Эндокринопатии новорожденных детей Методические рекомендации.

Диагностика. В крови больных выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, гипогликемию, снижение уровня кортизола и альдостерона, из­ менение (повышение или снижение) АКТГ и ренина.

Для уточнения генеза надпочечниковой недостаточности необходим анализ анамнестических и клинических данных.

Дифференциальный диагноз проводят с тяжелыми инфекциями, интокси­ кациями, хирургической патологией.

Лечение. Заместительная гормональная и инфузионная терапия.

С целью коррекции гипогликемии и потерь солей вводят 0.9% раствор на­ трия хлорида и 10% раствор глюкозы в соотношении 1:1. Объем вводимой жидкости рассчитывается исходя из физиологической потребности. Скорость введения зависит от степени выраженности дегидратации и артериальной гипо­ тонии. Одновременно показано введение глюкокортикоидов (гидрокортизона или солю-кортефа) в суточной дозе 10-15 мг/кг в/в или в/м. В начале лечения вводят 20% от суточной дозы, остальное распределяют в течение суток (каждые 2-3 часа). При успешной терапии со 2-3 суток сокращают кратность введения гидрокортизона, а затем постепенно переводят на поддерживающую энтераль­ ную гормонотерапию (кортизон ацетат 12,5-25 мг/сут, разделенные на 3-4 приема, 9-фторкортизон 50-100 мкг/с) под контролем клинико-лабораторных показателей.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Синонимы: врожденная дисфункция коры надпочечников, адреногенитальный синдром, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром АпераГаме.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) это группа наследст­ венных заболеваний, в основе которых лежит недостаточность ферментов, уча­ ствующих в синтезе стероидных гормонов корой надпочечников.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Частота - 1:10000-1:20000 новорожденных. Соотношение по полу 1:1. Сре­ ди людей европейской расы гетерозиготное носительство встречается с частотой 1:55.____ _

Этиология и патогенез. В основе заболевания лежит делеция или точечная мутация генов, обозначаемых как CYP и кодирующих ферменты, ответствен­ ные за стероидогенез.

Изучены дефекты следующих ферментов: 21-гидроксилазы (около 95% всех случаев ВГКН), 11-гидроксилазы (около 5%) и редко встречающиеся дефекты 20, 22-десмодазы, ЗР-ол-дегидрогенозы, 17-гидроксилазы, 18-шдроксилазы. Ген CYP 21 расположен на коротком плече 6 хромосомы.

Снижение в крови кортизола по принципу обратной связи стимулирует сек­ рецию АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников. Возрастает синтез гормонов-предшественников (17-ОН-прогестерона), а также гормонов, путь синтеза которых минует заблокированный этап. Избыток 17-ОН- прогестерона при большинстве форм ВГКН превращается в андрогены.

10

Дефицит кортизола и альдостерона уже в период новорожденности проявля­ ет себя клиническими симптомами надпочечниковой недостаточности, избыток андрогенов - вирилизацией наружных половых органов у девочек, повышенная продукция АКТГ - гиперпигментацией кожных покровов.

Клиника. В период новорожденности клинически можно диагностировать 3 основные формы: простая или вирильная (частичный блок 21-гидроксилазы), сольтеряющая (полный блок синтеза 21-гидроксилазы, проявляющийся нару­ шением синтеза глюко- и минерапокортикоидов), гипертоническая (дефицит 11-гидроксилазы).

Простая или вирильная форма. Вирилизация у девочек начинается еще во внутриутробном периоде. Степень вирилизации может быть различной: от ги­ пертрофии клитора с частичным сращением губно-мошоночных складок до об­ разования урогенитального синуса.

Характерна нормальная или умеренно повышенная масса тела при рожде­ нии, плотные кости черепа, малые размеры большого родничка.

Возможна гиперпигментация наружных половых органов, кожи вокруг сос­ ков и анального отверстия.

У мальчиков наружные половые органы при рождении не изменены.

Сольтеряющая форма. Помимо клиники гидрогенизации, у больных уси­ лено выведение из организма натрия и хлора, задерживается выведения ка­ лия.

С первых дней жизни - рвоты, как правило, не связанные с приемом пищи; диарея; полиурия, сменяющаяся олигурией и анурией; дегидратация; прогрес­ сирующая потеря массы тела. На фоне нарушений водно-солевого баланса на­ растает сердечно-сосудистая недостаточность. При отсутствии адекватного ле­ чения наступает летальный исход.

Гипертоническая форма. На фоне сниженного синтеза кортизола и альдо­ стерона в крови накапливается в больших количествах 11дезоксикортикостерон (у здоровых расщепляется 11-гидроксилазой). Данный метаболит обладает минералокортикоидными свойствами - способствует за­ держке натрия в организме. Повышен синтез андрогенов надпочечниками.

При рождении выявляют аномальное строение половых органов (ложный гермафродитизм) у девочек. Артериальная гипертензия обычно развивается по­ сле года.

Другие формы ВГКН клинически моглопроявляться нарушением строения наружных половых органов как у девочек, так и у мальчиков и сопровождаться симптомами надпочечниковой недостаточности, артериальной гипертензией, особенностями роста и полового развития в более старшем возрасте.

Дифференциальный диагноз проводится с различными формами гермаф­ родитизма (истинного и ложного).

Сольтеряющую форму ВГКН дифференцируют с гастроэнтеритами различ­ ного происхождения, пилоростенозом.

11

Диагностика. При подозрении на ВГКН проводят консультации эндокрино­ лога. При аномалии строения наружных половых органов необходимо опреде­ ление полового хроматина, исследование кариотипа, ДНК-диагностика (изуче­ ние мутации CYP-гена).

Для ВГКН характерно:

•повышение уровня 17-ОН-прогестерона в крови (более 100 нмоль/л)

•повышение активности ренина плазмы, АКТГ

•гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз при синдроме потери соли.

ВРоссийской Федерации в настоящее время налажен массовый скрининг новорожденных для выявления классических форм 21 гидроксилазной недоста­ точности. Забор крови у доношенных новорожденных проводят на 4 сутки жизни, у недоношенных на 7-10 сутки. В образцах крови определяют уровень 17-ОН-прогестерона. При положительных результатах скрининга, сведения пе­ редают в детскую поликлинику, где решают вопрос о госпитализации больного

вэндокринное отделение для уточнения диагноза и начала заместительной гормональной терапии.

Пренатальная диагностика возможна с 9-10 недель беременности. Проводят молекулярно-генетический анализ ДНК клеток ворсин хориона или околоплод­ ных вод, определение уровня гормонов (17-ОН-прогестерона).

Лечение.

Сольтеряюишя Форма - проводится регидратация (глюкоза + физиологиче­ ский раствор) и купирование признаков надпочечниковой недостаточности (гидрокортизон в/в или в/м). В дальнейшем - постоянная заместительная тера­ пия кортизоном и 9-фторкортизоном в индивидуально подобранных дозах под контролем уровня 17-ОН-прогестерона, активности ренина плазмы.

Простая форма - заместительная терапия глюкокортикоидами. Дозы также подбираются индивидуально.

Гипертоническая Форма - терапия глюкокортикоидами. Адекватность дозы гормонов определяют по нормализации уровня 11-дезоксикортизола крови.

Девочкам проводят поэтапную пластику наружных гениталий после дости­ жения возраста 1 год.

Врожденный гипотиреоз

Врожденный гипотиреоз (ВГ) - заболевание, обусловленное сниженной про­ дукцией тиреоидных гормонов или отсутствием чувствительности к ним в тканях.

Частота. В Европе и Северной Америке 1:4000-1:8000 новорожденных, в Японии - 1:6000-1:7000. У лиц нефоидной расы заболевание встречается дос­ таточно редко. Девочки болеют в 2 раза чаше мальчиков.

Классификация. Первичный ВГ - патология самой щитовидной железы, вторичный ВГ - гипофизарные нарушения, третичный - гипоталамические нарушения.

Периферическая форма - нарушение метаболизма тиреоидных гормонов в тканях или резистентность тканей к ним.

12

Этиология. 75-90% случаев ВГ обусловлены эмбриопатией щитовидной железы, возникающей на 4-9 неделе внутриутробного развития и проявляю­ щейся гипоили аплазией. Часто гипоплазия сочетается с эктопией щитовидной железы в корень языка или трахею. Причины этого - вирусные заболевания ма­ тери в I триместре беременности, аутоиммунные заболевания щитовидной же­ лезы у матери, радиация, токсическое действие лекарств и химических веществ.

В 10-25% к ВГ приводят генетически детерминированные нарушения синте­ за гормонов, а также наследственные дефекты рецепторов к ТЗ, Т4 или ТТГ. Гены, контролирующие синтез гормонов щитовидной железы, картированы на 1 и 22 хромосомах.

Вторичный и третичный гипотиреоз у новорожденных встречаются крайне редко и могут быть следствием аплазии гипофиза или гипоталамуса, кровоиз­ лияния, гипоксии гипоталамо-гипофизарных отделов мозга.

Патогенез. Снижение содержания тиреоидных гормонов в организме приво­ дит к ослаблению их биологических эффектов.

•Снижается образование энергии, синтез белка, липогенез, липолиз, глюконеогенез, нарушается метаболизм мукополисахаридов, накапливается муцин, что приводит к появлению отеков.

•Нарушается дифференцировка нейронов ЦНС и клеток периферической нервной системы, уменьшается количество нейронов, нарушается миелинизация нервных волокон, происходит недоразвитие некоторых отделов мозга, зри­ тельного и слухового центров.

•Снижается активность ряда ферментов печени, почек, ЖКТ.

•Происходит замедление анаболических процессов, что проявляется в на­ рушении энхондрального окостенения, дифференцировки скелета, снижения активности кроветворения.

Клиника. Сразу после рождения клинические симптомы выражены слабо, т.к. недостаточность тиреоидных гормонов компенсируется за счет транспорт­ ной и гормональной функции плаценты. При кормлении грудным молоком клиника стертая.

Впериод новорожденности при ВГТ отмечается:

•дети часто рождаются переношенными

•масса тела нормальная или более 4 кг

®прогрессирует адинамия, вялость

вотмечается низкий грубый голос при плаче, крике

вимеются затруднения при вскармливании (вялое сосание)

«дыхательные нарушения в виде апноэ, шумного стридорозного дыхания

®затрудненное носовое дыхание

• склонность к гипотермии

®затяжная желтуха

в сухость, мраморность кожных покровов

•отечное лицо, губы, веки

•брадикардия, глухость тонов сердца

13

•позднее отхождение мекония

•склонность к запорам

•ранняя анемия

•макросомия

Дифференциальный диагноз. Проводится с заболеваниями ЦЫС, печени, анемией, болезнью Дауна.

Диагностика. Впервые скрининговое обследование новорожденных на ВГТ было проведено в 1973 году в Канаде. В России скрининг на это заболевание введен с 2006 года

Этапы проведения неонатального скрининга

на врожденный гипотиреоз

1_этап - родильный дом. У всех новорожденных на 3-5 день жизни (у недо­ ношенных на 7-14 день) капиллярная кровь из пятки в виде капель (6-8 кап.) наносится на специальную фильтровальную бумагу.

В лаборатории проводится экстракция сыворотки и определение ТТГ. Уровень ТТГ до 20 мкЕд/мл - вариант нормы.

Уровень ТТГ выше 20 мкЕд/мл - необходим повторный анализ.

II этап - поликлинический. Проводится забор крови из вены и исследование на ТТГ и Т4.

Группа А - дети, у которых на I этапе концентрация ТТГ 20-50 мкЕд/мл - ждут результатов исследования.

Группа Б - Дети, у которых на I этапе концентрация ТТГ более 50 мкЕд/мл - начинают лечить, не дожидаясь результатов И этапа.

После получения результатов II этапа: 1) Если ТТГ и Т4 в норме - эутиреоз: группа А - не лечится

группа Б - лечение прекратить, проводят контроль ТТГ и Т4 через 1-2 меся­

ца.

2) Если ТТГ повышен, а Т4 низкий (менее 120 нмоль/л) - первичный гипо­ тиреоз (группа А начинает лечится, группа Б продолжает лечение).

Данный скрининг не выявляет вторичный врожденный гипотиреоз, для ко­ торого характерен низкий уровень Т4 при обычном или сниженном уровне ТТГ. Особая настороженность должна быть по отношению к недоношенным и детям с родозой травмой.

В качестве дополнительных критериев лабораторной диагностики (у детей более старшего возраста) могут быть использованы:

* клинический анализ крови (характерна анемия)

о биохимический анализ крови - гиперхолестеринемия, гиперлипи­ демия, гипопротеинемия

14

•ЭКГ-синусовая брадикардия, снижение вольтажа зубцов, замедле­ ние проводимости

•УЗИ щитовидной железы

•рентгенограмма лучезапястных суставов - задержка темпов окосте­ нения после 3-4 месяцев.

Лечение. Установлена тесная зависимость между сроками начала замести­ тельной терапии и уровнем интеллектуального развития ребенка в дальнейшем. Благоприятное умственное развитие можно ожидать только при начале лечения в первый месяц жизни.

Используются синтетические гормональные препараты (L-тироксин). Под­ бор адекватной дозы строго индивидуален и зависит от степени тиреоидной не­ достаточности.

Ориентировочные дозы от 15 до 50 мкг/сутки.

Показателями адекватности дозы служат отсугствие симптомов гипоили гипертиреоза, нормальный уровень ТТГ, Т4.

В комплекс лечебных мероприятий также включают витамины, ноотропы, гепатопротекторы, массаж, ЛФК.

Прогноз. Зависит от сопутствующей патологии. При своевременном и пра­ вильном лечении прогноз благоприятный.

Новорожденные от матерей с сахарным диабетом

Нарушения углеводного обмена, встречающиеся во время беременности и вызывающие патологические изменения у плода и новорожденного, делятся на две группы: предгестационный сахарный диабет (преимущественно диабет I типа) и гестационный сахарный диабет.

Адекватная терапия этих состояний - ключевой фактор, определяющий ис­ ход для ребенка. Однако перинатальная смертность при беременностях, ослож­ ненных сахарным диабетом, остается крайне высокой и составляет от 3 до 15%.

Патоморфология. Развивающийся плод постоянно получает от матери пи­ тательные вещества, прежде всего глюкозу, как основной источник энергии. Инсулин через плаценту нс проникает. Содержание глюкозы в организме плода на 1020% ниже, чем у матери, что способствует увеличению её переноса от матери к плоду посредством облегченной диффузии.

Процесс поступления аминокислот в систему кровообращения плода энергозависим. Активный перенос аминокислот через плаценту, в частности аланина, приводи! к тому, что печень матери лишается большей части субстрата, ис­ пользуемого в процессе глюконссгеиеза. В результате возникает необходи­ мость в других источниках энергии для восполнения метаболических потреб­ ностей матери. В связи с этим в её организме усиливается липолиз, что приво­ дит к повышению уровня свободных жирных кислот, триглицеридов и кетоно­ вых тел в крови.

Эти материнские субстраты, углеводные нарушения ведут к увеличению инсулинемии плода, гиперфункции его надпочечников. Гипо- и гипергликемия,

15

кетоацидоз оказывают неблагоприятное воздействие на плод. Ангиопатия пла­ центарных сосудов приводит к гипоксии, нарушению трофики плода.

Совокупность отрицательных факторов такой беременности может приво­ дить к внутриутробной гибели плода, порокам его развития, преждевременному рождению, диабетической фетопатии.

Клиника. В зависимости от сроков возникновения патологии различают следующие формы:

диабетическая гаметопатия - патологические изменения в половых клет­ ках, произошедшие до оплодотворения и приводящие к спонтанным абортам, врожденным порокам развития, наследственным (хромосомным) заболеваниям.

диабетическая бластопатия - повреждения зиготы в первые 2 недели после оплодотворения, вызывающие гибель зародыша, внематочную беременность, ВПР.

диабетическая эмбриопатия - поражение зародыша до 12 недели внутриут­ робной жизни, проявляющееся ВПР отдельных органов и систем, тератомами.

диабетическая фетопатия - общее название болезней плода, возникающих с 12-й недели внутриутробной жизни и до начала родов.

Врожденные пороки развития у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом, встречаются в 6,9% случаев, что значительно чаще, чем в популяции.

Наиболее распространенные среди них: ВПС (транспозиция магистральных сосудов, ДМЖП, ДМПП, ОАГ1), пороки развития почек и урогенитальной об­ ласти, желудочно-кишечного тракта (синдром маленькой нисходящей кишки, транспозиция внутренних органов), центральной нервной системы (анэнцефа­ лия, менингоцеле и др.), костно-мышечного аппарата (расщелина губы, твердо­ го нёба, недоразвитие позвонков, синдром каудальной дисплазии).

Диабетическая фетопатия

Встречается у 25-42% новорожденных от матерей с сахарным диабетом. Варианты диабетической фетопатии:

Гипертрофические который развивается в случае отсутствия должной ком­ пенсации сахарного диабета у беременных, но протекающем без его поздних сосудистых осложнений. Характерна макросомия.

Гипотрофический, как следствие ангиопатии плаценты и плода. Весьма ве­ роятны гибель плода, ЗВУР, пороки развития.

Макросомия является причиной более частого разрешения путем кесарева сечения, а также родового травматизма.

К другим фенотипическим признакам диабетической фетопатии относятся: диспластическое ожирение, лунообразное лицо, короткая шея, заплывшие гла­ за, гипертрихоз, пастозность, отеки на ногах, пояснице, диспропорциональ­ ность (выраженный плечевой пояс, длинное туловище, короткие конечности), кардиомиопатия, гепатоспленомегалия.

Возможные осложнения после родов у новорожденных:

1.Болезнь гиалиновых мембран

2.Тромбогеморрагический синдром

16

3.Сердечная недостаточность

4.Затяжная желтуха

5.Функциональная незрелость органов и систем. Отсутствие или снижение сосательного рефлекса

6.Гипогликемия в первые 3 дня жизни

7.Гипокальциемия

Наблюдение за беременными, роженицами, страдающими сахарным диабе­ том, а также их новорожденными предпочтительно проводить в специализиро­ ванных женских консультациях и родильных домах.

Особенности наблюдения за новорожденным от матери, страдающей са­ харным диабетом и диагностика диабетической фетопатии

« Контроль гликемии после рождения каждые 1-2 часа после рожде­ ния первые 4-6 часов, затем каждые 4-6 часов в течение первых суток

•Биохимический анализ крови (Са и Mg определяются через 6, 12, 24 часа)

•Клинический анализ крови (Ht -сразу после рождения, в возрасте 6 и 24 часа)

•УЗИ

•ЭКГ

Особенности выхаживания ребенка от матери с сахарным диабетом

•кювез или кроватка с подогревом

•кормление каждые 2 часа без ночного перерыва первые 2 суток (при отсутствии сосательного рефлекса - через назогастральный катетер)

•при развитии гипогликемии - интрагастральное или в/в введение 10% глюкозы из расчета 5-7 мг/кг/мин

впри развитии гипогликемических судорог - в/в струйное введение 10% глюкозы 0,2 г/кг, затем продолжают капельное ее введение.

®если сохраняется тенденция к гипогликемии, то дополнительно на­

значают глюкагон или преднизолон из расчета 1-2 мг/кг (на 2-3 введе­ ния)

® коррекция электролитного состава крови препаратами Са, Mg. В/в введение глюконата кальция 0.5-1 мл/кг/сутки в течение 5-7 дней, затем препараты кальция перорально.

Дифференциальный диагноз проводится с состояниями, сопровождающи­ мися повышенной массой плода. ЗВУР, макросомией, врожденными пороками развития, гипогликемией и другими метаболическими расстройствами.

Прогноз. У детей, родившихся от матерей с сахарным диабетом, в пубертат­ ном периоде повышен риск развития ожирения и нарушения толерантности к глюкозе. Риск развития диабета у детей, один из родителей которых болен са­ харным диабетом, составляет 1- 6%.

17

Литература

1. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / Под общей редакцией И.И.Дедова и В.А. Петерковой), Москва, 2014 г.

2.Неонатология: учебное пособие в 2-х т./Н.П.Шабалов. - 5-е изд., испр. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 736 с.

3.Национальное руководство. Неонатология /Ред. Н.Володин, Е.Н. Байбарина, Г.Н.Буслаева, Д.Н.Дегтярев. - М. 2007. - 848 с.

4.Приказ Минздравсоцразвития РФ № 185 от 22.03.06. «О массовом обсле­ довании новорожденных детей на наследственные заболевания».

5.Клинические рекомендации (протоколы) по неонатологии./Под редакцией д.м.н., профессора Д.О. Иванова. - СПб, 2016 - 463 с.

6.Неонатология. Практические рекомендации / Р. Рооз, О. ГендельБоровичени, Г. Прокитте. -М . Медицинская литература, 2013. - 570 с.

18