Учебники / Геппе – Детские болезни

`` клиническая ремиссия — отсутствие геморрагического синдрома, однако сохранение тромбоцитопении и удлинение времени кровотечения, положительны пробы «жгута», «щипка»;

`` клинико-гематологическая ремиссия — отсутствие клинических и лабораторных признаков заболевания.

Диагностика

Опирается на характерные черты петехиально-синячкового геморрагического синдрома. Физикальное обследование не выявляет поражения внутренних органов. Необходимо сделать общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов и мазок периферической крови с определением морфологии тромбоцитов. Для ИТП характерно снижение количества тромбоцитов вплоть до единичных в препарате, удлинение времени кровотечения, снижение или отсутствие ретракции кровяного сгустка. В связи с дефицитом 3-го тромбоцитарного фактора нарушено образование тромбопластина и снижена концентрация протромбина. Активация фибринолиза возможна в период геморрагического криза. Содержание эритроцитов и лейкоцитов, как правило, нормальное. При проведении исследования костного мозга обнаруживают нормальное или повышенное количество мегакариоцитов.

Дифференциальная диагностика

ИТП необходимо дифференцировать с острым лейкозом, гипо- и аплазией костного мозга, тромбоцитопатиями, СКВ.

При остром лейкозе в костном мозге выявляют бластную метаплазию, сужение всех кроветворных ростков.

Гипо- и аплазия костного мозга характеризуют панцитопенией без бластной метаплазии.

Тромбоцитопения может быть дебютом СКВ. У некоторых пациентов тромбоцитопения может предшествовать генерализации болезни в течение нескольких лет, поэтому необходимо определять уровень АТ к ДНК. Тромбоцитопению в сочетании с гемолитической анемией (синдром Эванса) встречают у больных с АФС. Повышение уровня АТ к кардиолипину и наличие волчаночного антикоагулянта при повторном определении с интервалом 12 нед позволят подтвердить АФС.

Тромбоцитопатии отличаются от тромбоцитопении нормальным количеством тромбоцитов при наличии геморрагического синдрома у ребенка. Кроме того, возможно выявление микроили макротромбоцитов.

Лечение

Согласно рекомендациям международного консенсуса 2010 г., у детей с острой ИТП и незначительным снижением количества тромбоцитов можно использовать «выжидательную» тактику при гарантии круглосуточной медицинской помощи. Для исключения вторичной ИТП необходимо провести все диагностические мероприятия.

В период геморрагического криза ребенок нуждается в постельном режиме. Пища должна быть теплая, протертая.

Препараты 1-й линии — поливалентные Ig для внутривенного введения. Используют однократное введение стандартных доз 0,8–1 г/кг. Повторное введение проводят на следующий день, если количество тромбоцитов <50×109/л.

Преднизолон назначают 1–2 мг/кг в течение 4 нед с последующим быстрым снижением и отменой. При тяжелом течении, угрозе кровоизлияния в мозг используют пульс-терапию метилпреднизолоном 20 мг/кг в сут внутривенно с последующим пероральным приемом глюкокортикоидов.

Неотложная терапия у детей с внутричерепными кровоизлияниями и профузными кровотечениями включает трансфузии тромбоцитов в сочетании с пульс-терапией стероидами и высокими дозами Ig.

Препараты 2-й линии — цитостатики показаны при отсутствии эффекта от стандартной терапии. Используют циклофосфамид 10 мг/кг в виде пульс-терапии. В настоящее время при упорном течении заболевания можно использовать генно-инженерные биологические препараты, моноклональные АТ CD20 — ритуксимаб. Назначение препаратов 2-й линии может быть альтернативой спленэктомии.

Спленэктомию проводят только по жизненным показаниям и при отсутствии эффекта от консервативной терапии. У детей до 5 лет высок риск постспленэктомического сепсиса. Эффективность спленэктомии до 70%. Остальные дети нуждаются в продолжении лечения и после удаления селезенки.

Симптоматическая терапия направлена на поддержание тонуса сосудов и включает транексамовую кислоту, аминокапроновую кислоту (нельзя при гематурии), этамзилат. При носовых кровотечениях проводят тампонаду носа, при необходимости заднюю, с местными гемостатиками.

Профилактика

Первичная профилактика отсутствует. Вторичная профилактика направлена на предупреждение рецидивов заболевания.

10.2.2. Тромбоцитопатии

Тромбоцитопатии — группа заболеваний, в основе которых лежит качественный дефект и дисфункция тромбоцитов. Тромбоцитопатии характеризуются развитием спонтанных и посттравматических кожно-слизистых кровотечений, их подразделяют на 2 большие группы — наследственные и приобретенные. Кроме того, выделяют тромбоцитопатии с нормальными, малыми и крупными размерами тромбоцитов. Ряд тромбоцитопатий может сопровождаться тромбоцитопенией.

Классификация

Функционально-морфологические формы следующие. `` Нарушение адгезии тромбоцитов:

●●синдром Бернара–Сулье (дефицит или дефект комплекса GPIb-IX-V);

●●болезнь Виллебранда [(дефицит или дефект фактора фон Виллебранда (vWF — от англ. von Willebrand factor)].

`` Нарушение агрегации тромбоцитов:

●●тромбастения Глянцманна (дефицит или дефект GPIIb-IIIa);

●●наследственная афибриногенемия (дефицит или дефект αIIbβ3, фибриногена).

`` Нарушение высвобождения и дефицит гранул:

●●дефицит пула хранения α-гранул (синдром серых тромбоцитов, аутосо- мно-рециссивные синдромы (АРС-синдром), квебекский тромбоцитарный синдром, синдром Пари–Труссо);

●●δ-гранул (дефицит плотных гранул, болезнь Германского–Пудлака, синдром Шедьяка–Хигаси, ТАР-синдром;

●●α- и δ-гранул (дефицит плотных и α-гранул).

`` Нарушение формирования и дефицит сигнальных путей

●●дефекты рецепторов агонистов: тромбоксана А2, коллагена, аденозиндифосфата, адреналина;

●●дефект активации G-протеина: дефицит Gαq, аномалия Gαs, дефицит Gαi1;

●●дефект метаболизма фосфатидилинозитола — дефицит фосфолипазы С-2;

●●дефект мобилизации кальция;

●●дефект фосфорилирования плекстрина — дефицит протеинкиназы С;

●●нарушение обмена арахидоновой кислоты и тромбоксана → нарушение высвобождения арахидоновой кислоты → дефицит циклооксигеназы → дефицит тромбоксансинтетазы;

●●аномалии элементов цитоскелета — синдром Вискотта–Олдрича;

●●нарушение взаимодействия тромбоцит-фактор свертывания (дефект фосфолипидов мембраны) — синдром Скотта;

●●сочетанные врожденные нарушения — аномалия Мея–Хегглина, болезнь Дауна, синдром мезенхимальной дисплазии, ТАР-синдром.

ТромбастенияГлянцманна

Тромбастения Глянцманна — наследственное заболевание, проявляемое геморрагическим синдромом петехиально-синячкового типа при нормальном количестве и морфологии тромбоцитов вследствие нарушения их функции. В настоящее время выделяют 3 типа тромбастении Глянцманна:

`` тип 1 — дефицит комплекса поверхностных рецепторов агрегации гликопротеинов; GPIIb–IIIa <5% нормы;

`` тип 2 — дефицит комплекса GPIIb–IIIa 5–20% нормы;

`` тип 3 — комплекс GPIIb–IIIa присутствует в нормальном или почти нормальном количестве, но функционально несостоятелен.

Этиология

Аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, связанное с дефектом гликопротеина IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, снижением активности ферментов глицеральдегидрофосфат дегидрогеназы и пируваткиназы в тромбоцитах.

Патогенез

Аномалии рецепторов тромбоцитов приводят к нарушению агрегации тромбоцитов, снижению адгезии к эндотелию, недостаточности ретракции кровяного сгустка, что проявляется удлинением времени кровотечения.

Клиническая картина

Клиническая картина такова.

`` Геморрагический синдром с рождения (петехии, синячки, экхимозы, рецидивирующие кровотечения из слизистых, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагии, кровотечения сразу после травмы или хирургического вмешательства).

`` Семейный анамнез, отягощенный по кровоточивости у родственников.

Диагностика

Диагностика включает следующие мероприятия. `` Положительные эндотелиальные пробы.

`` Нормальное количество тромбоцитов. `` Удлинение времени кровотечения.

`` Снижение или отсутствие агрегации тромбоцитов с коллагеном, адреналином, аденозинфосфатом.

`` Агрегация тромбоцитов возможна только с ристоцетином.

Лечение

Симптоматическое. Используют средства, влияющие на эндотелий, улучшающие метаболизм тромбоцитов. Назначают транексамовую кислоту, этамзилат, препараты магния, препараты витаминов С, Р.

Профилактика

Направлена на повторные курсы препаратов магния, аденозинтрифосфата. Избегают назначения НПВП, физиотерапевтических процедур.

Тромбоцитопатии,сопровождаемыетромбоцитопенией

Поскольку определение размеров тромбоцитов в мазке крови является доступным методом исследования, тромбоцитопатии, сочетающиеся с тромбоцитопенией, объединены в зависимости от размеров тромбоцитов (табл. 10.9).

Синдром Вискотта–Олдрича

В основе заболевания лежит качественный или количественный дефект специфического белка WASP (Wiskott–Aldrich syndrome protein), вследствие

чего развивается микротромбоцитопения и нарушение агрегации тромбоцитов. Классическая форма заболевания проявляется кровоточивостью, иммунодефицитом и рецидивирующими бактериальными, вирусными и грибковыми инфекциями, тяжелым атопическим дерматитом, экземой. Х-сцепленная тромбоцитопения характерна отсутствием выраженных признаков иммунодефицита и экземы. С целью верификации диагноза данной группе больных необходимо проводить пункцию костного мозга и анализ миелограммы. В миелограмме при синдроме Вискотта–Олдрича отмечают нормальное количество неизмененных мегакариоцитов. Проводят анализ экспрессии белка и определение мутации гена WASP.

Синдром Бернара–Сулье

Синдром Бернара–Сулье — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с генетическим дефектом или снижением функциональной активности комплекса GPIb-IX–V тромбоцитов. Этот комплекс — рецептор фактора Виллебранда, он необходим и для фиксации тромбина на поверхности тромбоцитов. Как и при болезни Виллебранда, нарушена адгезия тромбоцитов к сосудистому субэндотелиальному матриксу. Отличием служит макротромбоцитопения и отсутствие агрегации с ристоцетином при нормальном количестве и нормальной активности фактора Виллебранда. Возможно снижение агрегации с тромбином на фоне нормальной агрегации с другими агонистами. Дефицит поверхностного комплекса гликопротеинов GPIb-IX–V может быть подтвержден методом проточной цитофлуориметрии и при генетическом анализе генов GPIBA, GPIBB и GP9. Болезнь характеризуется значительной кровоточивостью микроциркуляторного и смешанного типа, проявляется сразу после рождения.

Группа синдромов MYH9

Тип наследования — аутосомно-доминантный. В основе патологии лежит мутация гена MYH9, кодирующего тяжелую цепь немышечного миозина IIA (NMMHC–IIA). Протекает в большинстве случаев бессимптомно, но у некоторых больных проявляется повышенной кровоточивостью. Сопровождается тромбоцитопенией, нефропатией, нейросенсорной тугоухостью и катарактой, в ряде случаев алопецией. Негематологические проявления заболевания выявляются не всегда, так как они могут присоединяться в различное время. Тромбоцитопения и нефропатия могут быть достаточно выраженными, что сходно с таковыми при СКВ. Однако отсутствие воспалительной и иммунологической активности, а также ответа на лечение стероидами позволяет усомниться в аутоиммунной природе заболевания. Наличие в гранулоцитах и моноцитах больших базофильных включений (телец Деле) в мазке крови при окраске по Романовскому–Гимзе считают маркером группы синдромов MYH9. В данную группу синдромов входят аномалия Мея–Хегглина, синдромы Фехтнер, Эпштейна, Себастьяна.

Обнаружение агрегатов NMMHC–IIA в нейтрофилах методом иммунофлюоресценции подтверждает диагноз данной группы синдромов.

Синдром серых тромбоцитов

Тип наследования может быть аутосомно-доминантным, повреждается ген NBEAL2, или Х-сцепленным наследованием мутации в GATA-1, что приводит к общему уменьшению числа гранул в тромбоцитах и появлению дефектных эритроцитов. За исключением α-гранул все остальные структурные компоненты тромбоцитов нормальные. Клинически синдром проявляется умеренной кровоточивостью. В мазке — крупные, бледно окрашенные тромбоциты. Нарушение функции тромбоцитов — в снижении агрегации с коллагеном и/или с тромбином, тесты агрегации тромбоцитов весьма вариативны. Исходом заболевания может быть миелофиброз и спленомегалия.

Диагностикатромбоцитопатий

Алгоритм диагностики тромбоцитопатий.

`` Анамнез (выявление характера геморрагического синдрома).

`` Определение количества тромбоцитов и их подсчет вручную после окраски мазка крови по Романовскому–Гимзе.

`` Удлинение времени кровотечения (по Дьюку, Айви).

`` Оценка функциональной активности тромбоцитов методом оптической агрегометрии — «золотой стандарт». Оценка фотометром светопропускающей способности (% агрегации) цитратной богатой тромбоцитами плазмы при добавлении в нее агониста агрегации (такого как аденозиндифосфат, эпинефрин, коллаген, арахидоновая кислота, тромбоксан, ристоцетин).

`` Генетические исследования.

БолезньфонВиллебранда

Заболевание наследуют по аутосомно-доминантному типу, оно связано с количественным или качественным дефектом фактора фон Виллебранда (vWF — от англ. von Willebrand factor) и характеризуется смешанным типом кровоточивости, синячково-гематомным. Фактор vWF представляет собой крупный мультимерный белок, который является субъединицей FVIII (VIII фактор свертывания). Фактор vWF синтезируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах. В плазменном звене гемостаза vWF стабилизирует FVIII. В тромбоцитарном звене гемостаза vWF способствует адгезии тромбоцитов к субэндотелию и агрегации тромбоцитов.

Классификация

Выделяют несколько типов болезни Виллебранда (табл. 10.10).

Таблица 10.10. Классификация болезни Виллебранада (Рекомендации ISTH — International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2006)

1Частичный количественный дефицит vWF

2Качественные дефекты vWF

3Практически полное отсутствие vWF

Клиническая картина

Клиническая картина зависит от тяжести нарушений гемостаза. Заболевание может дебютировать у детей очень рано. Возникают спонтанные кровотечения из слизистых, чаще носовые, десневые, ЖКТ. У девочек пубертатного возраста возможны меноррагии. Помимо петехий и экхимозов возможны гематомы, гемартрозы, что сходно с клинической картиной гемофилии.

Лечение

Лечение болезни фон Виллебранда основано на применении десмопрессина — синтетического аналога антидиуретического гормона в легких случаях.

При тяжелых формах болезни проводят заместительную терапию концентратами vWF/FVIII. Препараты отличаются соотношением vWF/FVIII.

10.2.3. Гемофилии

Гемофилии — группа наследственных коагулопатий, обусловленных дефицитом факторов свертывания FVIII (гемофилия А), IX (гемофилия В). Тип наследования — Х-сцепленный. Женщины — носительницы (кондукторы) гена гемофилии. Они передают патологическую Х-хромосому половине сыновей, а половина дочерей будут носительницами гена гемофилии. Несмотря на вторую полноценную Х-хромосому, у гетерозиготных женщин возможны нарушения гемостаза.

Патогенез

Патогенез гемофилии связан с нарушением образования тромбопластина. Клиническая картина зависит от возраста ребенка. У новорожденных возможны кровотечения из пуповины, обширные кефалогематомы, длительные кровотечения при прорезывании зубов. У старших детей — гематомы на туловище, кровоизлияния в суставы, болезненные гемартрозы. Неоднократные кровоизлияния в суставы могут приводить к развитию вторичного ревматоидного артрита, кровоизлияния в костную ткань — к появлению участков асептических некрозов. Межмышечные и межфасциальные гематомы могут сдавливать жизненно важные органы с нарушением их функции, а также периферические нервные стволы, что может проявляться парезами. Гемартрозы и гематомы очень болезненны. После травмы или оперативного вмешательства для гемофилии характерны отсроченные кровотечения. Поскольку количество и функция тромбоцитов нормальные, первичный тромб формируется и обеспечивает тромбоцитарный гемостаз. Однако в последующем он быстро лизируется, и открывается тяжелое коагулопатическое кровотечение.

Классификация

Тяжесть заболевания определяют дефицитом антигемофильных факторов FVIII и IX (табл. 10.11).

Таблица 10.11. Классификация тяжести гемофилии в зависимости от содержания антигемофильных факторов

Диагностика

Диагноз гемофилии устанавливают на основании: `` изучения семейного анамнеза; `` удлинения времени свертывания;

`` удлинения активированного частичного тромбопластинового времени; `` нарушения образования тромбопластина; `` уменьшении концентрации факторов свертывания.

Показатели тромбоцитарного гемостаза, количество тромбоцитов и длительность кровотечения остаются в норме, эндотелиальные пробы отрицательны.

Лечение

Пациентам с гемофилией проводят пожизненную заместительную терапию. Наиболее обоснован профилактический метод. Предотвращение кровопотери и инвалидизации ребенка вследствие развития гемартрозов возможно при поддержании фактора на уровне 5%. Используют высокоочищенные, вирус-инактивированные препараты. Не рекомендуется частая смена препарата во избежание развития ингибиторных форм гемофилии. При тяжелых формах гемофилии введение фактора проводят 3 раза в нед.

Лечение на дому подразумевает немедленное введение фактора при травме или открывшемся кровотечении. Данный метод подразумевает обучение ребенка правилам поведения и проведение инструктажа родителей по использованию гемостатических препаратов.

Лечение по факту возникновения кровотечения проводят концентратами антигемофильных препаратов. Основное правило — использование только что расконсервированных препаратов, их струйное введение. Основная проблема лечения по факту кровотечения — появление гемартрозов. В этом случает иммобилизуют конечность на 3–5 дней. Проводят пункцию сустава с целью аспирации крови. Промывают сустав и вводят глюкокортикоиды для предотвращения вторичного ревматоидного артрита. В последующем проводят реабилитационные мероприятия: массаж, ЛФК, физиотерапию.

Тестовыезадания

1.Диагноз тромбоцитопении правомочен при уровне тромбоцитов: а) менее 100×109/л; б) менее 150×109/л; в) менее 50×109/л; г) менее 25×109/л.

2.Гематомный тип кровоточивости характерен для:

а) гемофилии; б) тромбоцитопатии;

в) острой иммунной тромбоцитопении; г) геморрагического васкулита.