Учебники / Геппе – Детские болезни

`` АТ к SS-A/Ro-Аг и SS-B/La-Аг направлены против ядерных рибонуклеопротеинов, менее специфичны для СКВ, ассоциированы с фоточувствительным дерматитом, поражением ЦНС и легких.

`` АТ к рибонуклеопротеинам — подсемейство антинуклеарных АТ, реагируют с комплексами полипептидов и РНК. Их обнаружение имеет большое прогностическое значение, так как они высоко ассоциированы с поражением кожи и, напротив, низко ассоциированы с развитием ГН.

`` РФ нередко выявляют у больных СКВ с выраженным суставным синдромом.

`` LЕ-клетки — полиморфноядерные нейтрофилы (реже эозинофилы или базофилы) с фагоцитированным ядром клетки или отдельными его фрагментами, образуются при наличии АТ к комплексу ДНК-гистон, их выявляют в среднем у 60–70% детей с СКВ.

`` Снижение общей гемолитической активности комплемента и его компонентов (С3, С4) обычно коррелирует с активностью волчаночного нефрита, в отдельных случаях может быть следствием генетически детерминированного дефицита.

Для установления диагноза СКВ наиболее широко используют классификационные критерии Американской ревматологической ассоциации (табл. 9.6).

Таблица 9.6. Классификационные критерии системной красной волчанки (ACR, 1997)

При наличии у больного 4 или более признаков в любом сочетании диагноз «СКВ» считают достоверным, при наличии 3 признаков — вероятным.

Чувствительность данных критериев составляет 78–96%, специфичность — 89–96%

Дифференциальная диагностика

При наличии у больного волчаночной «бабочки» установление диагноза «СКВ» обычно не вызывает затруднений. При их отсутствии дифференциальный диагноз необходимо проводить с заболеваниями, имеющими полисиндромную клиническую картину:

`` ревматическими [системными формами ЮИА, ювенильным дерматомиозитом (ЮДМ), ОРЛ, болезнью Шенляйна–Геноха, первичным АФС, узелковым полиартериитом, микроскопическим полиангиитом и др.];

`` гематологическими (гемолитической анемией, иммунной тробоцитопенией);

`` лимфопролиферативными заболеваниями (лимфогранулематозом, лимфомой);

`` инфекционными (боррелиозом, ВГВ и гепатитом С с внепеченочными проявлениями, туберкулезом, сифилисом, иерсиниозом, ВИЧ-инфек- цией и др.);

`` ВЗК (ЯК с системными проявлениями, БК);

`` болезнями почек (ГН и др.); `` инфекционным эндокардитом;

`` лекарственной волчанкой и паранеопластическим волчаночноподобным синдромом.

Лечение

Лечение СКВ направлено на подавление синтеза аутоантител, снижение активности иммунного воспаления, коррекцию гемостаза.

Препараты выбора — глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон). При высокой активности заболевания доза преднизолона для перорального приема составляет 1,0–1,5 мг/кг в сут (не более 70 мг/сут). Через 4–8 нед при достижении клинического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей (0,1–0,2 мг/кг в сут). В начале лечения для достижения более быстрого эффекта проводят пульс-терапию метилпреднизолоном внутривенно в дозе 10–30 мг/кг в сут (не более 1000 мг/сут) в течение 3 дней.

Для лечения тяжелых форм СКВ глюкокортикоиды комбинируют с иммунодепрессантами. Препарат выбора для лечения активного волчаночного нефрита (III, IV класс) — циклофосфамид, который назначают внутривенно. Распространенная схема пульс-терапии — введение циклофосфамида 1 раз в мес в дозах 0,5 (0,75–1,0) г/м2 с учетом переносимости препарата на протяжении 6 мес, или коротким курсом (6 пульсов) в дозе 500 мг (у взрослых) 1 раз в 2 нед в течение 3 мес. Альтернатива циклофосфамиду — селективный иммунодепрессант микофенолата мофетил, который назначают внутрь в дозе 600 мг/м2 2 раза в сут (не более 2,0 г/сут).

Для лечения нефротического синдрома при мембранозном волчаночным нефрите используют циклоспорин (от 2,5 до 5 мг/кг в сутки внутрь).

При волчаночном кризе (почечном или полиорганном) проводят плазмаферез синхронно с пульс-терапией метилпреднизолоном и циклофосфамидом.

Внутривенный Ig эффективен при СКВ у больных с тяжелыми обострениями и неренальной патологией: тромбоцитопенией, панцитопенией, поражением ЦНС, АФС и другими, в том числе резистентных к глюкокортикоидам и иммунодепрессантам. Иммуноглобулин человека нормальный (раствор для внутривенного введения) при СКВ активно применяют для лечения и профилактики инфекционных осложнений.

Вкачестве болезнь-модифицирующих препаратов в лечении СКВ используют аминохинолиновый препарат гидроксихлорохин (Плаквенил♠), обладающий широким спектром действия, длительно, в течение 1–2 лет и более.

Впоследние годы применяют генно-инженерные биологических препараты, способные оказывать селективное воздействие на основные звенья патогенеза СКВ. Рекомбинантные химерные моноклональные АТ к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов — CD20 (ритуксимаб) способны активно подавлять пролиферацию В-клеток. Полностью человеческие

моноклональные АТ класса IgG (белимумаб), специфически связываясь с растворимым стимулятором В-лимфоцитов (BLyS) человека, подавляют его биологическую активность.

По показаниям в лечении СКВ используют прямые и непрямые антикоагулянты, гипотензивные лекарственные средства, диуретики, антибиотики, препараты для профилактики и лечения остеопороза.

Исходипрогноз

Благодаря совершенствованию терапии в настоящее время 5-летняя выживаемость больных СКВ, заболевших в детском возрасте, достигает 90–100%, 10-летняя — 85%, а 15-летняя — 77%. Продолжительность жизни после установления диагноза СКВ в детском возрасте может составлять несколько десятилетий, и пациенты достигают зрелого и даже преклонного возраста.

Превалирующие причины смерти при СКВ у детей — высокоактивный нефрит или его исходы в виде хронической почечной недостаточности, вторичная инфекция, тромботические осложнения.

Профилактика

Профилактика направлена на предупреждение рецидивов, прогрессирования заболевания и инвалидизации. Больные нуждаются в диспансерном наблюдении кардиоревматологом. Рекомендуют избегать инсоляции, в ве- сенне-летний период использовать солнцезащитные кремы, избегать воздействия ультрафиолетового облучения.

9.3.2. Ювенильная системная склеродермия

Ювенильная системная склеродермия (ЮССД), или прогрессирующий системный склероз, — системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующими фиброзно-склеротическими изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов и вазоспастическими реакциями по типу синдрома Рейно, развивающееся у детей в возрасте до 16 лет.

МКБ-10. М34.

Эпидемиология

ЮССД — достаточно редкое заболевание, заболеваемость не превышает 0,05 на 100 тыс. детского населения в год. Распространенность системной склеродермии колеблется в пределах 19–75 на 100 тыс. населения, при этом доля детей в возрасте до 16 лет составляет лишь около 3%, а в возрасте до 10 лет — менее 2%. ЮССД чаще дебютирует в дошкольном и младшем школьном возрасте, среди больных преобладают девочки (мальчики:девочки=3,6:1).

Этиологияипатогенез

Этиология системной склеродермии не установлена. Определенное значение имеет генетическая предрасположенность, о чем свидетельствуют наличие семейных случаев, значительная частота хромосомных аномалий и ассоциация с определенными НLА-Аг. В качестве триггерных факторов рассматривают вирусы и внешнесредовые факторы.

Начальные стадии системной склеродермии предполагают возникновение сосудистых нарушений, триггер которых — повреждение эндотелия, которое может быть обусловлено апоптозом, индуцированным инфекционными агентами, иммуно-опосредованной цитотоксичностью, формированием антиэндотелиальных АТ и ишемией.

Результат дисфункции эндотелия — нарушение баланса вазоактивных факторов, включая гиперпродукцию эндотелина-1 и снижение выработки таких вазодилататоров, как оксид азота (NO) и простациклин. Следствием этого являются нарушения микро- и макроциркуляции, которые обусловливают ишемию тканей, развитие фиброза и нарушение функции пораженных органов. У больных выявляют признаки сосудистого ремоделирования: утолщение интимы и медии, фиброз адвентиции.

Повреждение эндотелия сопровождается нарушением регуляции молекул адгезии, вследствие чего активируется агрегация тромбоцитов и отмечается инфильтрация иммуновоспалительными клетками, которые высвобождают цитокины, включая трансформирующий фактор роста β и ИЛ-1. ИЛ-1 стимулирует высвобождение тромбоцитарного фактора роста, который стимулирует продукцию и отложение фибробластами компонентов экстрацеллюлярного матрикса, таких как коллаген, фибронектин и гликозаминогликаны.

Клиническаякартина

Поражение кожи определяет основную специфику заболевания и проходит несколько стадий. Начальная стадия характеризуется появлением плотного отека кожи и подлежащих тканей, при этом кожа в области поражения приобретает лилово-розовую окраску. При развитии индурации/склероза отмечают увеличение плотности кожи, снижение ее эластичности, что определяет невозможность взятия кожной складки. При развитии атрофии кожа истончается, возникает характерный блеск, нарушается пигментация (вначале отмечают гипер-, а затем гипопигментацию). Возникает атрофия волосяных фолликулов, потовых и сальных желез, что приводит к исчезновению волос и сухости кожи (рис. 9.22).

При диффузной ЮССД отмечают распространенное и быстро прогрессирующее поражение кожи, сопровождаемое вовлечением внутренних органов. Обычно процесс начинается с поражения дистальных отделов конечностей и лица, имеет центробежный характер распространения с последующим вовлечением проксимальных отделов конечностей и туловища (рис. 9.23).

При лимитированной ЮССД в первую очередь поражены дистальные отделы конечностей (кисти рук, реже стопы) и лицо. Пальцы вследствие отека и индурации становятся плотными, их трудно сжать в кулак (склеродактилия), формируются контрактуры, кисти приобретают вид «когтистой лапы». Вследствие нарушения микроциркуляции дистальные отделы конечностей холодные на ощупь, нередко синюшные. Вследствие трофических нарушений отмечают уменьшение объема концевых фаланг пальцев.

Очень характерен внешний вид больного: лица маскообразное, амимичное, ушные раковины и нос истончены («птичий» нос), губы тонкие, затруднено открывание рта, вокруг которого формируются морщины («кисетный» рот), нарушено смыкание век, нарушен рост ресниц и бровей.

Для внешнего вида больных системной склеродермией характерно наличие телеангиэктазий — локальных расширений капилляров и мелких сосудов, напоминающих звездочку, на лице, верхней половине туловища и других участках. Их обнаруживают при различных формах системной склеродермии

у30–80% больных обычно в более поздних стадиях развития заболевания.

Вмягких тканях, наиболее часто в периартикулярных областях, подвергающихся травматизации, у больных могут формироваться мелкие кальцинаты. Кальциноз (C) в сочетании с синдромом Рейно (R), нарушением

моторики пищевода (E), склеродактилией (S) и телеангиэктазиями (T) представляет особую форму лимитированной формы системной склеродермии — CREST-синдром.

Синдром Рейно обычно — один из первых признаков заболевания. Он обусловлен симметричным пароксизмальным спазмом артерий и артериол и проявляется побелением кожи дистальных отделов рук (реже рук и ног), сопровождаемым ощущением зябкости и онемения, затем цианозом, а в последующем покраснением, с ощущением жара, «ползания мурашек», напряжением и болезненностью.

Поражение опорно-двигательного аппарата отмечают обычно уже в начальном периоде ЮССД и характеризуют артралгиями, утренней скованностью, прогрессирующим ограничением движений в мелких суставах кистей (иногда стоп), а также в лучезапястных, локтевых, голеностопных и коленных суставах. Характерно фиброзно-склеротическое поражение периартикулярных тканей с изменением конфигурации суставов и формированием контрактур.

Вследствие трофических нарушений при ЮССД возможно развитие остеолиза ногтевых фаланг пальцев с их укорочением и деформацией.

В активном периоде у больных ЮССД возможны признаки полимиозита с поражением преимущественно проксимальных мышц конечностей, проявляющегося умеренными миалгиями, болезненностью при пальпации, умеренным снижением мышечной силы, повышением в крови уровней креатинфосфокиназы. В более поздние сроки болезни развивается выраженная атрофия мышц конечностей как следствие интерстициальной фиброзирующей миопатии. При рентгенографии выявляют эпифизарный остеопороз, кистовидные просветления.

Поражение ЖКТ наблюдается при ЮССД наиболее часто и характеризуется атрофией слизистой оболочки, снижением тонуса и атрофией (реже фиброзом) гладких мышц. Гипотония пищевода проявляется отрыжкой, нарушением глотания. При рентгенографии выявляют расширение пищевода в верхних отделах с сужением в нижней трети, нарушение моторики с задержкой пассажа бариевой взвеси, При ФЭГДС обнаруживают ГЭР, признаки эзофагита, иногда с образованием эрозий и язв.

Поражение сердца встречается при ЮССД нечасто и характеризуется прогрессирующим фиброзированием преимущественно миокарда, редко эндокарда и перикарда.

При инструментальном обследовании обнаруживают нарушения ритма и проводимости, снижение сократительной способности миокарда.

Поражение легких при ЮССД предполагает развитие диффузного, альвеолярного, интерстициального и перибронхиального фиброза. У 7% детей с ЮССД выявляют легочную гипертензию — прогностически неблагоприятный фактор.

Клинически поражение легких проявляется кашлем, прогрессирующим нарастанием признаков дыхательной недостаточности. На рентгенограммах

отмечают усиление и деформацию легочного рисунка, общий «мутный» фон, нередко выявляют множественные поперечные сечения сосудов в прикорневых зонах, при спирографии обнаруживают признаки рестрикции, функциональные пробы выявляют снижение диффузионной способности легких.

Поражение почек при системной склеродермии характеризуется преимущественно поражением почечных сосудов, а не развитием фиброза. У больных ЮССД поражение почек обнаруживают значительно реже, чем у взрослых. Начальные признаки вовлечения почек включают минимальную протеинурию или минимальный мочевой синдром. Склеродермический почечный криз проявляется быстрым нарастанием протеинурии, злокачественной артериальной гипертензией и быстро прогрессирующей почечной недостаточностью, как результат поражения интерлобулярных и малых кортикальных артериол с развитием ишемических некрозов.

Поражение нервной системы проявляется полиневритическим синдромом, сенсорной полиневропатией с поражением черепно-мозговых нервов, преимущественно тройничного, синдромом запястного канала и другими туннельными синдромами.

Диагностика

Лабораторные изменения в активном периоде ЮССД включают умеренное повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемию. У 17% больных ЮССД выявляют РФ, и у 81–97% больных — антинуклеарные АТ.

Характерные для системной склеродермии иммунологические тесты включают: АТ Scl-70, реагирующие с топоизомеразой I (выявляют у 28–34% больных ЮССД); АТ к центромере (обнаруживают лишь у 7–8% детей с ЮССД); антинуклеолярные АТ — АТ к фибрилларину, АТ к PM-Scl, АТ к РНК-полимеразе I или III.

Диагностические критерии ЮССД представлены в табл. 9.7.

Таблица 9.7. Диагностические критерии ювенильной системной склеродермии (Pediatric Rheumatology European Society/American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism, 2004)

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз следует проводить с другими заболеваниями склеродермической группы: ограниченной склеродермией, склередемой Бушке, диффузным эозинофильным фасциитом, а также смешанным заболеванием соединительной ткани, ЮДМ, ЮИА, болезнью Рейно.

Лечение

Лечение при ЮССД направлено на профилактику и лечение сосудистых осложнений и подавление прогрессирования фиброза. В качестве базисной терапии при наличии клинических и лабораторных признаков воспалительной и иммунологической активности в раннюю фазу при ЮССД используют глюкокортикоиды внутрь в дозе 0,5–1,0 мг/кг в сут в течение 4–8 нед с последующим снижением до 0,2 мг/кг в сут. Можно назначать глюкокортикоиды внутривенно в виде пульс-терапии. Глюкокортикоиды сочетают с иммунодепрессантами (метотрексат). Препарат выбора для лечения интерстициального поражения легких, а также диффузной формы ЮССД быстропрогрессирующего течения — циклофосфамид, который назначают внутривенно 1 раз в мес из расчета 0,5–1,0 г/м2 поверхности тела в течение

6 мес и более. В качестве альтернативного препарата при ранней диффузной ЮССД и при поражении легких используют микофенолата мофетил.

Для коррекции нарушений микроциркуляции используют вазодилататоры (нифедипин, амлодипин), антиагреганты (дипиридамол), при необходимости — антикоагулянты (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины). При выраженной ишемии внутривенно вводят простагландины (алпростадил, илопрост).

Для нормализации АД у больных с поражением почек применяют ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, эналаприл) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан).

При поражении ЖКТ назначают ИПП, а также прокинетики в целях нормализации моторики.

Наружно применяют аппликации раствора диметилсульфоксида с добавлением сосудорасширяющих и противовоспалительных средств на пораженные участки кожи. Применяют мази, содержащие глюкокортикоиды — метилпреднизолона ацепонат, мометазон; противовоспалительные средства — пимекролимус, такролимус; вазотропные препараты — Гепариновая мазь♠, троксерутин; средства для улучшения трофики тканей.

Прогноз

Прогноз ЮССД более благоприятный, чем у взрослых. Выживаемость больных через 5 и 20 лет составляет соответственно 89% и 69–82,5%. Причины неблагоприятного исхода при ЮССД наиболее часто — сердечная недостаточность вследствие дилатационной кардиомиопатии и легочная гипертензия.

При раннем установлении диагноза и адекватном лечении можно добиться стабилизации процесса и уменьшения выраженности имеющихся проявлений заболевания, в противном случае формируются косметические дефекты, больные инвалидизируются.

Профилактика

Рекомендовано избегать длительного воздействия холода, стрессовых ситуаций, воздействия вибрации, курения, приема кофеина и лекарственных препаратов, индуцирующих вазоспазм.

9.3.3. Ювенильный дерматомиозит

Ювенильный дерматомиозит (ЮДМ) — системное аутоиммунное воспалительное заболевание с поражением кожи, мышц и васкулопатией с дебютом у детей в возрасте до 16 лет. ЮДМ — наиболее частое заболевание из гетерогенной группы идиопатических воспалительных миопатий, ведущее проявление которых — прогрессирующая миопатия.

МКБ-10. Класс XIII М33.0.