Полезные материалы за все 6 курсов / Статьи из журналов, таблицы и прочее / Клиническая_фармакология_1_Занятие

не влияют на опиоидные рецепторы;

не вызывают лекарственной зависимости;

не имеют фармакодинамических антагонистов;

не угнетают дыхательный и кашлевой центры;

не вызывают запоров.

Механизм действия неопиоидных анальгетиков.

1.Основной: угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты за счет ингибирования фермента циклооксигеназы в ЦНС и в периферических тканях.

2.К другим возможным и менее изученным механизмам действия можно отнести: торможение активации нейтрофилов, предупреждение повреждения клетки (торможение перекисного окисления липидов и стабилизация мембран лизосом), блокада энергообеспечения

воспаления (торможение синтеза АТФ), торможение проведения болевых импульсов в ЦНС.

Фармакологические эффекты неопиоидных анальгетиков

1.Анальгетический. Под действием повреждающего фактора в очаге воспаления активируется фермент фосфолипаза А2, отщепляющий из фосфолипидов мембран свободную арахидоновую кислоту. Последняя под влиянием ЦОГ-2 превращается в простагландины (Pg E2, Pg I2), повышающие чувствительность болевых рецепторов к воздействию эндогенных альгогенов (субстанция Р, брадикинин, серотонин и др.) и увеличивающих их концентрацию

вочаге воспаления. Наряду с этим, простагландины, особенно Pg E, принимают участие в проведении болевого импульса в ЦНС.

2.Жаропонижающий. Развивается в результате снижения активации центра терморегуляции (ингибируется синтез простагландинов, участвующих в развитии лихорадки).

3.Противовоспалительный (отсюда название всей группы НПВС).

4.Антиагрегантный (тормозят синтез тромбоксана А2).

Побочные эффекты неопиоидных анальгетиков

1.Нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, язвы желудка). Причиной повреждения слизистой оболочки желудка является торможение синтеза протекторных простагландинов, которые обеспечивают непроницаемость слизи для соляной кислоты (в результате неизбирательного блока физиологической ЦОГ-1).

2.Нефротоксичность (ОПН, нефротический синдром, острый интерстициальный нефрит) проявляется у больных с уже нарушенной функцией почек, а также при сопутствующей сердечной недостаточности.

3.Гепатотоксичность.

4.Повышенная кровоточивость (наиболее опасно для пациентов с риском кровотечений).

5.Аллергические реакции.

Таблица 3. Особенности отдельных неопиоидных анальгетиков

11

СДмакс ─ максимальная суточная доза; РДмакс ─ максимальная разовая доза; РД ─ средняя разовая доза.

Средства смешанного типа действия

Трамадол ─ синтетический опиоид, производное циклогексанола, средней силы действия. Не является наркотиком, характеризуется крайне низкой степенью привыкания.

Особенности фармакокинетики: на 20% связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Длительность действия составляет 3-5 часов.

Особенности фармакодинамики: кроме непосредственного действия на опиоидные рецепторы (μ-, κ- и δ-), ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина (неопиоидный компонент в механизме действия). Анальгетическая активность составляет 0,05-0,09 активности морфина. Обладает седативным действием. Не вызывает опасных побочных эффектов (депрессии дыхания, брадикардии и др.), но может вызывать тошноту, головокружение. Имеет низкий наркогенный потенциал (но нельзя полностью исключить вероятность развития лекарственной зависимости после длительного применения).

Дозирование. Взрослые: 50-100 мг в/в или в/м 4-6 раз в сутки (максимальная суточная доза 400 мг). Дети: противопоказан до 1 года, от 1 до 14 лет — 1-2 мг/кг

12

Глюкокортикоиды – группа препаратов, являющихся структурными и функциональными аналогами гормонов, синтезируемых пучковой зоной коры надпочечников. Секреция глюкокортикоидов контролируется гипофизом путем высвобождения кортикотропина (АКТГ), секреция которого в свою очередь регулируется рилизинг-гормоном гипоталамуса.

Концентрация глюкокортикоидов в крови (в том числе и синтетических аналогов) в обратно пропорциональной зависимости определяет скорость высвобождения рилизинг-гормона, что характеризует регуляцию всей системы по механизму обратной связи.

Ведущим звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их влияние на функциональную активность генетического аппарата. Многочисленными исследованиями установлено, что первичным звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней, после чего проявляется их функциональная активность. Количество глюкокортикоидных рецепторов может меняться.

Проникновение гормона в клетку возможно в связанном с рецептором комплексе, с белкомпереносчиком или пассивно, что зависит от локализации рецепторов, с которыми происходит преимущественное связывание гормона.

Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикоидов (ГК) на биосинтез матричных РНК (м-РНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГК в клетках органов-мишеней.

Определяющим в механизме противовоспалительного действия ГК является их способность индуцировать синтез одних (липокортин) и подавлять синтез других (коллаген) белков в клетках. Липокортин обладает способностью блокировать фосфолипазу А2 клеточных мембран, т.е. того фермента, который ответствен за высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты. Эта форма арахидоновой кислоты затем превращается в активные противовоспалительные липиды – простагландины, лейкотриены и тромбоксан.

Один из важных механизмов действия ГК – подавление синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, имеет место также подавление глюкокортикоидами продукции ЦОГ-2.

Механизм действия:

1)Действие на обмен веществ: стимуляция глюконеогенеза, усиление катаболизма белка, ускорение липолиза.

2)Действие на сердечно-сосудистую систему: повышение АД за счёт задержки натрия и воды в организме и потенцирования действия катехоламинов.

3)Влияние на иммунитет: снижают количество эозинофилов, базофилов, моноцитов, лимфоцитов; повышают уровень эритроцитов, нейтрофилов, гемоглобина. Снижают реакцию на Аг, снижают местный иммунитет.

4)Противовоспалительный эффект: влияют на все фазы воспаления. Конкурентное влияние на минералокортикоидную активность; лимфолитическое действие и подавление синтеза антител; угнетение функции эозинофилов, базофилов, плазматических и тучных клеток; препятствование агрегации тромбоцитов; стабилизация клеточных мембран блокадой фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению синтеза простагландинов и тромбоксанов, лейкотриенов и медленно действующего вещества аллергии, закрытию кальциевых каналов и уменьшению освобождения медиаторов аллергии из цитоплазматических гранул; повышение содержания цАМФ и снижение содержания цГМФ в клетке, что также приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергии; предупреждение образования кининов; уменьшение синтеза гистамина и серотонина из аминокислот гистидина и триптофана вследствие блокирования ферментов гистидиндекарбоксилазы и триптофандекарбоксилазы; активация ферментов, гидролизующих гистамин (диаминоксилазы и имидазолметилтрансферазы); уменьшение образования свободных кислородных радикалов; уплотнение мембран лизосом, что препятствует выходу протеолитических ферментов; активизация синтеза ингибиторов протеаз; подавление синтеза коллагеназы; подавление активности гиалуронидазы, что приводит к снижению проницаемости сосудистой стенки, уменьшению экссудации и улучшению микроциркуляции; замедление разрастания сосудов в очаге воспаления; торможение пролиферативных и склеротических процессов (снижение пролиферации фибробластов и синтеза мукополисахаридов, что приводит к уменьшению массы основного вещества соединительной ткани); торможение инфильтрации лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами и выделения из них интерлейкинов и ферментов; предотвращение активации комплемента; блокирование рецепторов макрофагов для IgG и СЗкомпонента комплемента.

13

Противошоковое действие реализуется повышением адаптационных возможностей организма к различным повреждающим воздействиям (повышение резистентности за счет снижения реактивности, т.е. чувствительности организма к неблагоприятным факторам): восстановление и повышение чувствительности адренорецепторов к адреномиметикам; мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффект; повышение концентрации глюкозы в крови; задержка натрия и воды. В ряде исследований показана возможность ГК подавлять активность фосфодиэстеразы, что способствует накоплению цАМФ. Повышение уровня внутриклеточного цАМФ приводит не только к релаксации гладкомышечных клеток бронхов, но и к модуляции функции лейкоцитов и тучных клеток путем подавления выброса лизосомальных энзимов. ГК могут уменьшать повышенное количество тучных клеток, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию, в особенности эозинофильную, в мокроте, увеличивать количество β- адренергических рецепторов, защищать эпителий бронхов в случае его деструкции и слущивания, снижать бронхиальную гиперреактивность, уменьшать секрецию слизи и отек слизистых бронхов, увеличивать количество подкласса А2 пуриновых рецепторов.

Следует иметь в виду возможность повышения объема циркулирующей крови и артериального давления в результате задержки натрия как проявление минералокортикоидной активности некоторых ГК. При этом не отмечается снижения экскреторной способности в случае водной нагрузки. Это предупреждает избыточный вход воды в клетки и приводит к поддержанию объема внеклеточной жидкости.

На фоне терапии ГК возможно повышение силы сердечных сокращений и тонуса периферических сосудов. Экскреция мочевой кислоты повышается благодаря уменьшению тубулярной реабсорбции.

Назначение ГК приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке. Длительный курс терапии ГК ведет к подавлению секреции АКТГ, тиреотропного гормона,

хотя отмечено повышение уровня гормона роста.

Неоднозначно влияние ГК на ЦНС, которое чаще проявляется в повышении настроения, моторной активности, эйфории, однако иногда ГК могут явиться причиной тяжелых психозов. Прямое действие ГК на ЦНС определяется наличием глюкокортикоидных рецепторов в клетках мозга.

Описанные выше эффекты глюкокортикоидов не являются определяющими при их выборе для лечения хронических обструктивных заболеваний легких и других аллергических реакций, тем не менее они значимы и могут лежать в основе развития ряда нежелательных побочных эффектов и осложнений терапии ГК. К ним относятся эффекты на клеточный метаболизм: стимуляция глюконеогенеза в печени; снижение утилизации глюкозы в ткани; увеличение метаболизма белков; увеличение липолиза; оказание “разрушительного” эффекта для метаболического действия других гормонов.

Следует отметить возможность ГК тормозить рост фибробластов и синтеза коллагена, вызывать снижение ретикулоэндотелиального клиренса клеток с антителами, уменьшать уровень иммуноглобулинов без влияния на выработку специфических антител. При достижении высоких концентраций ГК стабилизируют мембраны лизосом, повышают гемоглобин и количество эритроцитов периферической крови.

Метаболическое действие глюкокортикоидов: влияние на метаболизм неорганических веществ, главным образом изменением канальцевой реабсорбции ионов (минералокортикоидные эффекты): задержка натрия и воды; повышение экскреции калия с мочой.

Влияние на метаболизм органических веществ (глюкокортикоидные эффекты):

действие на углеводный обмен: повышение всасывания углеводов из желудочнокишечного тракта, усиление глюконеогенеза, снижение активности инсулина и гексокиназы и утилизации глюкозы тканями, что может вызывать гипергликемию, глюкозурию, истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы, стероидный сахарный диабет;

антианаболическое и катаболическое действия на белковый обмен: снижение синтеза белков из аминокислот, усиление распада белков (повышение концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови), снижение содержания глобулинов в крови (повышение соотношения альбумины/глобулины);

анаболическое действие на жировой обмен: повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов, гиперхолестеринемия, мобилизация жира из подкожной клетчатки конечностей, отложение жира в области лица, плечевого пояса и живота;

влияние на обмен кальция (деминерализация костей);

14

снижение продукции тиреокальцитонина, что приводит к выведению кальция из костей

идругих тканей, гиперкальциемии и гиперкальциурии;

повышение продукции паратиреоидина, под действием которого в почках из 25оксихолекальциферола образуется 1,25-диоксихолекальциферол. Это наиболее активный метаболит витамина D, обладающий гормональной активностью. Он действует на клетки кишечного эпителия, стимулируя синтез транспортного белка-носителя, необходимого для всасывания кальция; на клетки костей, вызывая рассасывание костной ткани (усиление процессов минерализации костей при лечении витамином D является следствием повышения всасывания кальция и фосфора из кишечника и увеличения их содержания в плазме крови); на почки, в умеренной степени повышая реабсорбцию кальция; на поперечнополосатую мускулатуру, усиливая захват мышцами кальция, необходимого для мышечного сокращения.

Классификация глюкокортикоидов:

1) Природные (кортизон, гидрокортизон (кортизол)), короткого действия

2) Синтетические а) средней длительности (преднизолон, метилпреднизолон)

б) длительного действия (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон) в) для местного применения (флуоцинолон (синафлан)

г) ингаляционного применения (беклометазон)

Фармакокинетика. Противовоспалительный эффект ГК связан с наличием гидроксильной группы в 11-м положении. Именно ее наличие и позволяет использовать кортизон и его производные как средства противовоспалительной терапии.

Кортизон и его синтетические аналоги эффективны при пероральном пути введения. С целью более быстрого получения высокой концентрации кортикостероидов в крови используют водорастворимые формы ГК или их суспензии. Незначительные изменения в химической структуре могут привести к существенному изменению абсорбции и продолжительности действия.

В плазме 90% кортизола обратимо связываются с белками двух типов – глобулинами (гликопротеин) и альбуминами. Глобулин имеет высокий аффинитет, но низкую связывающую способность, в то время как альбумины, наоборот, имеют низкий аффинитет, но высокую связывающую способность.

Метаболизм ГК сходен и может осуществляться несколькими путями, основной возможен лишь в печени, другой – и во внепеченочных тканях и даже в почках. Неактивные метаболиты глюкокортикоидов элиминируются через почки.

Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГК до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином. Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином или олеандомицином ведут к снижению печеночного клиренса ГК. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким альбумином сыворотки в плазме циркулирует значительно больше несвязанной формы преднизолона.

При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) кора надпочечников способна увеличить синтез и секрецию ГК максимально в 10 раз. Цирроз печени уменьшает связывание кортизола, тогда как беременность, напротив, уменьшает долю его свободной фракции. У пациентов с гипогликемией следует уменьшать дозу ГК. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, всецело определяются количеством именно свободной фракции. Вероятно, различная активность ГК определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с транскортином. Фторированные соединения (метазоны) образуют группу с самой сильной ГКактивностью, известной до сих пор. Аналогичный препарат, содержащий в качестве галогена хлор,

– беклометазон – особенно показан для локального эндобронхиального применения. Именно этерификация позволила получить препараты с пониженной всасываемостью для локального применения в дерматологии (флюоцинолона пивалат). Сукцинаты или ацетониды водорастворимы и применяются в виде препаратов для инъекций (например, преднизолона сукцинат) или как депопрепараты (триамсинолона ацетонид).

Все синтетические кортикостероиды обладают в различных соотношениях как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной активностью. Можно сказать, что желательный противовоспалительный эффект препаратов кортикостероидов коррелирует с их глюкокортикоидной активностью, тогда как нежелательные эффекты задержки жидкости и потери

15

калия связаны с минералокортикоидными свойствами. Таким образом, если исключить заместительную терапию при надпочечниковой недостаточности, препараты кортикостероидов с преобладанием глюкокортикоидных эффектов имеют предпочтение над препаратами со значительным минералокортикоидным эффектом.

Знание эквивалентных дозировок кортикостероидов позволяет в случае надобности заменить один препарат другим. Существовавший ранее принцип — «таблетка за таблетку» (то есть при необходимости перевести больного на другой глюкокортикоид, ему назначали столько же таблеток нового препарата, сколько он получал до замены) — в настоящее время не действует. Это объясняется внедрением в клиническую практику лекарственных форм глюкокортикоидов с разным содержанием действующего начала

В медицинской литературе широко распространены термины: «низкие» дозы глюкокортикоидов, «высокие» и т.д. О «низких» дозах кортикостероидов говорят в том случае, если суточная доза не превышает 15 мг (3-х таблеток) преднизолона (или эквивалентной дозы любого другого препарата). Такие дозы обычно назначаются для поддерживающего лечения. Если суточная доза преднизолона составляет 20—40 мг (4—8 таблеток), говорят о «средних» дозах глюкокортикоидов, а более 40 мг/сут — о «высоких». Значения, близкие к приведенным, получают и при расчете суточной дозы кортикостероидов на 1 кг массы тела больного. Условной границей между «средними» и «высокими» дозами является 0,5 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного в сутки.

Показания и противопоказания:

Область применения глюкокортикоидов достаточно широка, поэтому ниже представлены общие показания к назначению и область применения глюкокортикоидов.

В целом, глюкокортикостероиды могут применяться в качестве средств:

1.заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников;

2.супрессивной терапии при адреногенитальном синдроме;

3.фармакодинамической терапии (т. е. как средства симптоматического или патогенетического лечения в силу присущих им противовоспалительных, антиаллергических, иммуносупрессивных и других свойств).

Для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности используют физиологические дозы глюкокортикоидов. У больных с хронической надпочечниковой недостаточностью препараты применяются пожизненно. Природные средства (кортизон и гидрокортизон) вводятся с учетом ритма секреции природных глюкокортикоидов (2/3 суточной дозы утром и 1/3 — вечером), синтетические производные назначаются 1 раз в сутки утром.

При адреногенитальном синдроме для подавления секреции кортикотропина (и последующего снижения гиперсекреции андрогенов корой надпочечников) глюкокортикоиды применяются в терапевтических (т. е. супрафизиологических) дозах. Соответственно цели изменяется и ритм назначения гормонов. Глюкокортикоиды (кортизон или гидрокортизон) принимаются либо равными дозами 3 раза в сутки, либо 1/3 суточной дозы назначается утром, а 2/3 — в вечернее время [5].

Фармакодинамическая терапия представляет собой наиболее частый вариант клинического применения глюкокортикоидов. Hепременным условием лечения является учет физиологического ритма секреции гормонов, что дает возможность сократить частоту и выраженность нежелательных эффектов.

Глюкокортикоиды показаны при:

-диффузных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, тяжелое течение ревматоидного артрита, узелковый полиартериит и т.д.);

-аллергических реакциях (отек Квинке, сенная лихорадка, крапивница, анафилактический шок);

-болезнях почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит и др.);

-заболеваниях надпочечников (болезнь Аддисона);

-болезнях крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура и т.д.);

-болезнях легких (бронхиальная астма);

-заболеваниях желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона, отдельные формы цирроза печени и др.);

-заболеваниях нервной системы (некоторые виды судорог);

-болезнях глаз (аллергические кератиты, конъюнктивиты и т.д.);

-заболеваниях кожи (в том числе узловатая эритема, экзема и др.);

16

-злокачественных опухолях (прежде всего лейкозы и лимфопролиферативные заболевания);

-отеках головного мозга различного генеза;

-некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулезный перикардит, пневмоцистная пневмония и др.);

-тяжелых шоковых состояниях.

Поскольку глюкокортикоиды являются природными гормонами или их синтетическими аналогами, они не имеют абсолютных противопоказаний к назначению. В неотложных случаях гормоны применяются вообще без учета противопоказаний.

Вцелом, решение о местном применении кортикостероидов обычно не вызывает значительных затруднений у врачей. При необходимости системного приема глюкокортикоидов предпочтение отдается пероральному. Если невозможно вводить эти препараты внутрь, их можно использовать в суппозиториях; доза в этом случае увеличивается на 25—50%. Существующие в инъекционных формах глюкокортикоиды при внутримышечном и, в особенности, внутривенном введении быстро метаболизируются в организме, в связи с чем, их действие кратковременно и в большинстве случаев недостаточно для проведения длительного лечения. Для получения эквивалентного, сравнительно с пероральным приемом, лечебного эффекта, парентерально пришлось бы вводить дозы в 2—4 раза большие и использовать частые инъекции. Существующие пролонгированные препараты для парентерального применения (например, триамцинолона ацетонид, или кеналог) используются не для активного «подавляющего» лечения, а большей частью в качестве средств поддерживающей или местной (например, внутрисуставной) терапии.

Вутренние часы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось наименее чувствительна к угнетающим влияниям экзогенных кортикостероидов. При делении суточной дозы глюкокортикоидов на 3—4 части и приеме их через равные промежутки времени риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси возрастает. Поэтому в большинстве случаев гормоны назначают в виде одной утренней дозы (прежде всего препараты длительного действия), либо 2/3—3/4 суточной дозы принимаются утром, а оставшаяся часть — около полудня. Такая схема применения позволяет уменьшить опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой оси и снизить риск развития остеопороза.

Терапевтическая эффективность глюкокортикоидов нарастает при увеличении дозы и частоты приема, но в равной степени возрастает и выраженность осложнений. При альтернирующем (через день) применении гормонов число побочных реакций меньше, но во многих случаях такой режим приема оказывается недостаточно эффективным (например, при заболеваниях крови, неспецифическом язвенном колите, злокачественных опухолях, а также при тяжелом течении заболеваний. Альтернирующую терапию, как правило, используют после подавления воспалительной и иммунологической активности при снижении дозы глюкокортикоидов и переходе на поддерживающее лечение. При альтернирующем режиме приема доза гормонов, необходимая для 48-часового промежутка времени, вводится каждый второй день утром за один раз. Такой подход позволяет снизить угнетающее воздействие экзогенных глюкокортикоидов на функцию коры надпочечников больного и, следовательно, предотвратить ее атрофию. Кроме того, при альтернирующем применении глюкокортикоидов опасность возникновения инфекционных осложнений уменьшается, а задержка роста у детей не столь выражена, как при ежедневном приеме гормонов.

Только в редких случаях (например, при нефротическом синдроме у детей) альтернирующая терапия назначается с первых дней лечения. Обычно такой режим введения гормонов резервируется для больных, у которых удалось добиться стабилизации состояния с помощью ежедневного применения глюкокортикоидов. При альтернирующем лечении используются только кортикостероиды средней продолжительности действия (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). После приема одной дозы этих препаратов гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковая ось подавляется на 12—36 часов. При назначении через день глюкокортикоидов длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) сохраняется опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в связи с чем, использовать их для альтернирующего лечения нерационально. Область же применения природных гормонов (кортизон и гидрокортизон) в настоящее время ограничивается рамками заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности и супрессивного лечения при адреногенитальном синдроме.

17

При обострении симптомов заболевания во второй («безгормональный») день рекомендуется увеличить дозу препарата в первые сутки, либо принять небольшую дополнительную дозу на второй день.

Высокие дозы (например, 0,6—1,0 мг преднизолона на 1 кг массы тела в сутки), либо дозы, разделенные на несколько приемов в течение дня, показаны в ранних фазах наиболее агрессивных заболеваний. Нужно стремиться перевести больного в течение 1—2 недель на однократный утренний прием всей суточной дозы. Дальнейшее снижение до минимальной эффективной поддерживающей дозы (предпочтителен альтернирующий прием) определяется конкретными клиническими обстоятельствами. Слишком постепенное снижение сочетается с увеличением числа и выраженности побочных эффектов лечения глюкокортикоидами, а слишкомм быстрое — предрасполагает к обострению заболевания.

C целью уменьшения побочных эффектов следует рассмотреть возможность «сбережения стероидов». В ревматологии, например, это достигается посредством применения нестероидных противовоспалительных препаратов или средств базисной терапии (иммунодепрессанты, антималярийные препараты и т.п.). Альтернация является другим вариантом уменьшения осложнений стероидной терапии.

Терапия высокими дозами глюкокортикоидов может оказаться неудовлетворительной вследствие недостаточной эффективности и/или появления тяжелых осложнений. В подобных случаях следует рассмотреть возможность пульс-терапии, т. е. внутривенного введения очень больших доз гормонов в течение короткого времени. Хотя четкого определения пульс-терапии до сих пор не существует, под этим термином обычно понимают быстрое (в течение 30—60 минут) внутривенное введение больших доз глюкокортикоидов (не менее 1 г) один раз в день на протяжении 3 суток. В более общем виде пульс-терапию можно представить как внутривенное введение метилпреднизолона (именно этот препарат используется чаще других) в дозе до 1 г/кв. метр поверхности тела в течение 1—5 дней. В настоящее время пульс-терапия стероидными гормонами нередко применяется в начале лечения ряда быстропрогрессирующих иммунологически опосредованных заболеваний. Целесообразность этого метода для длительной поддерживающей терапии, по-видимому, ограничена.

В целом, при местном применении стероидов развивается меньше токсических эффектов, чем при системном использовании. Наибольшее число нежелательных явлений при системном применении гормонов возникает в том случае, если суточная доза делится на несколько приемов. Когда суточная доза принимается за один прием, число неблагоприятных эффектов меньше, а наименее токсичен режим альтернирующего приема.

При ежедневном приеме синтетические аналоги глюкокортикоидов с длительным периодом полувыведения (например, дексаметазон) вызывают побочные эффекты чаще, чем препараты с коротким и промежуточным периодом полувыведения. Назначение высших доз стероидов сравнительно безопасно, если продолжительность их применения не превышает одной недели; при более длительном приеме таких доз можно предсказывать клинически значимые побочные и токсические эффекты.

Применение природных и нефторированных глюкокортикоидов при беременности в целом безопасно для плода. При длительном приеме фторированных препаратов возможно развитие нежелательных эффектов у плода, в том числе уродств. Если роженица принимала глюкокортикоиды в течение предшествующих 1,5—2-х лет, для профилактики острой надпочечниковой недостаточности дополнительно вводят гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каждые 6 часов.

При кормлении грудью низкие дозы гормонов, эквивалентные 5 мг преднизолона, не представляют опасности для ребенка. Более высокие дозы препаратов могут вызвать задержку роста и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у малыша. Поэтому женщинам, принимающим умеренные и высокие дозы глюкокортикоидов, не рекомендуют кормить ребенка грудью.

Для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей применяют препараты длительного действия (чаще всего дексаметазон). Рекомендуется внутримышечное введение дексаметазона роженице при сроке беременности до 34 недель за 24—48 часов до ожидаемых родов. Повторное введение препарата возможно, если преждевременные роды не произошли в течение ближайших 7 дней.

Осложнения терапии глюкокортикоидами:

18

характерные для начальных этапов лечения: бессонница, эмоциональная лабильность, повышенный аппетит и/или прибавка в весе

типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств: артериальная гипертензия, гипергликемия, язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишке, угри

ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени (по мере возможности риск этих осложнений уменьшают посредством рационального подхода к дозировке глюкокортикоидов и применения стероид-сберегающих средств): «кушингоидный» внешний вид,подавление гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой оси, остеонекроз, миопатия, плохое заживление ран

поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы): остеопороз, атрофия кожи, катаракта, атеросклероз, задержка роста, жировое перерождение печени.

VIII. Самостоятельная работа студентов

Задание № 1. Проведите анализ истории болезни стационарного больного. Для этого:

a.проанализируйте правильность предварительного и окончательного клинического диагноза;

b.оцените предложенную терапию и внесите свои предложения.

Задание № 2. Обследуйте вновь поступившего больного. Для этого:

a.соберите анамнез, обратите особое внимание на предшествующую терапию, сопутствующую патологию;

b.проведите объективный осмотр больного, установите степень тяжести заболевания;

c.сформулируйте предварительный диагноз на основании анамнеза и объективных данных;

d.составьте план обследования и лечения, обоснуйте свои назначения.

Задание № 3. Проведите анализ истории болезни больного с хроническим болевым синдромом. Для этого:

a.проанализируете этиологию и патогенез развития болевого синдрома при данном заболевании;

b.оцените выраженность болевого синдрома у пациента по дневникам динамического наблюдения;

c.оцените предложенный метод анальгезии, при необходимости внесите коррективы и обоснуйте их.

Задание № 4. Пациентке с СКВ был назначен глюкокортикоидный препарат пролонгированного действия. Несмотря на полученные рекомендации, пациентка принимала препарат по 1 таблетке 3 раза в день после еды. В связи с повышением массы тела и ухудшением самочувствия, самовольно прекратила прием препарата. Была доставлена в стационар с признаками острой надпочечниковой недостаточности.

a.определите возможную причину развившегося угрожающего состояния;

b.скорректируйте дальнейшую терапию.

IX. Клинические задачи и тестовый контроль

Задача №1. Больной 39 лет (вес 92 кг) находится в ОРИТ после панкреатодуоденальной резекции (вторые сутки после операции). В сознании, стонет, жалуется на выраженные боли в области послеоперационной раны, дыхание поверхностное, щадящее. Объективно — АД 170/95 мм рт.ст., ЧСС 110 в минуту, t тела 37,2 С˚ (в анамнезе сердечно-сосудистая патология отсутствует). Из анальгетиков получает промедол 1% по 2 мл в/м 4 раза в сутки.

a.проанализируйте адекватность анальгезии;

b.определите тактику ведения больного, необходимую коррекцию

лечения?

19

Задача №2. Больная 78 лет поступила в ОРИТ с диагнозом острый крупноочаговый инфаркт миокарда. С целью купирования болевого синдрома внутривенно введен 1 мл 1% раствора морфина. Через 10 минут после введения у больной развилось апноэ.

a.объясните причину развившегося состояния больной;

b.тактика в данной ситуации;

c.что необходимо учитывать для минимизации риска данного осложнения?

Задача №3. Больная 41 год поступила в стационар с жалобами на слабость, тошноту, рвоту, уменьшение количества мочи. Со слов пациентки считает себя больной в течение 3 дней, когда почувствовала недомогание, заметила снижение диуреза. Из перенесенных заболеваний отмечает только простудные. При более тщательном расспросе выяснилось, что она в течение последних 2,5 недель самостоятельно принимает аспирин по 2 таблетки 3 раза в день, т.к. беспокоят боли в пояснице, к врачу не обращалась. После клинико-лабораторного обследования больная переведена в ОРИТ с диагнозом: острый интерстициальный нефрит, ОПН, олигоанурическая стадия.

a.объясните, с чем связано развитие заболевания;

b.тактика ведения больной?

Решение

Задача №1.

a.адекватная анальгезия в послеоперационном периоде – это отсутствие болевого синдрома. У пациента имеются признаки неадекватного обезболивания: жалобы, гипертензия, тахикардия;

b.тактика ведения:

оптимальный вариант при ПДР – продленная эпидуральная анальгезия;

альтернатива – увеличение дозы промедола до 160 мг/сут; замена промедола морфином; комбинация промедола с ненаркотическими анальгетиками (трамадолом, кеторолом и др.);

после коррекции лечения – повторная оценка адекватности анальгезии.

Задача №2.

a.апноэ у больной связано с введением морфина, который вызывает депрессию дыхания;

b.тактика – сердечно-легочная реанимация по принципу АВС для восстановления витальных функций;

c.для минимизации риска данного осложнения необходимо учитывать возраст пациента – пожилые пациенты более чувствительны к опиоидам, поэтому необходимо уменьшить концентрацию вводимого внутривенно раствора

(разведение), введение промедола внутримышечно. Задача №3.

a.развитие заболевания связано с бесконтрольным приемом аспирина, который оказывает нефротоксическое действие;

b.оказание помощи согласно протоколам ведения больных с ОПН.

Тестовый контроль:

Тест №1 Механизм действия неопиоидных анальгетиков связан с блокированием фермента:

1.моноаминооксидазы

2.ксантиноксидазы

3.*циклооксигеназы

4.ацетилхолинэстеразы

5.карбоангидразы Тест №2

Кполным агонистам опиоидных рецепторов относят:

1.кеторол

20