Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / Патофизиология Висмонт 2015

нейтрофилов, метамиелоцитов, абсолютная нейтрофилия, наличие в крови дегенеративных форм нейтрофилов. Показатель «раздражения» костного мозга патологическим процессом, эндотоксемии; прогноз неблагоприятный.

3. Сдвиг лейкоцитарной формулы вправо – на фоне лейкопении и абсолютной нейтропении в крови появляются гигантские полисегментоядерные нейтрофилы при уменьшении их несегментированных форм. Указывает на первичное угнетение гранулопоэза и миелопоэза в целом (лучевая болезнь, цинга, болезнь Аддисона – Бирмера). Проявляется гранулоцитопенией, анемией, тромбоцитопенией, неблагоприятный прогноз.

Сдвиг лейкоцитарной формулы характеризуется индексом ядерного сдвига (ИЯС) – отношением суммы всех несегментированных нейтрофилов

(миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных) к количеству сегментоядерных нейтрофилов (индекс Боброва).

В норме ИЯС равен 0,06-0,08. При сдвигах влево ИЯС увеличивается

(>0,1), сдвиги вправо – ИЯС ниже нормы (менее 0,06).

21.3.3 Принципы терапии патологии белой крови

Лечебные мероприятия при заболеваниях и синдромах белой крови зависят от этиологии, патогенеза, выраженности клинических проявлений конкретной патологии и включают этиотропный, патогенетический

(заместительный, ститмулирующий, тормозной, корригирующий),

саногенетический и симптоматический принципы коррекции.

Функциональные сдвиги уровня лейкоцитов лечения не требуют.

Терапевтические мероприятия при патологических лейкоцитозах сводятся, главным образом, к терапии основных заболеваний, вызвавших конкретные сдвиги в системе белой крови. Используются как медикаментозные, так и немедикаментозные методы коррекции,

направленные на: устранение или минимизация действия этиологических факторов и неблагоприятных условий; воздействие на патогенетические механизмы; повышение резистентности организма.

581

Лечебные мероприятия при патологии, сопровождающиеся как лейкопенией, так и агранулоцитозом, включают: средства, стимулирующие лейкопоэз; переливание препаратов крови (лекоцитарной массы и др.);

оперативные вмешательства (спленэктомия, пересадка костного мозга);

антибиотики, при возникновении вторичной инфекции; стимуляция компенсаторно-приспособительных механизмов и реакций (фитоадаптогены,

поливитамины, микроэлементы, полноценное разнообразное питание).

21.4.Гемобластозы. Лейкозы

21.4.1.Общая характеристика, принципы классификации Гемобластозы – собирательное название неопластических заболеваний

системы крови, представляющих собой злокачественные новообразования из клеток кроветворных тканей. Гемобластозы включают более 150

наименований опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей, в том числе лейкозы, миелопролиферативные неоплазмы, миелодиспластические синдромы, лимфомы различного генеза, NK-клеточные неоплазмы,

миелоидные саркомы, вторичные миелоидные неоплазии, связанные с цитостатической терапией и др.

Лейкозы – злокачественные неопластические заболевания системы крови, при которых мутантный опухолевый клон исходит из родоначальных кроветворных клеток, возникает первично в костном мозге, характеризуется безграничной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с задержкой их созревания и метаплазией кроветворной ткани. «Формула» лейкоза: плюс рост, минус дифференцировка.

Этиология лейкозов аналогична таковой большинства злокачественных новообразований, лейкозы полиэтиологичны. Их развитие обусловлено воздействием химических, физических, биологических канцерогенов. Среди них особое значение принадлежит ионизирующей радиации, ультрафиолетовому, СВЧ и другим видам облучения; химическим веществам (бензолу и его производным); цитостатическим лекарственным

582

препаратам, таким как мустарген, циклофосфан, лейкеран, метотрексат, 6-

нитросоединениям); РНК- и ДНК-содержащим вирусам, все в целом реализующие свой лейкозогенный эффект в условиях нарушенной резистентности и реактивности организма, особенно при наследственных и приобретённых дефектах иммунной системы. Имеющиеся при этом повышение чувствительности и снижение резистентности нормальной кроветворной клетки к действию мутагенных и канцерогенных факторов,

могут быть связаны с наследственно обусловленными или приобретенными дефектами репаразной системы ДНК, изменением уровня теломеразной активности, несостоятельностью апоптоза, нарушением взаимодействия гемопоэтической стволовой клетки с регулирующим микроокружением в костном мозге. Роль вирусов в развитии лейкозов человека в последние годы

подтверждается всё новыми фактами. Установлено вирусное происхождение

Т-клеточного лимфоцитарного лейкоза взрослых, возбудителем которого является высококонтагиозный ретровирус HLTV-1, передающийся половым,

трансплацентарным и гемотрансфузионным путем. Общепризнанно определяющее значение ДНК-содержащего герпес-вируса Эпштейна-Барр в развитии острого лимфобластного B-клеточного лейкоза / лимфомы Беркитта. Существуют косвенные данные, указывающие на роль ретровируса

HLTV-II в развитии Т-формы волосатоклеточного лимфолейкоза человека.

Роль наследственности в развитии лейкозов человека иллюстрируется результатами исследований, подтверждающих увеличение более, чем в 16

раз частоты лейкозов у родственников больных той или иной формой лейкоза; 20-кратное увеличение степени риска миелолейкоза при синдроме Дауна; ассоциация с развитием лейкоза таких наследственных хромосомных аберраций, как трисомии и моносомии по X-хромосоме, наследственных синдромов хромосомной нестабильности Блума и анемии Фанкони,

первичных иммунодефицитов (синдром Вискотта-Олдрича).

583

Патогенез лейкозов характеризуется стадийными молекулярно-

генетическими нарушениями, лежащими в основе канцерогенеза. Стадии патогенеза лейкозов отражают типичную фазность развития злокачественных новообразований. I стадия – инициация (опухолевая трансформация). Под влиянием канцерогенов в стволовой или коммитированной гемопоэтической клетке костного мозга возникают точковые мутации (делеции) генов-

супрессоров (антионкогенов) с отключением антибластомной программы, в

том числе апоптоза, гиперэкспрессия онкогенов, придающие мутированной стволовой клетке способность к беспредельному делению без дифференцировки, т.е. к саморепликации - воспроизведению себе подобных мутантных дочерних клеток, что представляет фундаментальное свойство опухолевого роста. Эта опухолетрансформированная клетка является материнской (стволовой) лейкозной клеткой. II-я стадия – промоция

(моноклоновая стадия лейкоза). При наличии в организме промоторных факторов, усиливающих клеточную пролиферацию, лейкозная стволовая клетка беспредельно делится, и образуется бессмертный моноклон с последующим, возможно, длительным, постепенным наращиванием его численности (относительно доброкачественное «моноклоновое» течение лейкоза). Таким образом, в основе формирования опухолевой популяции в костном мозге лежит первоначальное появление одной лейкозной материнской клетки (злокачественной стволовой клетки), а затем – клона,

состоящего из огромного количества лейкозных клеток. III-я стадия – прогрессия (олиго/поликлоновая стадия лейкоза), в ходе которой последующие многократные мутации способствуют все большей дестабилизации генома трансформированных клеток моноклона с гиперэкспрессией все новых онкогенов и супрессией антионкогенов. Это приводит к возникновению более агрессивных субклонов, клетки которых приобретают свойства злокачественности с замещением нормального гемопоэза (метаплазией), диссеминацией в периферическую кровь, ткани и органы, с формированием инфильтратов пролиферирующих бластов (при

584

острых лейкозах) или очагов аберрантного кроветворения (при хронических лейкозах). Лейкозная популяция становится агрессивной олиго-/

поликлоновой, что клинически выражается прогрессирующим утяжелением течения острых лейкозов, бластными кризами в динамике хронических лейкозов. Итак, лейкозы возникают в результате многоступенчатого процесса накопления генетических нарушений в гемопоэтических клетках костного мозга. Системное действие лейкемических клонов на организм иллюстрирует проявление фундаментальных основ злокачественного роста.

Это некоординированное увеличение клеточной массы лейкозной популяции,

метастазирование лейкозных клеток с формированием паранеопластических синдромов, нарастание катаболических процессов. В связи с энергодефицитом и тяжелыми расстройствами кровообращения возникают глубокие нарушения функционирования жизненно важных органов и систем и жизнедеятельности организма в целом. Такая последовательность морфофункциональных нарушений при лейкозах представляет закономерные этапы развития злокачественной бластомы в организме опухоленосителя.

Таким образом, лейкозы, как и другие злокачественные опухолевые заболевания, монопатогенетичны. Молекулярно-генетические механизмы лейкозогенеза лежат в основе атипичности клеток лейкозного клона,

которые не тождественны бластным, созревающим и зрелым элементам нормального гемопоэза. Они отличаются цитоморфологическими,

гистохимическими, иммунофенотипическими и генетическими аномалиями.

Генные маркеры отдельных вариантов лейкозов играют важную роль в патогенезе, мониторинге заболевания и разработке программ лечения.

Принципы классификации лейкозов

Современная классификация опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей, разработанная ВОЗ (2008), основана на использовании всей имеющейся информации, раскрывающей сущность злокачественных опухолей системы крови. Руководствуясь принципами предыдущих классификаций неоплазм системы крови (FAB, 1976; EGIL, 1995; REAL,

585

1997; ВОЗ, 2001), авторы современной классификации избрали ключевым направлением генетическую и генную идентификацию лейкозов в свете последних достижений молекулярной гематологии. Наряду с этим были использованы общепринятые критерии классификации: клинические,

цитоморфологические, цитохимические, иммунофенотипические,

цитогенетические.

Лейкозы традиционно классифицируют на миелоидные и лимфоидные

в зависимости от принадлежности клеток лейкозного клона к миелоидному или лимфоидному ростку кроветворения, на острые и хронические по способности их к дифференцировке. Острые лейкозы характеризуются полной утратой дифференцировки, хронические – сохранением способности к извращенной дифференцировке. Клеточный субстрат острых лейкозов составляют бластные клетки, представляющие собой результат неопластической моноклональной пролиферации стволовых или коммитированных гемопоэтических клеток. При этом созревающие и дифференцированные формы лейкоцитов отсутствуют или их содержание значительно уменьшено, что представляет собой лейкемический провал

(hiatus leicaemicus), особенно выраженный при острых миелоидных лейкозах.

Клеточным субстратом хронических лейкозов являются атипичные созревающие и зрелые клетки, преобладающие в периферической крови и костном мозге, с возможным содержанием малочисленных бластов.

По количеству лейкоцитов в периферической крови (L), на той или иной стадии течения различают лейкозы лейкемические (L≥100,0×109/л);

сублейкемические (L>9,0×109/л но менее 100×109/л); алейкемические (L в

пределах нормы), лейкопенические (L<4,0×109/л) (Dameshek W, 1958).

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) – неоплазмы из злокачественно трансформированных предшественников миелопоэза – классифицируют на следующие группы и варианты. 1) ОМЛ с повторяющимися генетическими аномалиями (постоянным выявлением определенных хромосомных аберраций, формирующихся при этом слитных генов-маркеров, служащих

586

уникальным диагностическим критерием): ОМЛ с t (8;21) (q22; q22) RUNX1RUNX1T1*; ОМЛ с inv(16) (p13,1; q 22) или t (16;16) (p13.1; q22) CBFBMYH11; ОМЛ c t(9;11) (p22;q23) MLLT3-MLL; ОМЛ – ОПЛ (острый промиелоцитарный лейкоз) с t (15;17) (q22; q12) PML-RARA (М3 по FAB-

классификации); ОМЛ с t (1;22) (p13; q13) RBM15-MKL1 и др. 2) ОМЛ NOS (неспецифицированные) с отсутствием повторяющихся генетических аномалий: ОМЛ с минимальной дифференцировкой (М0)**; ОМЛ без созревания (М1); ОМЛ с созреванием (М2); острый миеломоноцитарный лейкоз (М4); острый монобластный/моноцитарный лейкоз (М5); острый эритроидный лейкоз (М6); острый мегакариобластный лейкоз (М7); острый базофильный лейкоз; острый панмиелоз с миелофиброзом. 3) ОМЛ с миелодисплазиями; 4) ОМЛ, связанные с цитостатической терапией; 5)

ОМЛ, связанные с синдромом Дауна.

Острые лимфоидные лейкозы – неоплазмы из злокачественно трансформированных предшественников лимфопоэза (лимфобластов),

коммитированных в направлении В-/Т-клеточных линий. Исходя из определения, они классифицируются как острые лимфобластные лейкозы

(ОЛЛ). Европейская группа иммунологии лейкозов (EGIL, 1995)

предложила иммунологическую классификацию ОЛЛ в основе которой лежит иммунофенотипическая характеристика лимфобластов – определение набора CD-антигенов (белковых маркеров кластеров дифференцировки) на поверхности атипичных бластов с помощью меченых моноклональных антител (к T-, B-лимфоидным специфическим и линейно неспецифическим антигенам*) в цитофлуориметре. Классификация EGIL-95 позволила выделить 4 варианта В-ОЛЛ и 5 вариантов Т-ОЛЛ, требующих различных программ лечения. В классификации ВОЗ 2008 года они обозначены NOS –

неспецифицированные (не имеющие генных маркеров). По REAL-

*после аббревиатуры острого лейкоза (ОМЛ и др.) следует обозначение хромосомной аномалии t (8;21) (q22; q22), затем слитного химерного гена (RUNX1-RUNX1T1).

**цифровые обозначения ОМЛ соответствуют FAB-классификации (1976г.).

*TdT – терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза, HLA-DR – антиген гистосовместимости II класса, CD34 – стволовоклеточный антиген

587

классификации, выделяют «периферических двойников» лимфобластных лейкозов – лимфобластные лимфомы, по морфологическим и другим признакам идентичные лейкозам, но первично не вовлекающие в процесс костный мозг, поэтому рядом с наименованием лимфобластного лейкоза употребляется термин «лимфобластная лимфома». В-ОЛЛ/лимфомы NOS:

про-В-ОЛЛ (CD19+; cCD79A+, cCD22+, HLA-DR+, CD34±, TDT+)**; сommon-

В-ОЛЛ - пре-пре-В-ОЛЛ, (CD19+, CD10+, CD34±; HLA-DR+, TDT±); пре-В-

ОЛЛ (CD19+, CD10±, HLA-DR+ , c-μ Ig+); зрелый В-ОЛЛ (CD19+, HLA-DR+ , s Ig+);

Т-ОЛЛ / лимфомы NOS: про-Т-ОЛЛ (cCD3+, CD7+, CD34+/-, TDT+); пре-

Т-ОЛЛ (cCD3+, CD7+, CD2+, CD5+,CD34+/-, TDT+); кортикальный Т-ОЛЛ

(sCD3+, CD7+, CD5+, CD1а+, CD34+/-, CD4+, CD8+, TDT+); зрелый Т-ОЛЛ

(CD7+, CD5+, sCD3+, CD4+/-/CD8+, TDT+/-) с подвариантами по типу Т-

клеточных рецепторов: а) альфа/бета Т-ОЛЛ; б) гамма/дельта Т-ОЛЛ.

В-ОЛЛ/лимфомы и T-ОЛЛ/лимфомы с повторяющимися генетическими аномалиями. Последнее открывает перспективы таргетной терапии крайне тяжелых форм острого лейкоза.

Бифенотипические острые лейкозы (БОЛ) определяют в случае невозможности установить принадлежность бластов к миелоидному или лимфоидному типу кроветворения с помощью цитоморфологических,

цитохимических и цитогенетических тестов, а при иммунофенотипировании на исследуемых бластах выявляют одновременно как лимфоидные, так и миелоидные CD-маркеры, количественно оцениваемые по специальной шкале в баллах (в сумме не менее 2 баллов для каждого типа). Согласно классификации ВОЗ (2008) различают БОЛ с повторяющимися цитогенетическими и генными аномалиями: БОЛ с t (9;22) (q34;q11,2) BSRABL1; БОЛ с t (v; 11q23) MLL аранжировка с вариабельными генами-

партнерами (v) и др.; B/миелоидные и Т/миелоидные БОЛ неспецифицированные по генотипу; NK-клеточные ОЛЛ.

** в скобках дан иммунофенотип лейкоза – набор CD-антигенов.

588

Недифференцированный острый лейкоз (или стволово-клеточный)

может быть установлен в случае невозможности определить принадлежность бластов к миелоидному или лимфоидному кроветворению по всем критериям классификации, но при иммунофенотипировании выявляется экпрессирование стволово-клеточного антигена CD-34, TDT, HLA-DR.

Хронические лейкозы с вовлечением миелоидных линий кроветворения

влючают следующие виды неоплазм.

Миелопролиферативные неоплазмы (МПН) – собирательное название группы хронических лейкозов, возникающих вследствие клонального поражения кроветворной стволовой клетки костного мозга, сохранившей способность к дифференцировке, с вовлечением в злокачественный процесс одной или более миелоидных линий (гранулоцитарной, эритроцитарной,

мегакариоцитарной, мастоцитарной). К этой группе лейкозов отнесены:

хронический миелоидный лейкоз BCR-ABL1 позитивный; хронический нейтрофильный лейкоз; истинная полицитемия (Polycythaemia vera);

первичный (идиопатический) миелофиброз; эссенциальная тромбоцитемия;

хронический эозинофильный лейкоз неспецифицированный; мастоцитоз;

миелопролиферативные неклассифицируемые неоплазмы.

Миелодиспластические синдромы (МДС) – гетерогенные опухолевые заболевания системы крови, при которых поражается полипотентная стволовая кроветворная клетка или миелоидный предшественник костного мозга с нарушением созревания, изменением морфологии (дисплазией) и

функции клеток крови, характеризующиеся также одно-, двухили трехростковой цитопенией (вследствие апоптоза дисплазированных клеточных элементов). Характерной чертой этих заболеваний является пролиферация бластных клеток с дальнейшим развитием острого миелоидного лейкоза. Поэтому последняя классификация ВОЗ (2008г.)

отнесла все случаи МДС с количеством бластов более 20% к острым миелоидным лейкозам с дисплазией, как и случаи вторичных МДС,

развивающихся вследствие противоопухолевой химиотерапии. Виды МДС:

589

рефрактерные цитопении* с однолинейной дисплазией (рефрактерная анемия; рефрактерная нейтропения; рефрактерная тромбоцитопения);

рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами; рефрактерная анемия с избытком бластов; рефрактерная цитопения с множественными дисплазиями;

миелодиспластический синдром с изолированной делецией 5q (5q¯); детские мелодиспластические синдромы; неклассифицируемые миелодиспластические синдромы.

Миелодиспластические/миелопролиферативные неоплазмы включают клональные миелоидные опухолевые заболевания, проявляющиеся клиническими, лабораторными и морфологическими признаками,

характерными как для МДС, так и для миелопролиферативных неоплазм:

хронический миеломоноцитарный лейкоз; атипический хронический миелоидный лейкоз (BSR-ABL1 негативный); ювенильный миеломоноцитарный лейкоз; миелодиспластические/миелопролиферативные неоплазмы неклассифицируемые.

Отдельные виды хронических лимфолейкозов

В-клеточные неоплазмы из зрелых клеток: хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов; В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз; волосатоклеточный лейкоз и др.

Т-клеточные неоплазмы из зрелых клеток: Т-клеточный лейкоз взрослых; Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз; NK-клеточные хронические лимфопролиферативные расстройства и др.

21.4.2. Острые лейкозы. Особенности течения и патогенеза клинических

проявлений острых лейкозов

В течении острых лейкозов выделяют: 1. Первый острый период

(дебют, или манифестация заболевания); 2. Развёрнутая стадия; 3. Ремиссия; 4. Рецидив. До появления современных цитостатических препаратов и программ лечения острый лейкоз был фатальным на высоте манифестации и

* рефрактерные цитопении: анемии, не связанные с дефицитом витамина В12, фолиевой кислоты и железа; стойкие, резистентные к терапии нейтропении и тромбоцитопении.

590