Фармакология / Лекции / 1_4_vospolenie_1

НПВП : длительность приема

•Длительность приема НПВП должна соответствовать продолжительности боли :

•При острой НБС достаточно приема НПВП в течение 7–14 дней

•Если боль сохраняется, курс лечения может быть продлен до 4–8 недель

Адаптировано Каратеев А.Е. с соавт. Современная ревматология, том 9,№1 (2015)

50

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Желудочно-кишечный тракт

•Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% – кровотечения и перфорации.

•В настоящее время выделен специфический синдром – НПВС-гастродуоденопатия. Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них – органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.

•Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:

1)торможение синтеза простагландинов в слизистой;

2)уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;

3)появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

•Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование (1).

•Факторы риска гастротоксичности: женщины, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Наибольшую гастротоксичность имеют аспирин, индометацин и пироксикам (1).

51 Business Use Only

Почки

•Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.

•I. Путем блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

•Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.

•II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит(так называемая "анальгетическая

нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.

•Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков.

52 Business Use Only

Гематотоксичность

•Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при их применении – апластическая анемия и агранулоцитоз.

Коагулопатия

•НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

•Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

•Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхоспазм

•Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина.

Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором.

Пролонгация беременности и замедление родов

•Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2a) стимулируют миометрий.

53 Business Use Only

Подавление ЦОГ-2: механизмы действия на ССС

В отличие от ацетилсалициловой кислоты (АСК), большинство НПВП повышают риск развития нежелательных явлений (НЯ) со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе гипертензии, инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности.

Сердечно-сосудистый риск, по-видимому, связан с подавлением ЦОГ-2–опосредованной продукции PGI2:

Brune, K. и P. Patrignani (2015). J Pain Res 8: 105-118.

54

Как НПВП повышают АД?

Арахидоновая кислота

НПВП COX

Macfarlane, et al. Am Fam Physician. 1995;51:849-856.

Ингибиторы ЦОГ-2 смещают равновесие в сторону преобладания гемокоагуляции, что провоцирует сердечно-сосудистые осложнения ¹’²

Простациклин PGI2

АктивацияХ системы тромболизиса

1 Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1709-11

2 Fitzgerald GA. Et al. COX-2 inhibitors and the cardiovascular system.Clin Exp Rheumatol. 2001 Nov-Dec;19(6 Suppl 25):31-6.

Риск развития ОИМ при приеме НПВП случай-контроль в общей популяции*

Относительный риск развития острого инфаркта миокарда при приеме различных НПВП ( ОШ)*

2,21

1,69

1,35

1,11

(95% доверительный интервал)

Общая выборка исследования : 33 309 случаев Группа контроль – 138 949*

*Адаптировано: Исследование : НПВС и риск развития впервые возникшего инфаркта миокарда на фоне приема НПВС( случай-контроль в общей популяции)*/ Arja Helin-Salmivaara et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case–control study from Finland. European Heart Journal (2006) 27, 1657–1663