Классификация гликогенозов.

ДЕФЕКТ ФЕРМЕНТА	ТИП ГЛИКОГЕНОЗА
Глюкоза-6-фосфотазы	I (болезнь Гирке)
Альфа-1,4-глюкозидазы	II (болезнь Помпе)
Амило-1,6-глюкозидазы	III (болезнь Кори)
D-1,4-глюкано-α-глюкозилтрансферазы	IV (болезнь Андерсена)
Гликогенфосфорилазы миоцитов	V (болезнь Мак-Ардля)
Гликогенфосфорилазы гепатоцитов	VI (болезнь Херса)
Фосфоглюкомутазы	VII (болезнь Томпсона)
Фосфофруктомутазы	VIII (болезнь Таруи)
Киназы фосфорилазы в гепатоцитах	IX (болезнь Хага)

Наиболее часто у детей встречаются гликогенозы I–IV типов.

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке).

Причина этой формы патологии — мутации генов, кодирующих синтез глюкозо-6-фосфатазы (Ia тип) и транслоказы глюкозо-6-фосфат (Ib тип). Оба фермента участвуют в процессе гликогенолиза. Глюкозо-6-фосфатаза вызывает отщепление свободной глюкозы от молекулы глюкозо-6-фосфата, способствуя поддержанию нормального уровня глюкозы в крови. При дефиците данного фермента возрастает содержание молочной кислоты в крови, в которую переходит глюкозо-6-фосфат при блокировании перехода его в глюкозу.

Заболевание обычно проявляется уже сразу после рождения или в грудном возрасте отсутствием аппетита, рвотой, понижением веса, гипогликемическими судорогами, комой. У детей обнаруживают гипогликемию, лактатацидоз, гиперлипидемию и гепатомегалию. В большинстве случаев наблюдается диспропорция тела – туловище длинное, ноги короткие, голова больших размеров, лицо круглое, «кукольное». Гликогеноз Ib типа близок по симптоматике к Ia, однако при типе Ib могут также наблюдаться нейтропения и дисфункция нейтрофилов. В организме развиваются выраженные метаболические нарушения, аденомы печени с последующей их малигнизацией, гепатоцеллюлярные карциномы. При болезни Гирке аденомы могут продуцировать гепсидин, что сопровождается анемией. При гликогенозе I типа наблюдаются нарушения функций почек, почечная недостаточность.

Гликогеноз II типа (Болезнь Помпе).

Причина этой формы патологии — мутации в гене, кодирующем синтез α-глюкозидазы (кислой мальтазы). Дефект этого фермента приводит к накоплению избытка гликогена в лизосомах клеток различных тканей, наиболее часто - в клетках миокарда и скелетных мышц. Гликогеноз II типа относят к лизосомным болезням накопления. Это единственный гликогеноз, при котором нарушение гликогенолиза связано с дефектом лизосом. Болезнь Помпе рассматривают также и как нейромышечное заболевание, и как метаболическую миопатию.

Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса).

Главное звено патогенеза — недостаточность фермента амило-1,6-глюкозидазы. В результате этого в клетках пораженных тканей накапливается аномальный гликоген. У большинства пациентов с гликогенозом III типа поражаются мышечная ткань и печень (гликогеноз IIIa типа), и лишь у некоторых из них органом-мишенью является только печень (гликогеноз IIIb типа). Гипогликемия при данном заболевании менее выражена, чем при болезни Гирке, так как на фоне ограничения гликогенолиза сохраняется глюконеогенез. Частым проявлением болезни Кори у детей бывает фиброз печени (цирроз развивается редко). Болезнь имеет более доброкачественное течение, и частота ее составляет примерно 25% от всех гликогенозов.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена).

Это редкое заболевание, в основе развития которого лежит генетический дефект амило-(1,4–1,6)-трансглюкозилазы. Нарушается превращение 1,4-связей в молекуле гликогена в 1,6-связи, что изменяет ветвление молекулы полисахарида. При этом образуется аномальный гликоген. Этот гликоген активно накапливается в клетках печени, сердца, мышц, головного, спинного мозга и кожи. Печеночная форма болезни Андерсена проявляется у детей в первый месяц жизни. Основными проявлениями данной патологии становятся гепатомегалия и острая печеночная недостаточность. Цирроз печени приводит к смерти, как правило, до пятого года жизни.

По патогенетическому признаку гликогенозы делят на 3 формы – печеночную, мышечную и генерализованную.

Признаки нарушений зависят от локализации поражения и вида ферментопатии.

Основным проявлением печеночных гликогенозов, в связи с невозможностью быстро использовать гликоген в качестве источника глюкозы, становится гипогликемия. Мышечные формы гликогенозов характеризуются нарушением в энергоснабжении скелетных мышц. Эти болезни проявляются при физических нагрузках и сопровождаются болями и судорогами в мышцах, слабостью и быстрой утомляемостью.

Сравнительная характеристика гликогенозов.

Название болезни	ТИП	Пораженные органы	Форма болезни	Клинические признаки
Болезнь Гирке	I	Печень, почки, слизистая тонкой кишки	Печеночная	Увеличение печени; отставание в росте и развитии; снижение ГПК, сопровожда- ющееся судорогами или повышение ГПК и кетонов.
Болезнь Помпе	II	Печень, селезенка, мышцы, нервная ткань, лейкоциты	Генерализованная, мышечная	Увеличение сердца, гипотония и постепенно нараста- ющая легочно-сосудистая недоста- точность. Смерть наступает в детском возрасте.
Болезнь Кори-Форбса (лимитдекстри- ноз)	III	Печень, мышцы, почки, лейкоциты	Печеночная, мышечная, генерализо- ванная	Клинические признаки те же, что и при болезни Гирке, но менее выражены.
Болезнь Андерсен (амилопек-тиноз)	IV	Печень, мышцы, почки, лейкоциты	Печеночная	Увеличение печени и селезенки, нараста-ющая печеночная недостаточность.
Болезнь Мак-Ардля	V	Скелетные мышцы	Мышечная	Прогрессирующая мышечная слабость, болезненные судороги мышц после физических упражнений на фоне быстрой утомляемости.
Болезнь Херса	VI	Печень	Печеночная	Увеличение печени, нарушение кислотно-основного равновесия.
Болезнь Томпсона	VII	Мышцы, эритроциты, печень	Печеночная, мышечная	Мышечная слабость, особенно при повышенных физических нагрузках.
Болезнь Таруи	VIII	Мышцы, эритроциты	Мышечная	Напоминает клиническую картину болезни Мак-Ардля.
Болезнь Хага	IX	Печень	Печеночная	См. описание болезни Херса.

Основными методами лечения больных с гликогенозами являются два — трансплантация печени (метод не всегда эффективен, поскольку внепеченочные проявления гликогенозов могут нивелировать преимущества трансплантации) и заместительная терапия ферментами гликогенолиза.

АГЛИКОГЕНОЗЫ.

Агликогеноз (гликогеноз 0-типа) – типовая форма нарушения углеводного обмена наследуемого или врожденного генеза. Это заболевание, возникающее в результате дефекта фермента гликогенсинтазы (уридиндифосфат-глюкозо-гликогентрансферазы), обеспечивающего синтез гликогена в клетках. При этом, в печени и других тканях больных наблюдают очень низкое содержание гликогена. Это проявляется резко выраженной гипогликемией в постабсорбтивном периоде. Характерный симптом - судороги, проявляющиеся особенно по утрам. Болезнь совместима с жизнью, но больные дети нуждаются в частом кормлении.

Некоторые типичные проявления агликогеноза:

- дефицит или отсутствие гликогена в клетках (преимущественно в гепатоцитах, а также в миоцитах);

- значительная гипогликемия натощак;

- лактатацидоз;

- судороги скелетных мышц;

- дистрофические изменения в тканях и органах;

- задержка физического и психомоторного развития

(вплоть до умственной отсталости) ребенка;

- существенные расстройства жизнедеятельности организма.

Заболевание, как и большинство гликогенозов наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Данная патология впервые описана в 1963 г. Льюисом (G. М. Lewis) и затем в 1964 г. Спенсер-Питом (J. Spencer-Peet). При подозрении на агликогеноз (частые и тяжелые гипогликемии) необходима биопсия печени (исследование гликогена и ферментов). Дифференциальный диагноз проводится с гипогликемиями другой этиологии. Лечение симптоматическое. Прогноз неблагоприятный.

ГЕКСОЗЕМИИ.

Гексоземии — типовые формы нарушения углеводного обмена, характеризующиеся увеличением содержания в крови гексоз выше нормы (более 6,4 ммоль/л, или 1,15 г/л). Наибольшую клиническую значимость имеет галактоземия и фруктоземия.

Галактоземия (галактозный диабет) – форма нарушения углеводного обмена, заболевание, которое наблюдается у грудных детей при недостаточности ферментов метаболизма галактозы: галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, (галактоземия I типа), галактокиназы (галактоземия II типа) и уридиндифосфатгалактозо-4-эпимиразы (галактоземия III типа). Все эти ферменты участвуют в превращении моносахарида галактозы (входящей в состав дисахарида лактозы) в глюкозу (рис.11).

При дефиците фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы обмен галактозы задерживается на уровне молекулы галактозо-1-фосфата и превращение его в глюкозу не происходит.

Симптомы галактоземии у новорожденного возникают в первые дни после приема молочной смеси или грудного молока. Первые симптомы неспецифичны: срыгивания, задержка в прибавке массы тела, диарея. К характерным симптомам относятся: вес при рождении больше 5 кг, признаки желтухи, гипогликемия, галактозурия, обильные срыгивания или сильная рвота, судороги, перевозбуждение, кровоизлияния на коже и слизистых вследствие дефицита факторов свертывания, угасание рефлексов. К 1-2 месяцу жизни появляются - гипотрофия, кахексия, двусторонняя катаракта (в связи с накоплением в хрусталике одного из метаболитов галактозы — галактитола), развивается почечная недостаточность. Поражение печени при галактоземии — одна из ведущих причин смерти, поскольку уже в течение первого полугодия жизни нередко развивается острая печеночная недостаточность. Токсическое действие на нервную систему избытка галактозы и ее метаболитов вызывает отек мозга, экстрапирамидные и мозжечковые расстройства. Нарушение синтетической функции клеток печени и токсическое поражение стенок капилляров могут стать причиной геморрагического синдрома. Характерно также развитие гемолитической анемии вследствие повреждения мембран эритроцитов. Одним из патогенных признаков галактоземии является угнетение бактерицидной активности лейкоцитов, что служит фактором риска развития сепсиса. Заболевание может протекать в моносимптомной форме, когда проявляются только симптомы поражения ЦНС, катаракта или расстройства пищеварения. Описано также бессимптомное течение галактоземии, при котором дефицит ферментов определяется только при лабораторной диагностике. Тяжелые формы заканчиваются летально в первые недели жизни, при затяжном течении на первый план могут выступать явления хронической недостаточности печени или поражения ЦНС.

У родителей, страдающих галактоземией детей, часто выявляется снижение активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, что свидетельствует о наследственной природе данного заболевания.

Фруктоземия (в т.ч. врожденная непереносимость фруктозы) - форма нарушения углеводного обмена, заболевание, которое связано с отсутствием фермента фруктозо-1-фосфатальдолазы и понижением активности фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы в печени, почках, слизистой оболочке кишечника. Дефицит данных ферментов приводит к нарушению превращения фруктозы в гликоген и включение ее в процессы метаболизма. Избыточное накопление фруктозо-1-фосфата угнетает трансформацию гликогена в глюкозу.

Развивается гиперфруктоземия, которая вызывает усиление секреции инсулина с последующей гипогликемией. Возникает недостаточность функций печени и почек. Гиперфруктоземия и фруктозурия – одно из первых проявлений недостаточности печени; неспособность ее усваивать глюкозу присоединяется позднее. Морфологически в печени выявляются жировая инфильтрация, умеренный перилобулярный фиброз.

Симптомы возникают при введении в рацион сладкой пищи или фруктовых соков, то есть продуктов, содержащих фруктозу. Со 2-4-го месяца развиваются диспепсические явления и состояние острой гипогликемии (возникает после приема пищи), которые сопровождаются бледностью, вялостью, потливостью, запахом ацетона. Постоянным признаком является увеличение печени (обычно обеих долей) с ровным краем и некоторым ее уплотнением. Как сами симптомы, так и степень их выраженности, могут быть вариабельны: анорексия, рвота, гипотрофия; селезенка в ряде случаев увеличивается. Умственное развитие не страдает. В тяжелых случаях может развиться гипогликемическая кома с потерей сознания и судорогами. Диагноз фруктоземии ставится на основании хроматографического выделения фруктозы из мочи, а также исследования гликемических кривых после нагрузки фруктозой. Для подтверждения диагноза проводится биопсия печени с исследованием специфических ферментов. Без лечения болезнь, несмотря на сравнительно медленное течение, ведет к циррозу печени и смерти от печеночно-клеточной недостаточности или интеркуррентной инфекции. Лечение сводится к устранению из рациона фруктозы и сахарозы, замена их на глюкозу, назначаются также липотропные препараты.

ГИПЕРГЛИКЕМИИ.

Гипергликемии — состояния, характеризующиеся увеличением ГПК выше нормы (более 120 мг%, или 6,05 ммоль/л натощак).

Причины гипергликемии.

Основными причинами являются - эндокринопатии, неврологические и психогенные расстройства, патология печени, переедание.

Неврологические  и психогенные расстройства, в том числе, состояния психического возбуждения, стресс-реакции, каузалгии, связаны с активацией симпатоадреналовой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем.

Переедание (в том числе — длительное избыточное потребление сладостей и легкоусваивающихся углеводов с пищей) — может быть одой из причин гипергликемии. Поскольку глюкоза быстро всасывается в кишечнике, это приводит к повышению уровня ГПК. В результате, возможность гепатоцитов утилизировать глюкозу и включать её в процесс гликогенеза снижается. Кроме того, избыток углеводсодержащей пищи в кишечнике стимулирует гликогенолиз в гепатоцитах, потенцируя гипергликемию.

Патология печени. При печёночной недостаточности может развиваться преходящая гипергликемия в связи с тем, что гепатоциты не способны трансформировать глюкозу в гликоген. Обычно это наблюдается после приёма пищи.

Эндокринопатии часто бывают причиной гипергликемии вследствие повышенной секреции гипергликемизирующих гормонов и/или дефицита инсулина.

Клинические проявления гипергликемии.

Гипергликемический синдром – это типовая форма нарушения углеводного обмена, в основе которого лежит стойкое повышение уровня ГПК, что приводит к расстройству жизнедеятельности организма.

Проявления гипергликемического синдрома:

- глюкозурия (как результат гипергликемии);

- полиурия (вызванная повышением осмоляльности мочи, увеличением, в связи с этим, клубочковой фильтрации и уменьшением канальцевой реабсорбции воды);

- полидипсия (является следствием полиурии);

- гипогидратация организма (как результат полиурии);

- артериальная гипотензия (как результат гипогидратации организма, гиповолемии и, в связи с этим, уменьшения сердечного выброса крови).

Гипергликемическая кома.

Гипергликемическая (гиперосмолярная некетоацидотическая) кома у детей чаще развивается при сахарном диабете в результате инсулиновой недостаточности.

Гипергликемия приводит к гиперосмии плазмы крови. Нарастание ее осмолярности увеличивает проницаемость гистогематических барьеров, с чем и связаны клинические проявления гипергликемии.

Увеличение осмолярности плазмы крови у детей старшего возраста вызывает выраженную неврологическую симптоматику болезни. Для новорожденных характерны развитие отека мозга и, как следствие, угнетение центральной нервной системы, потеря сознания, судороги, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность вплоть до остановки дыхания.

Главным принципом эффективного лечения последствий гипергликемий является устранение причин, вызвавших резкое повышение уровня ГПК.