Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / Патофизиология Висмонт 2015

заболеваниями), например, болезнь Верльгофа, характеризующаяся хроническим течением, обязательным наличием в костном мозге гигантских тромбоцитов (мегакариоцитоз) и антитромбоцитарных антител.

Гаптеновые формы связаны с действием некоторых лекарственных средств (хинина, хинидина, препаратов золота и др.). Для клинической картины характерны множественные петехиальные высыпания, синяки различной формы на коже; возможно кровоизлияние в головной мозг.

Тромбоцитопении потребления проявляются уменьшением числа тромбоцитов в периферической крови и увеличением их размеров при нормальном количестве эритроцитов, Hb, лейкоцитов (в отличие от продуктивных тромбоцитопений, при которых имеется панцитопения и отсутствие гигантских форм тромбоцитов); увеличением длительности кровотечения; снижением степени ретракции сгустка крови; развитием геморрагического синдрома.

Терапия тромбоцитопений включает этиотропный, патогенетический и симптоматический принципы.

Этиотропный принцип направлен на прекращение (минимизацию)

патогенного действия факторов, вызвавших тромбоцитопению. Проводят спленэктомию, удаляют гемангиомы, исключают употребление алкоголя,

контакт с химическими, лучевыми и др. патогенными факторами.

Патогенетический принцип предусматривает трансфузию тромбоцитов, пересадку костного мозга, лимфо- и плазмоферез (удаление из крови антитромбоцитарных антител и лимфоцитов), применение иммунодепрессантов, антикоагулянтов, антиагрегантов.

Симптоматическая терапия направлена на нормализацию функций органов и тканей, нарушенных вследствие расстройств микроциркуляции,

кровотечений и кровоизлияний, на облегчение состояния пациента.

21.5.3. Тромбоцитопатии. Общая характеристика, принципы терапии

Тромбоцитопатии – состояния, характеризующиеся нарушением

621

адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов и, как правило,

расстройствами гемостаза. Они бывают наследственные (первичные),

которые развиваются при генных дефектах: (тромбастения Гланцмана,

болезнь Виллебранда, болезнь Бернара-Сулье) и приобретенные

(симптоматические), т.е. вторичные.

Этиология. Наследственные и врожденные тромбоцитопатии обусловлены генетическими дефектами, ведущими к нарушению структуры мембран тромбоцитов, дефицитом или аномалиями гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, синтеза, депонирования и (или) выделения из них БАВ, а также расстройствами адгезии и (или) агрегации их друг с другом.

Патогенез. Патогенез первичных тромбоцитопатий,

характеризующихся преимущественным нарушением «контактной» и

адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов включает в себя одно или несколько звеньев, а именно:

нарушение процессов синтеза и (или) накопления в гранулах тромбоцитов АТФ, АДФ, серотонина, адреналина, фактора 3 тромбоцитов,

фактора Виллебранда, кислых гидролаз и т.д.;

расстройства механизма дегрануляции тромбоцитов и реакции

«высвобождения» тромбоцитарных БАВ в процессе взаимодействия тромбоцитов с агрегирующими факторами;

аномалии физико-химических свойств и (или) биохимического состава и структуры мембран тромбоцитов.

Патогенез первичных тромбоцитопатий, характеризующихся преимущественным нарушением «свертывающей» (прокоагулянтной)

активности тромбоцитов, связан со сниженным содержанием, малой активностью фосфолипидного фактора 3 тромбоцитов или с нарушением высвобождения этого фактора из клеток. У некоторых больных (например,

при синдроме Вискотта-Олдриджа) отмечаются признаки одновременного нарушения как «контактной», так и «прокоагуляционной» активности тромбоцитов. Тромбоцитопатии проявляются:

622

геморрагическим синдромом – кровотечения носовые, десневые,

почечные, желудочно-кишечные, маточные; кровоизлияния в кожу

(мелкоточечная геморрагическая сыпь, экхимозы), мышцы, слизистые,

подкожную жировую клетчатку, ЦНС, во внутренние органы, полости и др.;

расстройствами микрогемоциркуляции, ведущими к нарушениям обмена веществ в тканях (капилляротрофическая недостаточность);

дистрофиями, эрозиями, изъязвлениями; изменениями свойств тромбоцитов (адгезивных, агрегационных, прокоагуляционных);

дефектами гранул тромбоцитов – отсутствие или уменьшение их числа

(например, при синдроме «серых» тромбоцитов), нарушениями высвобождения их содержимого, отклонением от нормы размера и формы мегакариоцитов и тромбоцитов;

анемическим синдромом – общая слабость, бледность,

головокружение, систолический шум на верхушке и др. (при кровотечениях).

Тромбастения Гланцмана – наследуется аутосомно-рецессивно,

проявляется уже в раннем детском возрасте, характеризуется петехиально-

экхимозным типом кровоточивости, склонностью к кровотечению из слизистых оболочек (носовые, маточные кровотечения, кровоизлияния в склеру и сетчатку глаза), длительными кровотечениями после удаления зуба или лор-операций. Развитие тромбоцитарной дисфункции обусловливается отсутствием или дефектом мембранного рецептора к фибриногену и гликопротеинам IIb – IIIa. Это приводит к резкому снижению интенсивности процесса связывания фибриногена с мембраной тромбоцита, в результате чего нарушается агрегация тромбоцитов. При лабораторной диагностике обнаруживается: увеличение времени кровотечения; нормальное количество тромбоцитов; в пределах нормы адгезия тромбоцитов, при изучении ристоцетининдуцированной агрегации тромбоцитов выявляется отсутствие типичной двухфазной кривой; АПТВ в норме.

Болезнь Виллебранда. В основе развития заболевания лежит дефицит

623

или функциональная неполноценность фактора Виллебранда (ФВб),

наследуется заболевание аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью или (реже) – аутосомно-рецессивно. Дефицит и (или)

дефект структуры ФВб приводит к нарушению процесса адгезии тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки и снижению интенсивности образования комплекса ФВб-ФVIII. Количество тромбоцитов нормальное.

Клиническая картина болезни разнообразна, зависит как от фенотипического проявления патологического гена, так и от физиологического статуса организма (беременность, стресс и т.д.). Дефицит и (или) дефект структуры ФВб приводит к нарушению как сосудисто-

тромбоцитарного, так и коагуляционного гемостаза. Это проявляется экхимозами, реже – гематомными кровоизлияниями, менорагиями,

кровоточивостью слизистых оболочек. Характерен высокий риск профузных кровотечений при хирургических вмешательствах.

При лабораторной диагностике устанавливается: увеличение времени кровотечения; нормальное количество тромбоцитов; снижение степени адгезии тромбоцитов к стеклу и ристоцетининдуцированной агрегации;

снижение содержания и (или) активности ФВб; антигена ФВб; увеличение АПТВ; снижение уровня ФVIII в плазме.

Синдром (болезнь) Бернара-Сулье – синдром гигантских

тромбоцитов. При данной болезни в мембране тромбоцита отсутствует специфический гликопротеин, взаимодействующий с ФВб, ФVIII, ФV и ФIX,

а также повышается содержание сиаловых кислот, снижается электрический заряд. Это приводит к нарушению адгезивных свойств тромбоцитов. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно, характеризуется укорочением продолжительности жизни тромбоцитов при их нормальном процессе продуцирования в костном мозге, следствием чего является развитие умеренной тромбоцитопении. Основным морфологическим субстратом заболевания является наличие в крови гигантских тромбоцитов,

достигающих 6-8 мкм.

624

Клиническая картина характеризуется кровоточивостью петехиального типа, тяжесть которой варьирует в больших пределах – от относительно легких и латентных форм до тяжелых и даже фатальных случаев в

зависимости от содержания аномальных тромбоцитов.

При лабораторной диагностике определяются: увеличение времени кровотечения; тромбоцитопения, увеличение размера тромбоцитов;

снижение адгезии тромбоцитов и ристоцетининдуцированной агрегации;

нормальные показатели коагуляционного гемостаза, в том числе АПТВ.

Приобретенные (симптоматические), вторичные тромбоцитопатии

возникают при заболеваниях и синдромах (опухоли, ДВС-синдром, пороки

сердца, уремия, иммунные тромбоцитопении, диффузные заболевания

соединительной ткани, заболевания печени и почек, мегалобластные анемии,

острые лейкозы, миелопролиферативные неоплазмы) и при воздействии

различных биологических, физических, химических агентов

(макроглобулины, IgA и IgG, ионизирующее излучение, дефицит аскорбиновой кислоты, избыток креатинина), а также лекарственных препаратов (аспирин, курантил, НПВС и др.).

Патогенез. Различают следующие основные звенья патогенеза тромбоцитопатий: нарушение процессов синтеза и накопления в гранулах тромбоцитов БАВ; расстройство процессов дегрануляции и высвобождения тромбоцитарных факторов в плазму крови; нарушение структуры и свойств

формы мегакариоцитов и тромбоцитов, общеанемическим синдромом и др.

Принципы терапии тромбоцитопатии

Лечение тромбоцитопатий сложное и у многих пациентов проводится пожизненно (особенно с наследственными формами патологии).

625

Этиотропная терапия направлена на защиту от факторов физического, химического, биологического характера, санацию патологических процессов, вызвавших тромбоцитопатию.

Патогенетическая терапия предполагает минимизацию нарушений адгезивной, агрегационной и прокоагулянтной активности тромбоцитов, что достигается введением проагрегантов, прокоагулянтов, переливание тромбоцитарной массы, белковых препаратов крови.

Симптоматическая терапия нацелена на нормализацию функций органов и тканей, нарушенных вследствие расстройств микрогемоциркуляции, кровотечений и кровоизлияний (нормализуют реологические свойства крови, проводят коррекцию постгеморрагических состояний и др.).

21.6. Нарушения гемостаза

Гемостаз (от греч. haimia – кровь, statis – остановка) – остановка кровотечения или кровоизлияния при повреждении кровеносных сосудов.

Система гемостаза представляет собой биологическую систему,

представленную совокупностью факторов и механизмов, обеспечивающих предупреждение и остановку кровотечения, восстановление сосудистой стенки, а также сохранение жидкого состава крови.

Гемостаз происходит в основном благодаря образованию тромба в результате взаимодействия компонентов плазмы (факторов свертывающей,

антикоагулянтной, фибринолитической и калликреин-кининовой систем),

тромбоцитов и сосудистой стенки. Первыми на повреждение реагируют кровеносные сосуды и тромбоциты. Поэтому сосудисто-тромбоцитарная реакция на повреждение обозначается как первичный гемостаз, а

последующее свертывание крови при участии плазменных факторов – как

вторичный гемостаз, хотя оба механизма функционируют сопряжено.

Таким образом, различают первичный гемостаз – сосудисто-

тромбоцитарный – под ним понимается остановка кровотечения из мелких

626

сосудов, диаметр которых не превышает 100 мкм, в котором ведущая роль принадлежит тромбоцитам и микрососудам и вторичный – коагуляционный гемостаз, где определяющее значение имеют плазменные факторы,

формируются фибриновые сгустки, образуется и закрепляется тромб в сосудах, происходит «борьба» с кровопотерей при повреждении более крупных артериальных и венозных сосудов, диаметр которых превышает 100

мкм. Необходимо отметить, что в осуществлении вторичного гемостаза принимают участие все звенья системы гемостаза.

Биологическая роль системы гемостаза состоит в обеспечении оптимальных реологических свойств крови и реализации процесса гемокоагуляции, адгезии, агрегации и активации форменных элементов крови с образованием тромба при повреждении стенок сосудов или сердца.

Это предотвращает или уменьшает потерю крови организмом.

Расстройства гемостаза могут обусловливаться патологией сосудистой стенки (вазопатиями), тромбоцитов (тромбоцитозами, тромбоцитопениями,

тромбоцитопатиями), плазменных систем (свертывающей системы,

противосвертывающей системы, системы фибринолиза).

Основными типовыми проявлениями таких расстройств являются:

тромботический – тромбофилический синдром (тромботическая гемостазиопатия), проявляющийся усилением свертываемости крови и тромбообразованием различной локализации, и геморрагический синдром

(геморрагическая гемостазиопатия), проявляющийся гипокоагуляцией и кровоточивостью – геморрагическим диатезом, а также их сочетанием – тромбогеморрагическая гемостазиопатия (ДВС-синдром).

21.6.1 Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, его нарушения

Первичный или сосудисто-тромбоцитарный гемостаз является одним из функциональных элементов единой системы гемостаза. Активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза обусловливает полную остановку кровотечения из капилляров и венул путем формирования первичной

627

гемостатической пробки, на основе которой при активации вторичного

(коагуляционного) гемостаза формируется тромб.

В механизме сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, остановки кровотечения важную роль играет спазм сосудов, функция эндотелия и тромбоцитов. Последние играют главную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности и функции эндотелиальных клеток и в осуществлении первичного гемостаза при повреждении сосудов. В месте повреждения стенки сосуда отмечается быстро возникающее скопление тромбоцитов и их взаимодействие с элементами субэндотелия – коллагеном и микрофибриллами и последующая адгезия тромбоцитов к поврежденным участкам сосудистой стенки. Адгезированные тромбоциты подвергаются структурно-функциональным изменениям, выделяя содержимое своих гранул. Наряду с адгезией происходит соединение тромбоцитов друг с другом с образованием конгломератов (образование агрегатов в связи с агрегацией) разной величины и плотности, что приводит к быстрому образованию тромбоцитарной пробки и остановке кровотечения в микрососудах. Индукторами агрегации служат тромбин, тромбоксан А2,

серотонин, вазопрессин, адреналин, НА, арахидоновая кислота, коллаген,

Ca2+ и др. Одновременно развивается спазм поврежденного сосуда, что также способствует прекращению кровотечения. Спазм кровеносных сосудов осуществляется с участием нервно-рефлекторых и гуморальных механизмов.

Под влиянием адреналина и НА (медиаторов СНС, хромафинной ткани надпочечников), вазопрессина, ангиотензина II, тромбоксана А2 и

серотонина, недостатка простациклина (PgI2) сужаются сосуды различных органов и тканей. Совокупность этих процессов – спазм сосудов и образование тромбоцитарного тромба и составляют сущность сосудисто-

тромбоцитарного гемостаза.

21.6.1.1 Тромботический – тромбофилический синдром

Тромботический синдром или тромбофилия (от греч. thrombos –

628

сгусток; phileo – люблю) – тромботическая гемостазиопатия – состояние,

характеризующееся предрасположенностью к развитию тромбообразования

(тромбозу). Для его реализации имеют значение комплекс нарушений,

составляющих триаду Вирхова:

повреждение сосудистой стенки и утрата тромборезистентности эндотелия;

патология тромбоцитов (тромбоцитопении, повышение адгезии и агрегации тромбоцитов) и системы гемостаза: дисбаланс между активностью свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системами

(преобладает эффект прокоагулянтных факторов и недостаток антикоагулянтных и фибринолитических факторов);

замедление кровотока.

Тромбогенная и тромборезистентная активность сосудистой стенки во многом обусловлена тем, что в ее клеточных элементах образуются такие вещества, как тканевой тромбопластин, фибронектин, ФВб, тромбоксан А2,

ФАТ и др., формирующие тромбогенный потенциал. Одни из них инициируют адгезию и агрегацию тромбоцитов, другие – тромбиногенез и образование фибрина. В физиологических условиях образование и выделение тромботических факторов в сосудистой стенке ограничено, а при ее повреждении или активации эндотелия БАВ (например, ИЛ-1, брадикинин,

серотонин, гистамин и др.) значительно увеличивается.

Впроцессе развития тромботического – тромбофилического синдрома

вразличных участках сосудистого русла реализуются специфические механизмы формирования тромбов, что обусловливает особенности клинических проявлений и исхода. В частности тромбообразование в микроциркуляторном русле обусловливается, главным образом,

повреждением эндотелия сосудов. При повреждении эндотелия экзо- и

эндотоксинами, антителами и иммунными комплексами, медиаторами воспаления (цитокины, ФНО-α), лейкоцитарными протеазами, при повреждающем действии H2O2 и ряда метаболитов он утрачивает

629

тромборезистентность (меняет свой антитромботический потенциал на тромботический). При гибели эндотелиальных клеток обнажается субэндотелий, содержащий фибриллярный белок – коллаген, при контакте с которым происходят фиксация, распластывание и активация тромбоцитов на стенки сосуда.

В сложном механизме повреждения эндотелия сосудов большое значение имеет угнетение образования NO и увеличение выделения

эндотелиоцитами вазоконстрикторов, а также снижение ангиопротекторной роли ЛПВП из-за уменьшения их синтеза в печени. Немаловажное значение в повреждении сосудистой стенки придается в последнее время нарушению обмена аминокислоты гомоцистеина (гипергомоцистеинемия). Риск повреждения сосудистой стенки при гипергомоцистеинемии сопоставим с действием таких факторов, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и курение табака.

Повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла приводит к капиллярно-трофической недостаточности, нарушению функции одного органа или полиорганной недостаточности, что характерно (в различной степени тяжести) для тромботической тромбоцитопенической пурпуры,

гемолитико-уремического синдрома, ДВС-синдрома, геморрагического

васкулита (болезни Шенляйн-Геноха).

Тромбообразование в артериальных сосудах также обусловливается,

главным образом, повреждением сосудистой стенки и проявляется ишемией органа или ткани, развивающейся в результате частичной либо полной окклюзии питающей артерии или эмболизацией дистальных отделов сосудистого русла. Это характерно для гипергомоцистеинемии, артериальной гипертензии, атеросклероза, гиперлипидемии, СД, ожирения, приёма

630