мг в сутки, при гиперсексуальности - 100 мг в сутки, а при раке простаты - 300 мг в сутки.

Основной эстрогенный гормон у женщин детородного возраста - эстрадиол, синтез которого происходит в гранулезных клетках яичников из андрогенов путем реакции ароматизации. В свою очередь, текоциты яичников синтезируют андрогены, которые через кровь поступают в гранулезные клетки. В печени происходит превращение эстрадиола в менее активные эстрогенные гормоны (эстриол и эстрон).

Синтез эстрогенов в периферических тканях происходит при участии нескольких ферментных систем. Ароматаза катализирует реакцию превращения андростендиона в эстрон. При участии эстрон сульфотрансферазы происходит превращение эстрона в эстрона сульфат (неактивная форма эстрогенов, которая выполняет роль депо эстрогенов). При снижении концентрации эстрона в крови, эстрон сульфатаза десульфирует неактивный эстрона сульфат в активный эстрон. Из эстрона эстрадиол-17β дегидрогеназа синтезирует эстрадиол. Таким образом, ароматаза, сульфатаза и эстрадиол-17β дегидрогеназа - группа ферментов, способствующих синтезу активных эстрогенов.

При попадании в кровь эстрогены образуют связь с α-глобулином и в меньшей степени с альбуминами. Несвязанные с белками плазмы эстрогены за счет высокой липофильности по механизму простой диффузии проникают через плазматическую мембрану клеток и взаимодействуют со специфическими внутриклеточными рецепторами. При связывании эстрогенов с рецептором происходит устранение ингибирующего действия белка теплового шока (шаперона) и образование из двух рецепторов димера. Димеризация приводит к перемещению рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует с эстроген-чувствительными элементами ДНК. В результате этого взаимодействия происходит активация процессов транскрипции и, соответственно, ускорение синтеза специфических белков, которые обусловливают биологические эффекты эстрогенов.

Выделяют два типа эстрогеновых рецепторов: рецепторы-α (ERα) и рецепторы-β (ERβ). В их синтезе участвуют различные гены. Они отличаются по распределению в тканях и лигандам, которые их активируют. Эти рецепторы имеют сходное строение и состоят из 4 функциональных доменов: лигандсвязывающего, ДНК-связывающего и двух доменов, активирующих транскрипцию. Эстрогеновые рецепторы-α расположены в матке, влагалище, яичниках, а также в молочных железах, костной ткани, гипоталамусе, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Эстрогеновые рецепторы-β обнаружены в предстательной железе и яичниках, в меньшей степени - в легких, головном мозге и сосудах.

В печени происходит биотрансформация эстрогенных гормонов с образованием конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами, которые вместе с желчью попадают в кишечник, где осуществляется их гидролиз и всасывание. Конъюгаты эстрогенов выводятся из организма с мочой и частично с желчью.