5 Курс / Ревматология / Диагностика-и-лечение-тубулопатий.-Гипофосфатемический-рахит

Рабочаягруппа

НовиковП.В.

– рукотделаводительклиническойгенетиМосНИИпедиатрииовского

идетской хирургии,главныйспециалист

-эксппомедицинсртгенетиМинистерствакой

здравоохранения,

доктормедицинс

кихнаук ,профессор

ДлинВ..

– Заместительдиректорапонаучнработей

ОСП-Научно-исследовательский

РазделВведенгенетика1. , ,эп демиология,п тогенез

Рекомендация1.1.

Подтубулопатиями

(лат. tubulusтрубогреч+. pathoка

sстрадание,

болезнь) следупониматьгетерогенную

группупатологическихсостояний,

характеризующихсяврожденнымилиприобретеннымдефектомканальцевыхфункций

почекбез(существенизмененых

ийклубочковфильтрации)снарушениемобменай

вещес,соотвхарактеруетствующдефек.Большубулопатийимнствоеет

наследственный характер ивыявляетсядетскомвозрасте.Увзрослыхту

булопатии

такжемогутпредставлятьсобойпозднораспознанноегенетическое

заболевание,но

чаще,чемуд ,онитейобусловлены

приобретеннымдефектомканальцевыхфункций

заболеваниипочек(

интерстициальный нефрит,амилоидоз),опухоляхаутоиммунных

заболе.Основнымигруппеанияхтубулопагипофосфосфатемическийявляются

рахит,ренальныйубулярный

ацидоз,синдрФанкони,п чечнаям

глюкозурия ипочечный

диабет (НГ).

Рекомендация1.2.

Гипофосфосфатемическийрахит

(ГФР)

(синонимы:

гипофосфатемия,Х

-сцепленная;витамин

D-резистентныйрахит;

гипофосфвитаминтемический

D-резистентныйрахит

) -

наследственное

рахитоподзаб,воснлеваниекотороголежитбноевеф рментныйдефект,

проявляющийся снижениемреабсорбциифосфатовпроксимальотделахпочечных

канальцев,приводящгиперфосгипомфихосфатемиирактеризуетсятурии

клиническойкартинойахиостеомаляцииили ,неподдающихсялеченобычнымидля

терапиирахитадозамивитаминаD

(НГ).

Рекомендация1.3.

Генетичесдиагностикаважна,такя

отгенетическойформы

гипофосфатемическогорахитазависятклинб ческиехимическиеарактеристики

ГФР,атакжетерапияпрогнзаболевания

(1А).

СуммарнставляетчастГФРота1:20 000

детскогонаселения.Исследования

молекулярнойприродыэтогозаболеваниясвидетельствуюттом,чтоГФРтличаене ся

толькоширокойвариабельноклиничепроявлений, являетсятьюкихгенетически

гетерогеннымзаболеванием

(однизфонаследственныхйрм

гипофосфатемий),чтои

определяетклиническийполиморфизмпатологии.

КлинбиоческимическиехаракГФР,атеристикиакжлеч,в ние

значительнстепенизависятотэтиозабйл.огиилевания

Внастоящеевремяизвестныследующиеклинико

-генетическиеформы

гипофосфатемическогорахита:

Клиническиеформы

Локализация

Названиегена

Типнаследования

гена

Гипофосфатемический

Хромосома

РHEX (Phosphate

Х-сцепленный

рахит,Х

-сцепленный

Xp22.1-р22.2

Regulating Gene with

доминантный

доминантный

Homologies to

(OMIM 307800)

Endopeptidases, X-

linked)

Гипофосфатемический

Хромосома

CLCN5 (H/Cl

Х-сцепленный

рахит,Х

-сцепленный

Хр11.22

exchange transporter

рецессивный

рецессивный

5)

(OMIM 300554)

Гипофосфатемический

Хромосома

FGF 23 (Fibroblast

Аутосомно-

рахит,аутосомно

-

12р13 .3

growth factor 23)

доминантный

доминантный.

(OMIM 193100)

Гипофосфатемический

Хромосома

DMP1

Аутосомно-

рахитснарушением

4q21

(dentinmatrixprotein

рецессивный

дентин,аутосомногенеза

-

1)

рецессивный

(OMIM 241520)

Гипофосфатемический

Хромосома

ENPP1 (ecto-

Аутосомно-

рахитсгенерализованной

6 q22-q23

nucleotide

рецессивный

кальцификациейартерий,

pyrophosphatase/phos

аутосомно-рецессивный

phodiesterase 1)

(OMIM 613312)

Гипофосфатемический

Хромосома

SLC34A3

Аутосомно-

рахитсгиперкальциурией

9q34

(solute carrier family

рецессивный

(OMIM241530)

34 (sodium phospat,

Гипофосфатемический

Хромосома

member 3)

рахитс

13q13.1

гиперпаратиреодизмом

(OMIM 612089)

Гены Na/P транспортеры

Хромосома

- SLC34A3

Аутосомно-

(OMIM 609826)

9q34

рецессивный

-SLC34A1

Аутосомно-

(OMIM 182309)

5q35

рецессивный

НаибоудевеслгруппеьнышийГФРзанимает

Х-сцеплендоминатная

форма,котораявстречается80%

средив ехлучаевгипофосфатемическогорахита.

Ген этойформы

ГФР (имеет символы РHEX-ген (Phosphate Regulating Gene with

Xp22.1-р22.2 и состоит из 22 небольших экзонов.

Молекулярно-генетичисслпоказескиедов,чтогенРНЕХакодируетлн я

фосфатрегубелок,относящклассуэндопептидазирующийсостоящиййсяиз749

аминокостатк,иимслееолекулярнуювтмассуных86,5кДа.ЭкспрессиягенаРНЕХ

проивостеобластаходит

х,остеоциодон.Основныетобластахфункцииданного

белзаключаютсяврегулированииреабсорбцметаболизмафосфатовтамина

D.

РНЕХможетактиинактивироватьли паракилиаутокринновинныефактор,ть ые

влияющиенаминерализациюкостнойзуб

нойтка,такженациркулиру

ющие

факто,регулирующиеыеабсорбцфосфатовметаболизмютамина

D.Ген

контролируетактивность

Nа/Рпереносящегобелкавпочечныхканальцахиэпителии

киш.Гечниканетическийдефектприводитнарушениюреабсорбциифосф

атов

канальцахпочекиеговсасываниютонкойкишке.Однакопоследниеданные

свидетельсотом,чтооснопатогенезаХвуют

-сцепленногоГФР

такжележит

избыточноедействифактораростафибробластов

-23 (FGF23).

Насегоддеописанояшнийболееьму250

тацийРНЕХ

-гена,которые

представленыразличныкласса,томчислеми

нонсенс-мутации(17

-19%),миссенс

-

мутации(21

-22%),делеции(24

-30%),инсерции(11

-12%),мутацииведущиекнарушению

сплайсинга (18-24%)идр.

ФенотприХпическиезнаки

-сцепленногодо

минантнГФРсильноварьируютго

изолгирпофосфатемиидованнойвыраженнойдеформациинижко ихечностей

.

МанифестацияХ

-сцепленнгипофрахитаосфатемическогочащевсегон ступает

навторомгодужизни.Ведущимипризнакамиявляютсярахитоподобныеизмен

ения

скел,претаимущественмогутнижко ,дефихечнобытьстрмациинетолькой

варусными,новальгусными

. Этиизменениясопровождаютсязадержкойфизического

развитиянарушпоходкиеутинаяниемтей(«походка»)Поражения. скелетаносят

прогрессирующийхарактериспособствуютзадержкестатико

-моторныхфункций

ребенка.

Рентгенологическиеизменениякостейвыявляютсячерез3

-4месяцапосле

манифестациизаболевания:генерализованныйостеопороз,увеличенметаф, зове

метафизарповерхимн нютрыеостивные

конту,помепрогрессированияы

заболепояибованляютсяг изменееубокие.

ния

Характернымибиохимическимипризнакамизаболеванияявляютс:

гипофосфат,повышениеактивнщ флмияосчнойвтифатазы1,5

-2раза,нормальный

уровенькальцияпаратгормон

авсыворотуровенькрови,низкийальцитриола

(1,25(ОН)

2D3),гиперфос фатурия.

ГФР,Х

-сцепленныйрецессивный

обусловлмутациямигенен

CLCN5,

локализованномнахромХ кусесоме

– Хр11иимеет.2212экзонов.

Врезультатемутацийснижреабсорбцется

кальцияфосфоравпочечных

канальцах,развиваетсянефрокальцинозкамневп ,пбчкогрессзованхирующаяе

почнедостатчная.Описаноок мутацийчностьло148CLCN5

-гена,которые

представленыразличныкласса,томчисленонсенсми

-мутациями,мисс

енс-

мутациями,делециями,мутациями,ведущимикнарушениюсплайсингадр.Заболевание

встречтолькоумаетсяльчиков.

КлиническиепризнакисходныХ

-сцеплендомиформнзаойбнтнойилевания

аутосомно-доминантнымвариантозаболевания.

ГФР,аутосомно -доминантный встредкочается

и обусловлмутациейген, н

кодифакторростаующемфибробластов23 (

FGF23),локализованномнахромосоме12

локусер132.3.

FGF23 – белсмолекулярнмасскДа30,состйизо251ящий

аминокислостатк. овтных

Факторроста

фибробластов-23 является(FGF23)новым

недавнооткрытымциркулирующимпептидом,регулирующимметаболизфосфора

витаминаD

. Генэкспрессируевпочках,вменьшстепвмозге,тимусесяний,тонком

киш,се,печенирдцечн,л кемфатузлах,щитовидноческих

йипаращитовидной

железах,костмозгеивномебольшихколичествахопуприонкогеннойолях

остеомаляц.СвоедействFGF23осуществляетичериспецифическиезрецепторы

FGF

(FGFRs), располвпрокажесимальныхпочекальцахные(FGFR1,FGFR4)FGFR3

.

FGF23самостоятельнонеможетсвязыватьсяFGF

-рецептором.Дляреализации

эффектов FGF 23наорганынеобхбелокKlotho,которыйдимприсоединяется

рецептору FGF23иС

-терминалуэтгормона.БелокKlothoявляеттрансямембранным

протеиномлокализуется

вдистальнканальцахизвитых,паращитовидныхжелезах,

сосудистсплетении,гипврепродумф органахзе.АктивFGFRприводитацияных

кактивацвнутрсиигнальныхклеточнпутей,которочер,всвою,уменьшаютх дь

экспрессиюNaPi

-2а, NaPi -2c,и1 α-гидроксилазы,чтоприводитснижениюреабсорбции

фосфвпрокрасимальнальцахснижению1,25(OH)ыхтеза

2D3. FGF 23оказывает

фосфатурическэффект,стимулируетсекрециюпаратгормонатормозитй1

α-

гидроксилазактивностьпочек,приводяижениюую

интезакальцитриолаего

уровнясывороткекрови

.

Приаутосомно

-доминантнойформезаболевангенетичеридлясикбсовякий

пробандасоставляет50%независимоотполапотомства.Заболеваниеможетнаблюдаться

какумальчикдевочек,таку .

Клиническая артинаприданнойформеГФРзависитотвозрастадебюта

заболевания.Приманифестациизаболеванияподрболеестаршестковомвозрасте

отмечаютсяболивногах,слабос,повышеннаяутьомляем,псевдопереломы,либость

спонтанныепереломы,остеомаляция,но

деформациинижконотсутствуютихечностей.

Придебютезаболеваниядетскомвозрастена( 1

-3годужизни,чащенагоду2)

клиническаякартинасходнаХ

-сцепленным

ГФР.Клиническиепроявления

характеризуютсянарушпоходки, ниемзначительнойстепеньюкост

ныхдеформаций,

чащевсегоповарусномутипу,малоотражающихсяназадержкероста.Костные

деформзахвпреатываютцинижмущественноко .Задержкаиеечностироста

умеренная.Характернаяособенность

– развитиепарадонтозадентальныхабсцессов.

Метаболическиерасстройствапроявляютсяумереннойгипоф

осфатемией

гиперфосфатурией,нормальнымипоказателямиуровнякальциякровинезначительным

повышениемщелф чнойсфатазыывороткикрови.Внекоторыхслучая

постпериубертатномможетв дезникатьспонтанн

аяремввнормализацииссияде

биохимическихпоказателей.

ГФРснарушениемдентин,аутосомногенеза

-рецессивный являетсяредкой

формой и обусловленинактимутациейаутосомномирующейгене

–

DMP1

(dentinmatrixproteinлокализованномнахромосоме4 1),

локусе4

q21.

DMP1,

первоначальноназванныйкакAG1,являетсякислымнеколлагеновым

фосфопротеином

относитсяксемейству

SIBLING (small integrin bindin gligand N-glycated),включающее

себявсебяост

еопонттный,косиалопротеин,

DMP1,дентинсиалопро

теин(

DSPP),

энамелинвнеклеточныйфосфоагликопротеин(

MEPE),которыеявляются

неколлагбелкавн клеточновымиатриксакостткани.ногой

ПервоначальноDMP1

былобнаруждентинев ,затвкостноймхрящевтканях;недавбылойнваружено

печени,мы

шцах,поджелезе,почкахудочной,головноммозге,слюнныхжелезах.

DMP1экспрессируетсявостеобластцитахизстоит531минокислотных

остатков. DMP1имнеетсколькофункцийврегуляцп стнатальнойминерализации

костнойткани

. Этотбелоки

граетважнуюрольпролиферацииостеоцитов,также

подавлении FGF23.

Заболеваниеможетнаблюдатьсякакумальчик,такудев. очекв

Клиническая

картивариантадан ГФРогосходнаХ

-сцеплендомиаутосомноантной

-

доминантнойфор:отмечается

гиперфос,гипо,оченьфнизкийосфатемияатур

уровень1,25(OH)

2D3,повышениеактивнщелфос,чнойдеформациятифатазынижних

конечностей,обязательнымсимптявляетсямомражениезубоввидедистрофии

эмали.

ГФР c генеркализованнойьцификациейартерий

, аутосомно-рецессивный

обусловлен

инактивирующей

мутацией

в

гене

ENPP1

(ecto-

Заболеваниеможетнаблюдатьсякакумальчикдевочек,таку .

Клинические

прояданноговарианталениясходныклассическимгипофосфатемическимрахитом,

однакозаболеваниес провож

даетсякальцификациейартеао( ,крупныхийтысредних

артерий).

ГФР c гиперкальциурией,аутосомно

-рецессивный обусловлмутациейген н

SLC34A3,локализованномнахром9 кусесоме9q34,кодирующийNaPi

-IIcи

отличаетсядруформг пофосфатемичх

ескогорахитатем,чтозаболевание

проявнетогипофосфляетсяькогиперфосфатурией,такжетемиейркальциурией

всвязиувеличениемсывороткекрови1,25

-дигидроксихолекальциферола

повышенабсорбкишечникекальцием,втовремякаккрови

уровеньСанорме;

уровеньпаратгоостаетсявпределнормымона.Заболеманифестируетхвраннемание

возрастеихарактеризурахитичдеформацияминижтсяскимикон,ихечностей

задержкойроста,повышеннымренальнымклиренсомфосфатовгиперкальциурией,

то

времякакконцентрациякальциявсывороткекровиостаетсянормальной.Заболевание

можетнаблюдатьсякакумальчикдевочек,таку .

ГФР сгиперпаратиреодизмом

связаномутациейгене,локализованномна

хром13,влосомекус13

q13.1. Молекулярно-генетическиеисследоваэтоговариантаия

заболеванияпокаещенедалиокончательногоотнавопросипена ледственной

передачизаболеваразвитиямеханизмахего.Предполагаетсяаутосомно

-рецессивное

наслед.Забможетлеваниенаблюдатьсякак

умальчикдевочек,таку

.

КлиническиепрояданноговарианталениясходныХ

-сцеплендоминантным

гипофосфатемическимрахитом,однакозаболеваниепровождается

гиперпаратиреодизмомпозднразвитиемперкальциемии.

Раздел2Клиническая. диагност

ика

Рекомендация2.1.

КлиническаядиагнГФРовключатьстикалжнасборд нных

оналичрахитическзмененукровныхродственниковй

(НГ).

ПриХ

-сцепленных

Рекомендация2.2.

Клиническимикритериямидиагностикиявляютсясрокиначала

заболе,появанияление

рахитоподобизмененскелета,пре нижнихймущественноых

конечновару( иливальгусныетныед йформацфизического),задержкаразвития,

нарушпоходкидетейутние(«походная

ка»),прогрессирующийхарактерпоражения

скелета (НГ).

Рекомендация2.

3. Рентгенологическикритериямидиагностикиявляются:

развитие генерализованного остеопороза,увеличениеметафизов,метафизарные

поверхностиимнерютк вныентуры

(НГ).

Рекомендация2

.4. Биохимическими

критериямидиагностикиявляются:

:

гипофосфатемия,повышен

ная активность

щелфочнойсфатазыв 1,5

-2раза,

нормальуровекальцияпаратгныйвсывороткекрови,низкиймонауровень

кальцитриола(1,25(ОН)

2D3),гиперфосфатурия (НГ).

Рекомендация2.

5. Дополнкриявляютсяериямильными

:

генерализованная

кальцификация артерий, гиперкальциурия, гиперпаратиреодизм (НГ).

Рекомендация2.6.

Генетическуюдиагностикуледуетc счицелесообразнойатьв

случаенетипичнойкартзаболеванияприныяв

лениидополникритериевельных

диа;гененосисследованиятиследуетческиеназначитьвсемчленамсем,чтои

позволяетвыявидоклиническиеь

илималосимптомные случаизаболеванияпределить

типнаследования

,чтоваждлягенетическогопрогнозасемьи

; проведение

популяциогенетическогоскринингаецелесообразноногоНГ().

РазделЛечение3.

Рекомендация3.1.

Меэтодыиологического

(генотерапия)

леченияГФРне

разраб;оснлеченияоГФРтанывойявлпатогенетическаяетсясимптоматическая

терапия,направленн

аяна)

коррекциюметаболическихрасстройств;)профилактику

осложнений;в)предупрежинвалидетейизацииение

(НГ).

Рекомендация3.2.

Назначениемедикаменсредствдолжнобы озныхрогоь

индивидуальнымзависимоотформы,характерастизменепени

енияклинических

биохимическихпараметровпослекомплекснобследованияго

(НГ).

Рекомендация3.3.

Лечвпеактивногоериросоддетейчастичноустраняет

скелдеформациитные,уменьшаколичествонеобходимыхопер,а ацийкже

увеличиваетконечныйрос

детей.Ранняяверифзаболеванияраннеекацияначало

леченияпозволяютоптимизиэффотектрапииовать

(НГ).

Рекомендация3.4.

Приналичиитяжелыхкостныхдеформаций,затрудняющих

передвибольн,можтьырениехкомендованохирургическоелечение

(Н Г) .

Комментарии

Патогерапиянетическая

Дефицитвитамина

D. Сцельюликвидадефицитаи

фосфора вкровиуменьшенияих

потерьсмочойиспользуютсявитамин

D,егоактивныеметаболиты

. Базисными

препараявляетсявитамин

D иегосинтетическиеаналоги.

Ориентировочныедозы

препаратоввитамина

D:длядетей0

-3летсоставляют7000

-6000ЕД/кг/

24ч ,длядетей4

-7

лет6500 -4000ЕД/кг/

24ч .Начальныедозывитамина

D составляют10000

-15000ЕД/

24ч .

Повышениедоздолжноосущподиндивидуальнымствлятьсяконтролемз

асодержанием

кальциянеорганическихфовфатовыворкровим,активнткещелостичной

фосфатазыкрови,исслекотдопровваниерыхлжнокаждыедиться10

-14дней.Из

метаболитоввитамина

D испотечественныйльзуепрепаратоксидевитсясутдозчной

е

0,25-3мкг,атакжекальцидол,

альфа D3-TEVA,кальцитр.Кальцувеличиваеттриол

абсорбциюфосфвкишечникеоднако, равысдозкие

ы кальцитриоламогутприводить

повышеуровняию

FGF23всывороткекрови

.

Симптерапияоматическая

Дефосфораициткал

ьция.

Длявосполнениядефицитаосфоракальция

комплекс

леченияобязательновключаютсяпрепаратыфосфоранеорганические( фосфатыдо2,0в

сутки,глицерофосфаткальция0,5

-1г

/24ч идр.)

икальцияглюконат( кальцияили

хлористыйкальци1,5

-2,0г/

24ч ).

Зарубежомдлякоррекциидефицитаосфора

используютсяпрепараты,содержащиенеоргафосфатынатркалияческиел

(редукта,фосфонейросидр.),котп имрыекаютгистрациивРоссии.Вкомплекс

лечдесГФРтейниявключаетсяостеогенон

–

оссеинг

идрокомплекссиапатитный.

Препаратсодержит178мгкальциямг82фо.Всфораоставпрепаратакжевходят

неколлагеновыебелки

– 75мгиколлагеновыебелки

– 216мг.Остеогенонстимулирует

остео,ингкостнибиренезрез,оупрбциюетимизируетобменфос

фатов.Применяется

по1 -2таблетки2

-3разавдень.

Отставаниеросте.

Дляускотемпростаениябольныхдетейвмогутприменяться

препараго осмонаты

– соматотввидекупор3совопины

-4мес яца (1МЕ/кг/неделю).

Вкомплекслекарственныхсредствреко

мендуетсявключениебисфосфонатов,томчисле

отечественныхксидифон( ).

Осложнентерапи. ия

Лечениепроводитсяподгуляконтруровняфнымилемсфора

кальцвкрови,таккакизбытяфосфатовмпривестикжетк оричному

гиперпаратиреозусусилениемде

минералкост,избытоккальцитриолазации

оксидевита – кгиперкальциуриинефрокальцинозу.

Хирургичлечениекостныхд формацийское.

Хирургическоелечение

покациентамзано

приналичиитяжелыхкостныхдеформаций,затрудняющихпередвижениебольных

.

Оптимальнымисрокамидляуспешногопроведенияхирургическойкоррекциикостных

деформацийявляетсявозраст6

-8лет.Обязательнымусловиемдляпроведения

хирургичелеченияявляедостстойкойкогосяижеклиниеко

-лабораторнойремиссиив

течнменеениелет2

.