Учебники / Геппе – Детские болезни

Тестовыезадания

1.Какое заболевание протекает с возможным формированием коронарных аневризм:

а) ювенильный полиартериит; б) НАА; в) синдром Кавасаки;

г) болезнь Шенляйна–Геноха.

2.Характерный клинический признак НАА:

а) эпизоды лихорадки; б) асимметрия пульса и АД; в) АГ;

г) недостаточность кровообращения.

3.Метод лечения синдрома Кавасаки в первые 10 дней, позволяющий снизить риск развития коронарных аневризм:

а) антибиотики; б) иммуноглобулин для внутривенного введения;

в) глюкокортикоиды; г) ацетилсалициловая кислота (Аспирин♠).

4.Мальчик 4 лет с лихорадкой, болями в мышцах, гиперестезией, ливедо над дистальными отделами рук, прегангреной двух пальцев правой кисти. Наиболее вероятный диагноз:

а) синдром Кавасаки; б) системная склеродермия;

в) ювенильный полиартериит; г) НАА.

5.Характерные кожные проявления пурпуры Шенляйна–Геноха:

а) симметричные мелкопятнистые геморрагические элементы чаще на ногах, ягодицах, вокруг крупных суставов;

б) эритема ладоней и подошв, плотный отек кистей и стоп, шелушение пальцев;

в) фиксированная эритема на скуловых дугах с тенденцией к распространению на назолабиальные складки;

г) ливедо, подкожные узелки.

Ответы: 1 — в; 2 — б; 3 — б; 4 — в; 5 — а.

9.3.Системныепоражениясоединительнойткани

9.3.1.Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение иммунной регуляции, определяющее образование органнеспецифических АТ к Аг ядер клеток с развитием иммунного воспаления в тканях различных органов.

МКБ-10. M32. Системная красная волчанка.

Эпидемиология

Заболеваемость СКВ детей в возрасте до 15 лет составляет 0,5–0,6 на 100 тыс. детей; распространенность в возрасте 1–9 лет — 1,0–6,2, а в возрасте 10–19 лет — 4,4–31,1 случаев на 100 тыс. СКВ болеют преимущественно девушки и молодые женщины, и лишь у 20% больных заболевание дебютирует во второй декаде жизни. Соотношение между девочками и мальчиками среди больных до начала пубертата составляет в среднем 4:1, а в более старшем возрасте — 8:1.

Этиология

Этиология СКВ до настоящего времени остается неясной. Нарушение иммунной регуляции, гормональный дисбаланс и различные внешнесредовые факторы, включая инсоляцию и инфекцию, вызывают утрату иммунологической толерантности и продукцию АТ у генетически предрасположенных лиц, что определяет начало СКВ.

Выявлено несколько генов, мутации в которых могут иметь отношение к развитию СКВ: ген P-селектина (SELP), ген цитозольной киназы, относящейся к группе IRAK1, которая участвует в передаче сигнала от рецептора ИЛ-1 и некоторых толл-подобных рецепторов; ген тирозин-фосфатазы 22 (PTPN22) и ген ее рецептора типа Т; ген ИЛ-16, ген толл-подобного рецептора 8 и ген цистин-аспарагин кислотной протеазы 10. Отмечена связь развития СКВ с генетически обусловленным дефицитом C1q, C2 и С4 компонентов комплемента.

Преобладание среди пациентов с СКВ лиц женского пола указывает на роль половых гормонов в этиологии СКВ. У пациентов отмечают пониженные уровни тестостерона, у детей обоего пола и после завершения пубертата отмечают повышенные уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

Большое значение в развитии СКВ имеет инсоляция. Ультрафиолетовое облучение приводит к деградации ДНК в клетках кожи, стимулирует апоптоз кератиноцитов, сопровождаемый экспрессией рибонуклеопротеинов на их поверхности, нарушает метаболизм фосфолипидов клеточной мем-

браны, стимулируя В-клетки и индуцируя аутоиммунные реакции у предрасположенных индивидуумов. Ультрафиолетовое облучение усиливает высвобождение ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6 и ФНО-α, способствуя развитию локального воспаления, а также повышает общий уровень иммунного ответа.

У больных СКВ нередко выявляют АТ к вирусу Эпштейна–Барр, цитомегаловирусу, ретровирусам и другим при отсутствии явной инфекции, что позволяет предполагать их возможную роль в качестве триггеров, вызывающих поликлональную активацию с нарушением иммунной толерантности и повышением синтеза АТ.

Патогенез

Основополагающие факторы в развитии СКВ — нарушения иммунной регуляции, сопровождаемые утратой иммунологической толерантности к собственным Аг и развитием аутоиммунного ответа с продукцией широкого спектра АТ, в первую очередь к нуклеосоме и ее отдельным компонентам, нативной ДНК и гистонам.

В основе аутоиммунных нарушений при СКВ лежат два взаимосвязанных процесса: поликлональная активация В-лимфоцитов и Аг-специфическая Т-зависимая стимуляция синтеза аутоантител. У больных СКВ отмечают увеличение количества В-клеток, коррелирующее с наличием гипергаммаглобулинемии, Аг-специфическую пролиферацию или врожденный дефект определенных подтипов, синтезирующих органонеспецифические аутоантитела, уменьшение количества естественных киллеров и супрессорных Т-клеток, увеличение популяции CD4+ Т-клеток (хелперов), нарушение сигнальных функций иммунных клеток, гиперпродукцию Th2-цитокинов (ИЛ- 4, ИЛ-6, ИЛ-10), повышенный фетальный микрохимеризм. Аутореактивные В-лимфоциты избегают контроля с помощью различных механизмов, включая клональную делецию, анергию и регуляцию Т-клетками, и начинают активно продуцировать аутоантитела. Возможно, Т-клетки, специфичные для вирусных Аг, обеспечивают помощь аутореактивным В-клеткам и стимулируют продукцию АТ к ДНК.

Определенную роль в патогенезе СКВ играет стимулятор В-лимфоцитов (B-lymphocyte stimulator — Blys), который регулирует их активацию и дифференцировку. Он представляет собой белок, относимый к лигандам суперсемейства ФНО.

Важный аспект патогенеза СКВ — дефекты апоптоза. Нарушение клиренса апоптозных клеток и их фрагментов приводит к накоплению клеточных Аг в крови и тканях-мишенях и инициирует иммунный ответ. Т-лимфоциты больных СКВ отличают повышенным уровнем Bcl-2 — специфического белка затормаживающего апоптоз. Лимфоциты, синтезирующие аутоантитела, своевременно не погибают и после стимуляции триггерным фактором, например вирусами, определяют развитие волчаночного процесса.

Образование иммунных комплексов и их депозиция в тканях органов-ми- шеней, активация комплемента, привлечение эффекторных клеток приводят к тканевой деструкции и развитию воспаления. Системное иммунное воспаление при СКВ также может быть связано с цитокинзависимым (ИЛ-1 и ФНО-α) повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов и системы комплемента.

Клиническаякартина

Клиническая картина СКВ характеризуется выраженным полиморфизмом. Течение болезни обычно волнообразное, с чередованием периодов обострений и ремиссий. Первые симптомы обычно — лихорадка, слабость, недомогание, снижение аппетита, потеря веса, повышенное выпадение волос.

Поражение кожи отмечают у большинства детей с СКВ. Волчаночная «бабочка» представляет собой симметричные эритематозные высыпания на коже лица, расположенные в скуловой области и области переносья. Высыпания обычно четко отграничены от окружающей ткани, слегка выступают, характерен фолликулярный гиперкератоз, после заживления в зоне поражения могут сформироваться поверхностные рубчики (рис. 9.21).

Дискоидные очаги — эритематозные высыпания с гиперемированными краями и депигментацией в центре, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и последующей рубцовой атрофией. Локализуются преимущественно на коже волосистой части головы, лица, верхних конечностей.

Фотосенсибилизация — повышенная чувствительности кожи к воздействию солнечного излучения. Эритематозные высыпания на коже обычно возникают у детей в весенне-летний период, и их яркость возрастает после пребывания на солнце или лечения ультрафиолетовым облучением.

Типично истончение и повышенное выпадение волос на голове — гнездное или диффузное облысение (алопеция), поредение бровей и ресниц.

У больных с сопутствующим АФС наблюдают капиллярит, сетчатое ливедо (синевато-фиолетовые пятна, образующие сетку на коже нижних, реже верхних конечностей и тулови-

ща) и подногтевые микроинфаркты

(тромбоваскулит капилляров ногтевого ложа).

(эритематозно-отечные пятна в области твердого нёба); афтозный стоматит (эрозивные или язвенные очаги с кератотическим ободком и интенсивной эритемой); хейлит (эритема красной каймы губ с гиперкератозом и атрофией).

Поражение опорно-двигательного аппарата. Суставной синдром наблюдают у подавляющего большинства детей с СКВ, может быть представлен артралгиями или артритом с поражением крупных и/или мелких суставов конечностей, наиболее часто проксимальных межфаланговых суставов II– IV пальцев кистей с их веретенообразной деформацией.

Поражение мышц у 30–40% больных представлено миалгиями или полимиозитом проксимальных мышц конечностей.

У детей с СКВ значительно реже, чем у взрослых, формируются асептические некрозы эпифизов головок бедренных костей или их мыщелков, в основе которых лежит васкулит с тромбозом, ишемией и тканевой деструкцией.

Поражение серозных оболочек (полисерозит) включает:

`` плеврит, обычно двусторонний, симметричный, чаще сухой, реже экссудативный;

`` перикардит, чаще клинически не манифестный; `` редко асептический перитонит.

Поражение дыхательной системы. Острый волчаночный пневмонит при высокой активности заболевания выражен симптомокомплексом, типичным для пневмонии. При рентгенографии выявляют симметрично расположенные инфильтративные тени в легких, дисковидные ателектазы.

Диффузное интерстициальное поражение легких (фиброзирующий альвеолит) характеризуется прогрессирующей дыхательной недостаточностью с постепенным развитием вентиляционных нарушений преимущественно рестриктивного типа.

Легочные (альвеолярные) геморрагии отмечают у детей редко, но они ассоциированы с неблагоприятным прогнозом. Клинически проявляются острым РДС с быстрым снижением показателей гемоглобина и гематокрита и развитием выраженной гипоксемии.

Поражение диафрагмы типично для СКВ и характеризуется ее высоким стоянием вследствие диафрагматита, плевродиафрагмальных спаек и сращений, а также снижения тонуса диафрагмальных мышц.

Поражение сердца. Миокардит в настоящее время редко имеет тяжелое течение, в большинстве случаев его признаки обнаруживают при инструментальном обследовании. Возможно поражение как клапанного, так и пристеночного эндокарда в виде вальвулита митрального, реже аортального или трехстворчатого клапанов без формирования пороков сердца. Специфичен

для СКВ атипичный бородавчатый эндокардит Либмана–Сакса с бородавчатыми наложениями в участках изъязвлений эндокарда и возможными мелкими перфорациями створок клапанов и разрывом хорд.

Возможно развитие коронарита (васкулита коронарных артерий), описаны случаи развития у подростков инфаркта миокарда.

ная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации. Клинико-лабораторный симптомокомплекс проявляется венозным и/или артериальным тромбозом при наличии в крови АТ к мембранным фосфолипидам и связанным с ними гликопротеинам. К диагностически значимым относят: волчаночный антикоагулянт [АТ к мембранным фосфолипидам класса IgG или IgM, АТ к кардиолипину, АТ, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина, определяемые с помощью реакции агглютинации (ложноположительная реакция Вассермана)]; β2-гликопротеин-1-кофакторзависимые АТ к мембранным фосфолипидам. Кроме того, при АФС возникают гематологические нарушения, в частности тробоцитопения, гемолитическая анемия.

У детей преимущественно наблюдают тромбоз мелких сосудов кожи, клубочков почек, головного мозга, как в активном, так и в неактивном периоде СКВ. Реже отмечают тромбоз глубоких вен конечностей, печеночных (синдром Бадда–Киари), почечных вен и др. Тромбоз артерий определяет развитие ишемии и гангрены дистальных отделов конечностей, ишемического инсульта, инфарктов миокарда, почек, легких и других органов.

Классификационные критерии АФС (2006)

АФС присутствует, если хотя бы один клинический и один лабораторный симптом имеют место.

Клинические критерии

1. Тромбоз сосудов Один или более клинических эпизодов артериального, венозного тромбоза или тром-

боз небольшого сосуда в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден объективными критериями (т.е. должны иметь место однозначные выводы соответствующих визуализирующих исследований или результатов гистологического исследования). При гистологическом исследовании тромбы должны быть без значительных признаков воспаления в стенке сосуда.

2. Патология беременности а) один или более необъяснимых эпизодов смерти морфологически нормального

плода на беременности или после 10-й неделе, с нормальной морфологией плода, документированной при ультразвуковом или патоморфологическом исследовании плода;

или б) один или более эпизодов преждевременных родов морфологически нормальным но-

ворожденным до 34-й недели беременности вследствие эклампсии или тяжелой преэклампсии, диагностированной на основании стандартных критериев или признаков плацентарной недостаточности;

или в) три или более необъяснимых спонтанных аборта подряд на сроке до 10 нед бере-

менности при отсутствии у матери анатомических и гормональных нарушений и при исключении хромосомных причин по материнской или отцовской линии.

Лабораторные критерии

1. В плазме присутствует волчаночный антикоагулянт, выявленный два раза или более на протяжении по крайней мере 12 нед, при проведении исследования на основании рекомендаций Международного общества по изучению тромбозов и гемостаза.

`` Верификация факта удлинения фосфолипидзависимой фазы свертывания плазмы по результатам скрининговых тестов, таких как АЧТВ, каолиновое время, тест Рассела с разведением, протромбиновое время, текстариновое время.

`` Невозможность откорректировать удлиненное время скрининговых тестов путем смешивания с нормальной бестромбоцитарной донорской плазмой.

`` Укорочение времени скрининговых тестов или его нормализация после добавления в исследуемую плазму избытка фосфолипидов.

`` Исключение других коагулопатий, например, наличие ингибитора VIII фактора или гепарина (удлиняющих фосфолипид-зависимые тесты свертывания крови).

2.Антитела к кардиолипину изотипа IgG и/или IgM в среднем или высоком титре, выявленные два раза или более на протяжении по крайней мере 12 нед, при проведении стандартизированного исследования ЭЛИСА.

3.Антитела к β2-гликопротеину I изотипа IgG и/или IgM, определяемые в высоком титре

всыворотке или плазме два раза или более на протяжении по крайней мере 12 нед, при проведении исследования ЭЛИСА согласно рекомендуемым процедурам.

* Диагноза АФС следует избегать, если между результатами отдельных положительных тестов ИФА и клиническими признаками имеется интервал менее 12 нед и более 5 лет.

Диагностика

Данные лабораторных исследований. Для активного периода СКВ характерно увеличение СОЭ, развитие лейкопении с лимфопенией, реже гемолитической анемии с положительной реакцией Кумбса и/или тромбоцитопении. В моче выявляют протеинурию, гематурию, лейкоцитурию, цилиндрурию различных степеней выраженности, коррелирующих с типом и активностью волчаночного нефрита.

Иммунологические исследования

`` Антинуклеарные АТ — большая гетерогенная группа АТ, направленных против нуклеиновых кислот, гистонов, белков ядерной мембраны, компонентов сплайсосомы, рибонуклеопротеинов, белков ядрышек и центромер. Нередко антинуклеарные АТ обнаруживают у больных с другими ревматическими и неревматическими заболеваниями, поэтому для установления диагноза «СКВ» необходимо наличие характерных клинических проявлений.

`` АТ к двуспиральной ДНК высокоспецифичны для СКВ, выявляют у 20– 70% больных.

`` АТ к гистонам (протеиновым составляющим нуклеосом) обнаруживают у 70% больных СКВ, часто у пациентов с лекарственной волчанкой, в отдельных случаях при склеродермии и АИГ.

`` АТ к Sm-Аг (рибонуклеопротеиновым комплексам, включающим молекулы малой ядерной РНК и ассоциированных белков) высокоспецифичны для СКВ, однако их выявляют лишь у 20–30% больных.