Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / Патофизиология Висмонт 2015

методом или RT-PCR. Локус точки поломки в BCR гене может влиять на фенотип болезни. При ХМЛ точка поломки в BCR почти всегда имеется в регионе M- BCR, и формируется атипичный слитный (химерный) белок p210.

Белок 210 кD обладает тирозинкиназной активностью, ингибирование которой приводит к прерыванию онкогенеза, особенно на ранних стадиях заболевания. Таким образом, выявление гена-маркера и его продукта способствовало разработке патогенетического лечения ХМЛ, приводящего к развитию полной клинико-гематологической ремиссии в 70% случаев своевременного лечения.

Истинная полицитемия (Polycythaemia Vera) – разновидность миелопролиферативных неоплазм, представляющая хронический лейкоз с поражением на уровне стволовой клетки, характеризующийся тотальной гиперплазией клеток костного мозга с аномальной опухолевой пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков (панмиелоз) с необратимо возрастающим количеством эритроцитов,

независимом от уровня эритропоэтина в крови. В лейкозных клетках фактически у всех пациентов обнаруживается приобретённая мутация гена

Janus2 киназы (JAK2V617F) или функционально подобные JAK2 мутации,

результатом которых является пролиферация не только эритроидной линии,

но и гранулоцитарной и мегакариоцитарной линий, т.е. панмиелоз. Стадии истинной полицитемии: стадия 1 – малосимптомная, продолжительностью до

5 лет и более; стадия 2А – эритремическая, развёрнутая без миелоидной метаплазии селезёнки, продолжительностью 10-20 лет и более; стадия 2Б – эритремическая с миелоидной метаплазией селезёнки; стадия 3 –

постэритремическая миелоидная метаплазия с миелофиброзом и без него.

Клинические проявления: цианоз, головокружение, гипертонические кризы,

головные боли – являются следствием увеличения массы циркулирующей крови (полицитемической гиперволемии) в связи с усиленным эритропоэзом, гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэзом, формированием экстрамедуллярных очагов кроветворения в печени и селезенке. С

611

увеличением количества эритроцитов и других форменных элементов крови

(панцитоз), вязкость крови повышается, кровоток замедляется и наблюдаются нарушения гемодинамики с развитием гипоксии.

Вгемограмме регестрируются: эритроцитоз (6,0-12,0×1012/л),

увеличение содержания гемоглобина до 180-200 г/л, гипохромия,

ретикулоцитоз, показатель гематокрита 60-80%, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитоз ≥600×109/л,

снижение СОЭ до 1мм в час. В окрашенных мазках крови определяются полихромазия, анизоцитоз, базофильная зернистость эритроцитов,

нормобластоз, токсическая зернистость нейтрофилов. В миелограмме – увеличение количества элементов эритроцитарной, гранулоцитарной и мегакариоцитарной линий. Основные осложнения: тромбогеморрагический синдром, коронарная и церебральная ишемия, инсульты, центральные параличи, слепота (тромбоз вен сетчатки).

Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: идиопатическая тромбоцитемия, геморрагическая тромбоцитемия) – хроническая миелопролиферативная неоплазма с поражением на уровне стволовой клетки,

протекающая с преимущественным вовлечением в процесс мегакариоцитарной линии. Критерии ВОЗ (2008), определяющие данный вид лейкоза: 1. В периферической крови выражен тромбоцитоз (≥450×109/л) со значительным анизоцитозом тромбоцитов (от крошечных до гигантских форм тромбоцитов), изменения эритроцитарного и лейкоцитарного ростков незначительные: умеренно выраженные анемия (при кровопотерях) и

нейтрофилия с ядерным сдвигом влево. 2. В костном мозге – значительная пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением зрелых мегакариоцитов больших размеров с гиперлобированным (типа оленьих рогов) ядром; умеренная стимуляция эритропоэза и гранулопоэза;

умеренно выраженный ретикулиновый или коллагеновый миелофиброз имеет место на конечных стадиях заболевания 3. Выявление мутации JAK2 V617F или другого клонального маркера - у 40-50% больных эссенциальной

612

тромбоцитемией. Манифестация лейкоза у 50% пациентов может проявляться окклюзией сосудов (артериальных или венозных) или кровотечениями. У остальных лейкоз протекает бессимптомно, и

тромбоцитоз выявляется при рутинных обследованиях. Клиническое течение характеризуется микроциркуляторными расстройствами (окклюзией микроциркуляторного русла, сопровождающейся приступами болей,

ишемией и локальными некрозами, что часто имеет место в пальцах нижних и верхних конечностей с повышенной агрегацией тромбоцитов в артериолах,

осложняющейся гангреной пальцев). Наряду с этим обнаруживаются тромбозы магистральных артерий и вен с тромбоэмболическими осложнениями (инфарктами миокарда, мозга, развитием синдрома портальной гипертензии). С другой стороны, возникают спонтанные кровотечения, кровоизлияния в слизистых ЖКТ. Указанные осложнения клинического течения часто приводят к летальному исходу. У 5% больных отмечается трансформация эссенциальной тромбоцитемии в острый миелоидный лейкоз или миелодиспластические синдромы. В редких случаях заболевание может заканчиваться бластным кризом.

21.4.3.2. Хронический лимфоидный лейкоз

Хронический лимфоидный лейкоз (ХЛЛ) / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (лимфома из малых лимфоцитов) – медленно прогрессирующее злокачественное заболевание системы крови,

представляющее собой неоплазму периферических отделов иммунной системы, морфологическим субстратом которой являются первично активированные зрелые В-лимфоциты, не прошедшие дифференцировочную мутацию в герминативных центрах и не способные трансформироваться в иммуноглобулин-секретирующие плазмоциты, с клональной экспансией опухолевых клеток в костный мозг, периферическую кровь, селезенку,

лимфатические узлы и другие системы организма. Это обусловливает извращение и подавление гуморального иммунитета, что проявляется

613

снижением содержания в крови иммуноглобулинов, способности к выработке антител и интерферона, уменьшением сопротивляемости к бактериальным и вирусным инфекциям, развитием аутоаллергических процессов, приводящих к аутоиммунной гемолитической анемии,

тромбоцитопении и выраженной гранулоцитопении. Состояние больных осложняется тяжелыми инфекционными заболеваниями. При отсутствии вовлечения в злокачественный процесс костного мозга данное заболевание именуется лимфомой с идентичными цитоморфологическими и иммунофенотипическими характеристиками. В клиническом течении ХЛЛ различают следующие хронические стадии (по К. Раи). Нулевая (0)стадия

характеризуется абсолютным лимфоцитозом более 15×109/л в крови и более

40% лимфоцитов в костном мозге. I стадия – абсолютным лимфоцитозом и увеличением лимфатических узлов. II стадия – абсолютным лимфоцитозом,

спленомегалией (гепатомегалией), наряду с увеличением лимфоузлов. III

стадия – абсолютным лимфоцитозом с уменьшением содержания Hb ниже

110 г/л, наряду с увеличением лимфоузлов и органомегалией. IV стадия –

абсолютным лимфоцитозом, тромбоцитопенией (ниже 100×109/л), анемией,

увеличением лимфатических узлов, гепатоспленомегалией. Клетки ХЛЛ и мелкоклеточные лимфоцитарные лимфомы экспрессируют CD5 и CD23.

Около 80% случаев ХЛЛ имеют цитогенетические аномалии, определяемые методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). Из них в 50% случаев ХЛЛ выявляются делеции 13q14.3, в 20% случаев – трисомия 12 хромосомы,

в остальных случаях – делеции 11q22-23, 17p13, 6q21. С делецией 17р13, как правило, связано утяжеление течения заболевания и его исхода, а с делецией

13q14.3 – сравнительно благоприятные результаты лечения и исход болезни.

Картина крови при ХЛЛ (рис. 31) характеризуется наличием большого количества зрелых лимфоцитов (до 90% лейкоцитов), единичных молодых форм (пролимфоцитов, иногда лимфобластов), признаков прогрессирующей анемии и тромбоцитопении (аутоиммунного генеза). В окрашенных мазках крови выявляются тени Боткина-Гумпрехта-Клейна, представляющие

614

фрагменты ядерного хроматина опухолевых лимфоцитов, разрушенных при приготовлении препарата. Прогрессивно увеличивающееся количество лимфоцитов в периферической крови (экспансия опухолевыми В-

лимфоцитами) связано с блокированием апоптоза опухолевых клеток. ХЛЛ,

как правило, являются лейкемическими лейкозами. Опухолевые лимфоциты,

постепенно накапливаясь в кровеносном русле, вызывают расстройства кровообращения (лейкостазы) в жизненно важных органах (что приводит к инфарктам, инсультам).

Рисунок 31. Периферическая кровь при хроническом лимфолейкозе.

1 – лимфобласты, 2 – тельца (тени) Боткина-Гумпрехта-Клейна, 3 – пролимфоцит, 4 – лимфоциты.

В терминальной стадии (бластного криза) внезапно нарастает содержание лимфобластов в костном мозге (более 30%) и в крови (до 90%-

100%), возникают тяжелые инфекционные осложнения, часто летальные.

Увеличение опухолевой массы свыше 100 × 109/л лимфоцитов требует проведения срочной химиотерапевтической (цитостатической) терапии.

Тяжелейшие осложнения, вызванные тромбоцитопенией – профузные кровотечения – могут привести больных к гибели. В этой стадии наблюдается формирование бластных инфильтратов в лимфоузлах и множества инфильтративных очагов в экстранодальных тканях и органах с соответствующей симптоматикой поражения.

615

Т-клеточные хронические лимфолейкозы (T-ХЛЛ) встречаются редко

(менее 5% всех случаев хронических лейкозов) и наблюдаются, главным образом, у пожилых пациентов 60-70-ти лет. Среди них: Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный лимфоцитарный лейкоз с большими гранулированными лимфоцитами, а также близкие Т-ХЛЛ по иммунофенотипу NK-клеточные лейкозы, которые отличаются крайней агрессивностью течения, вовлечением в злокачественный процесс жизненно важных органов с неблагоприятным прогнозом.

21.4.4. Принципы терапии лейкозов

Для выбора эффективных методов и средств лечения необходимо своевременно определить вид лейкоза, а также стадию и тяжесть заболевания. Апробированные стандартные схемы лечения назначают с учетом особенностей течения заболевания, наследственности и конституции пациента. Основные направления терапии лейкозов: применение специфических химиотерапевтических препаратов-цитостатиков; ослабление токсического действия цитостатиков; сопутствующая терапия, направленная на профилактику и терапию инфекционных осложнений (антибиотики,

противогрибковые средства); заместительная терапия путем трансфузии компонентов крови или стволовых кроветворных клеток; лучевая терапия; в

ряде случаев спленэктомия; симптоматическая терапи; обязательно исключение физиотерапевтического лечения, а также витаминов и биостимуляторов. Реабилитационная терапия сводится к поддерживающей,

дезинтоксикационной и симптоматической терапии.

Достижения гематологии и молекулярной биологии позволили разработать методы патогенетической терапии ряда лейкозов: хронического миелоидного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза. Выздоровевшим считают больного, у которого имеется полная клинико-гематологическая ремиссия на протяжении 5 лет без случаев рецидивирования после завершения полного курса лечения.

616

21.5. Патофизиология тромбоцитов

Тромбоциты – наименьшие безъядерные клеточные формирования крови размером от 3 до 5 мкм. В норме в крови человека содержится 150,0- 450,0 × 109/л тромбоцитов (PLT, platelet). Продолжительность их жизни составляет до 5 дней в костном мозге и 5-10 дней – в крови. Тромбоциты играют главную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности и функции эндотелиальных клетов, полноценности стенок микрососудов и в осуществлении первичного гемостаза при повреждении сосудов. Изменения в системе тромбоцитов имеют место при целом ряде расстройств жизнедеятельности организма в целом и отдельных его органов и систем.

Выделяют следующие основные группы типовых видов нарушений и реактивных изменений в системе тромбоцитов:

тромбоцитоз – увеличение числа тромбоцитов в единице объема крови выше нормы;

тромбоцитопения – уменьшение числа тромбоцитов в единице объема крови ниже нормального уровня;

тромбоцитопатия – изменение морфофункциональных свойств тромбоцитов (адгезии, агрегации, реакции освобождения);

сочетание указанных отклонений.

21.5.1. Тромбоцитозы. Общая характеристика, принципы терапии

Тромбоцитозы (от греч. thrombos – сгусток, cytus – клетка, os –

патологический процесс, заболевание) – патологические состояния, при которых количество тромбоцитов в крови более 450 × 109/л. Тромбоцитозы подразделяются на первичные (эссенциальные) и вторичные (реактивные).

Первичные тромбоцитозы возникают в результате клонального дефекта гемопоэтических клеток и представляют собой моноклональное стойкое увеличение содержания тромбоцитов в периферической крови (до

2000 × 109/л и более), связанное с неопластической трансформацией кроветворной стволовой клетки и опухолевой гиперплазией мегакариоцитов.

617

Отсюда исходит название первичных тромбоцитозов – тромбоцитемии

(опухолевые), которые регистрируются при злокачественных миелопролиферативных неоплазмах (эссенциальной тромбоцитемией,

идиопатическом миелофиброзе, истинной полицитемии, хроническом миелолейкозе, некоторых миелодиспластических синдромах), получивших свое развитие из злокачественной стволовой кроветворной клетки.

Считается, что тромбоцитемии при миелопролиферативных миелоплазмах

(кроме хронического миелолейкоза) связаны с точечной мутацией гена Janusкиназы 2 (JAK-2) – JAK 2V617Fe (замена в тирозинкиназе валина на фенилаланин в положении 617), что может служить их отличием от реактивных тромбоцитозов.

Вторичные – реактивные тромбоцитозы представляют собой преходящее поликлональное, неопухолевое увеличение содержания тромбоцитов в периферической крови без нарушения их морфологии и функции, т.е. генез реактивных тромбоцитозов не связан с неопластическим поражением кроветворных клеток. Они возникают при воздействии лекарственных и иных препаратов (КА, винкристина, винбластина и др.),

массивных кровопотерях, травмах, острых и хронических инфекциях,

болезнях соединительных тканей, хроническом дефиците в организме железа, физических нагрузках, стрессе, после спленэктомии).

Выделяют также абсолютные (истинные, пролиферативные)

тромбоцитозы, характеризующиеся возрастанием числа тромбоцитов в крови в результате их повышенного образования, и относительные (ложные,

непролиферативные). Последние не сопровождаются увеличением общего числа тромбоцитов в крови (перераспределительные и гемоконцентрационные тромбоцитозы).

Патогенное значение тромбоцитозов характеризуется избыточной активацией процессов коагуляции белков крови и тромбообразования с нарушением микроциркуляции в тканях. Тромбоцитозы любого генеза лежат в основе формирования тромбофилического синдрома и тромбофилических

618

состояний, проявляющихся рецидивирующими тромбозами, окклюзией кровеносных сосудов, ишемиями, инфарктами органов. Терапия тромбоцитозов направлена на уменьшение (прекращение) патогенного действия факторов, вызывающих тромбоцитоз (этиотропный принцип). Для предотвращения (уменьшения степени) агрегационной и прокоагулянтной активности тромбоцитов необходимо применение антиагрегантов,

антикоагулянтов (патогенетическая терапия). Симптоматическая терапия

направлена на нормализацию функций органов и тканей нарушенных вследствие расстройств микроциркуляции (нормализация реологических свойств крови), на облегчение состояния больного.

21.5.2. Тромбоцитопении. Общая характеристика, принципы терапии

Тромбоцитопении – патологические состояния, при которых количество тромбоцитов в крови ниже 150 × 109/л. Тромбоцитопении могут быть самостоятельными заболеваниями или симптомами различных заболеваний, наследственно обусловленных или приобретенных. Они развиваются в результате подавления тромбоцитарного ростка;

интенсификации процесса разрушения тромбоцитов; вовлечения тромбоцитов в процесс генерализованного тромбообразования;

повышенного депонирования тромбоцитов в селезёнке; массивных кровопотерь (до момента компенсаторной стимуляции мегакариопоэза).

Наследственные тромбоцитопении подразделяются на обусловленные недостаточным числом мегакариоцитов в костном мозге (синдром Фанкони);

неэффективным тромбоцитопоэзом вследствие дефекта синтеза тромбопоэтина или дистрофии мегакариоцитов (синдром «серых» тромбоцитов).

Приобретенные тромбоцитопении могут быть обусловлены снижением интенсивности процесса продуцирования тромбоцитов в костном мозге при его аплазии; воздействии ионизирующего излучения и химических веществ (бензола, уретана, антибиотиков, цитостатиков, алкоголя);

619

замещении костного мозга опухолевой тканью (лейкозы, лимфомы,

метастазы злокачественных новообразований); неинфекционном тромбоцитопоэзом (В12-фолиево-дефицитные анемии); повышенной внекостномозговой деструкцией тромбоцитов; иммунной тромбоцитопенией

(гаптеновые, гетероиммунные, изоиммунные); аутоиммунной

(идиопатические, при хроническом лимфоцитарном лейкозе/лимфоме) и

неиммунной тромбоцитопенией (при туберкулёзе, саркоидозе, малярии,

брюшном тифе и др.); механической травматизацией тромбоцитов (катетеры,

протезы клапанов сердца, экстракорпоральное кровообращение);

повышенным потреблением тромбоцитов: тромбоцитопения потребления

(тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, геморрагический васкулит и др.), тромбофилией, возникающей вследствие разведения и перераспределения, однако не являющийся истинной тромбоцитопенией.

Таким образом, имеют место следующие основные механизмы истинной тромбоцитопении:

сниженная или неэффективная продукция тромбоцитов;

укороченная продолжительность жизни в периферической крови вследствие возросшего разрушения и (или) потребления;

разрушение в селезенке (гиперспленизм);

внутрисосудистый лизис циркулирующих тромбоцитов.

Указанные механизмы тромбоцитопений лежат в основе развития нижеследующих форм патологии.

Иммунная тромбоцитопения потребления (иммунная тромбоцитопеническая пурпура) – группа заболеваний, обусловленных нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, при которых снижается продолжительность жизни тромбоцитов в результате действия антител.

Выделяют аутоиммунную и гаптеновую формы.

Аутоиммунные формы: симптоматические (при системных заболеваниях соединительной ткани, хроническом лимфолейкозе, лимфомах и др.); идиопатические (без связи с какими-либо предшествующими

620