Методическая разработка для студентов (кафедра патофизиологии)

1. Тема занятия: Патофизиология углеводного обмена

2. Цель занятия: изучить типовые нарушения углеводного обмена и их роль в развитии заболеваний.

Студент должен:

- Понимать основные механизмы обмена углеводов в организме.

- Знать типы и причины нарушений углеводного обмена.

- Понимать связь нарушения обмена углеводов в организме с другими метаболическими нарушениями.

3. Содержание занятия:

- Контрольные вопросы:

1.Основные пути метаболизма и транспорта углеводов в организме.

2.Нарушения процессов переваривания и всасывания углеводов в кишечнике.

3.Нарушения метаболизма углеводов в печени и межуточного обмена углеводов.

4.Нарушения нервной и гормональной регуляции углеводного обмена.

5.Типовые формы нарушения углеводного обмена.

Контроль знаний по темам: «Нарушения углеводного обмена».

4. Теоретическая часть Патофизиология углеводного обмена.

ОСНОВНЫЕ ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА И ТРАНСПОРТА УГЛЕВОДОВ

Углеводы можно разделить на 3 основные группы в зависимости от количества составляющих их мономеров: моносахариды, олигосахариды и полисахариды.

В пище человека (фрукты, мёд, соки) содержится небольшое количество моносахаридов, в основном глюкоза и фруктоза. Дисахариды - наиболее распространённые олигомерные углеводы, встречающиеся в свободной форме. По химической природе дисахариды представляют собой гликозиды, которые содержат 2 остатка моносахаридов. В пище содержатся в основном такие дисахариды, как сахароза, лактоза и мальтоза. Сахароза - растворимый дисахарид со сладким вкусом. Источником сахарозы служат растения, особенно сахарная свёкла, сахарный тростник. Лактоза - молочный сахар; важнейший дисахарид молока млекопитающих. В коровьем молоке содержится до 5% лактозы, в женском молоке - до 8%. Молекула лактозы состоит из остатков молекул глюкозы и галактозы, связанных гликозидной связью. Мальтоза поступает с продуктами, содержащими частично гидролизованный крахмал, например, солод, пиво. Мальтоза также образуется при расщеплении крахмала в кишечнике. Мальтоза состоит из двух остатков D-глюкозы, соединённых α-1,4-гликозидной связью.

Полисахариды, в зависимости от выполняемых ими функций, также можно разделить на 3 основные группы. К первой группе относятся резервные полисахариды, выполняющие энергетическую функцию. Эти полисахариды служат источником глюкозы, используемым организмом по мере необходимости. Ко второй группе относятся структурные полисахариды, обеспечивающие клеткам и органам механическую прочность. К третьей группе - полисахариды, входящие в состав межклеточного матрикса, которые принимают участие в образовании тканей, а также в пролиферации и дифференцировке клеток.

Амилаза поджелудочной железы, так же, как амилаза слюны не расщепляет α-1,6-гликозидные связи в крахмале. Этот фермент также не гидролизует β-1,4-гликозидные связи, которыми соединены остатки глюкозы в молекуле целлюлозы. Целлюлоза, таким образом, проходит через кишечник неизменённой. Тем не менее, непереваренная целлюлоза выполняет важную функцию балластного вещества, придавая пище дополнительный объём и положительно влияя на процесс переваривания. Кроме того, в толстом кишечнике целлюлоза может подвергаться действию бактериальных ферментов и частично расщепляться с образованием спиртов, органических кислот и СО₂. Продукты бактериального расщепления целлюлозы важны как стимуляторы перистальтики кишечника.

Мальтоза, изомальтоза и триозосахариды, образующиеся в верхних отделах кишечника из крахмала, - промежуточные продукты. Дальнейшее их переваривание происходит под действием специфических ферментов в тонком кишечнике. Сахароза и лактоза также гидролизуются специфическими дисахаридазами в тонком кишечнике. Активность специфических олиго- и дисахаридаз в просвете кишечника низкая. Но ферменты активно действуют на поверхности эпителиальных клеток кишечника. Ферменты, расщепляющие гликозидные связи в дисахаридах (дисахаридазы), образуют ферментативные комплексы (сахаразо-изомальтазный, гликоамилазный, β-гликазидазный и др.), локализованные на наружной поверхности цитоплазматической мембраны энтероцитов. В тощей кишке содержание сахаразо-изомальтазного ферментативного комплекса достаточно высокое, но оно снижается в проксимальной и дистальной частях тонкого кишечника. Гликоамилазный комплекс имеет наибольшую активность в нижних отделах тонкого кишечника. Этот ферментативный комплекс катализирует гидролиз в олигосахаридах. Комплекс расщепляет также связи в мальтозе, действуя, как мальтаза. Лактаза (β-гликазидазный комплекс), как и другие гликозидазные комплексы, связана со щёточной каемкой и распределена неравномерно по всему тонкому кишечнику. Активность лактазы колеблется в зависимости от возраста.

Транспорт моносахаридов в клетки слизистой оболочки кишечника может осуществляться разными способами: без затрат энергии - путём диффузии (рибоза, ксилоза, арабиноза) и облегчённой диффузии с помощью белков-переносчиков (фруктоза, галактоза, глюкоза), а также, путем вторично-активного транспорта (галактоза, глюкоза). В случае вторично-активного транспорта глюкоза и Na⁺ проходят через мембраны с люминальной стороны, связываясь с разными участками белка-переносчика. Следовательно, чем больше градиент Na⁺, тем больше поступление глюкозы в энтероциты. Если концентрация Na⁺ во внеклеточной жидкости уменьшается, транспорт глюкозы снижается. Градиент концентрации Na⁺, являющийся движущей силой активного симпорта, создаётся работой Na⁺, K⁺-АТФ-азы, которая работает как насос, откачивая из клетки Na⁺ в обмен на К⁺. Таким же способом может всасываться и фруктоза, но в отличие от глюкозы и галактозы, фруктоза транспортируется системой, не зависящей от градиента натрия. При разной концентрации глюкозы в просвете кишечника «работают» различные механизмы транспорта. Благодаря активному транспорту эпителиальные клетки кишечника могут поглощать глюкозу при её очень низкой концентрации в просвете кишечника. Если же концентрация глюкозы в просвете кишечника велика, то она может транспортироваться в клетку путём облегчённой диффузии с помощью специальных белков-переносчиков (транспортёров). Скорость всасывания глюкозы и галактозы гораздо выше, чем других моносахаридов.

После всасывания моносахариды (в основном это глюкоза) покидают клетки слизистой оболочки кишечника через мембрану, обращённую к кровеносному капилляру, с помощью облегчённой диффузии. Часть глюкозы (более половины) через капилляры кишечных ворсинок попадает в кровеносную систему и по воротной вене доставляется в печень. Остальное количество глюкозы поступает в клетки других тканей.

Потребление глюкозы клетками из кровотока происходит также путём облегчённой диффузии. Следовательно, скорость трансмембранного потока глюкозы зависит только от градиента её концентрации. Исключение составляют клетки мышц и жировой ткани, где облегчённая диффузия регулируется инсулином. В отсутствие инсулина плазматическая мембрана этих клеток непроницаема для глюкозы, так как она не содержит белки-переносчики (транспортёры) глюкозы. Транспортёры глюкозы (ГЛЮТ) называют также рецепторами глюкозы.

НАРУШЕНИЕ ПРОЦЕССОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ УГЛЕВОДОВ В КИШЕЧНИКЕ.

1. Интестинальные энзимопатии наследственного и приобретенного характера.

Недостаточность сахаразо-изомальтазного ферментативного комплекса приводит к тому, что дисахариды сахароза и изомальтоза не расщепляются и не усваиваются организмом. Чаще всего встречается врожденная недостаточность лактазы. Фермент гидролизует дисахарид лактозу до глюкозы и галактозы. Новорожденные дети обычно получают 50-60г галактозы (с молоком) в день. Негидролизованная лактоза поступает в нижние отделы тонкого кишечника, где сбраживается кишечной микрофлорой с образованием газов (вызывает метеоризм) и органических (молочной и уксусной) кислот. Повышение осмотического давления в полости кишечника привлекает большое количество воды, что вызывает диарею, поэтому наиболее характерное проявление недостаточности лактазы - диарея после приема молока. При этом кал имеет кислое значение рН и содержит лактозу, иногда это сопровождается лактозурией. Симптомы развиваются сразу после рождения. Со временем у ребенка развиваются хронический дисбактериоз и нарушение физического развития. Этот синдром следует отличать от приобретенного дефицита лактазы, а также от недостаточности кишечной лактазы, встречающейся у взрослых людей вследствие снижения экспрессии гена фермента в онтогенезе. Диспепсии в раннем детском возрасте обусловлены поздним формированием (вернее запаздыванием) ферментных систем кишечника.

систем кишечника.

2. Нарушение поступления сока поджелудочной железы - при панкреатитах,

закупорке протоков панкреаса камнем, опухолью и др.

3. Недостаточное содержание и/или активность амилолитических ферментов кишечника. Возникает при хронических энтеритах, резекции кишечника.

4. Это может быть вызвано дефицитом ферментов (или снижением их активности) трансмембранного переноса глюкозы и других моносахаридов (фосфорилаз), а также белка–переносчика глюкозы ГЛЮТ-5.

5. Нарушение всасывания углеводов может быть результатом снижения активности цитоплазматического фермента гексокиназы. Это приводит к нарушению процесса фосфорилирования глюкозы в клетках эпителия кишечника, и, как результат, снижает поступление глюкозы в кровоток. Снижение активности гексокиназы может быть вызвано воспалительными процессами в кишечнике, действием ферментных ядов (флоридзин, монойодацетат), а также лекарственных препаратов, подавляющих активность гексокиназы.

6. Всасывание углеводов в кишечнике уменьшается при недостатке ионов Na (например, при гипофункции надпочечников), поскольку от концентрации Na⁺ в межклеточной среде зависит поступление глюкозы в энтероциты по механизму вторично-активного транспорта.

Нарушение всасывания углеводов связано с синдромом мальабсорбции. Наличие в кале непереваренных зерен крахмала явля­ется одним из показателей нарушения процессов пищеварения и всасывания углеводов.

НАРУШЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА УГЛЕВОДОВ В ПЕЧЕНИ И НАРУШЕНИЕ МЕЖУТОЧНОГО ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ.

Нарушение метаболизма углеводов в печени связано:

1. со снижением содержания гликогена в печени, вызванным уменьшением поступления глюкозы из кишечника, или нарушением превращений моносахаридов (фруктозы, галактозы) в глюкозу при наследственных энзимопатиях (галактоземии, фруктоземии);

2. с уменьшением образования глюкозы из гликогена, вызванного дефицитом ферментов гликогенолиза (глюкозо-6-фосфотаза и др.), при гликогенозах.

Несмотря на то, что пища является главным источником глюкозы, между приемами пищи или при голодании уровень глюкозы в крови поддерживается благодаря распаду гликогена в печени и глюконеогенезу. При последующем повышении уровня глюкозы, она поступает обратно в печень, где из нее вновь синтезируется гликоген. Нарушение глюкостатической функции печени лежит в основе патогенеза наследственных нарушений углеводного обмена - группы заболеваний, обусловленных генетическим дефектом того или иного фермента. Более подробно эти заболевания описаны ниже.

Нарушение межуточного обмена углеводов.

Причинами нарушения межуточного обмена углеводов являются:

1.Гипоксические состояния.

Возникают при анемиях, при недостаточности дыхания или кровообращения, когда анаэробная фаза распада углеводов преобладает над аэробной фазой. Происходит избыточное накопление в крови пировиноградной и молочной кислот и развивается гиперлактатацидемия. Содержание молочной кислоты в крови возрастает до 100 мг% вместо 10-15 мг% в норме. Возникает ацидоз и снижается образование АТФ.

2.Гиповитаминоз В₁.

При этом нарушается окисление пировиноградной кислоты, так как витамин В₁ входит в состав кофермента, участвующего в ее декарбоксилировании. В результате, в клетках в избытке накапливается пировиноградная кислота, которая частично переходит в молочную кислоту. При нарушении окисления пировиноградной кислоты снижается синтез ацетилхолина и нарушается передача нервных импульсов. Уменьшается образование из пировиноградной кислоты ацетилкоэнзима А и при этом тормозится аэробная фаза гликолиза. Данные нарушения метаболизма глюкозы приводят к расстройству функций нервной системы: возникают потеря чувствительности, невриты, параличи и др. Кроме этого, избыток пировиноградной кислоты оказывает токсическое влияние на нервную систему. При гиповитаминозе В₁ нарушается и пентозофосфатный путь обмена углеводов, в частности образование рибозы. Это нарушение связано с недостаточностью фермента транскетолазы, обеспечивающего образование рибозы неокислительным путем, коферментом которого является пирофосфат тиамина.

НАРУШЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА.

Метаболическая функция печени, связанная с обменом углеводов, находится под контролем эндокринной системы. К гипергликемизирующим факторам относятся глюкокортикоиды.

При глюкокортикоидной недостаточности, которая возникает, например, при гипотрофии и гипоплазии коры надпочечников (гипокортицизм) нарушается процесс глюконеогенеза, возникает дефицит гликогена, что приводит к гипогликемии. Слишком высокий уровень глюкокортикоидов в крови снижает чувствительность рецепторов к инсулину во многих тканях, особенно в скелетных мышцах и в жировой ткани, что приводит к нарушению утилизации глюкозы клетками. Если высокий уровень глюкортикоидов в крови сохраняется длительное время, это может привести к развитию внепанкриотического диабета.

Дефицит тироксина и трийодтиронина (при миксидеме) приводит к торможению гликогенолиза в гепатоцитах.

При недостатке СТГ, (например, при гипотрофии аденогипофиза, опухоли аденогипофиза и др.), происходит торможение гликогенолиза, а также нарушается трансмембранный перенос глюкозы, что приводит к гипогликемии. Хроническая гиперсекреция данных гормонов, например при акромегалии, может привести к развитию толерантности к глюкозе и сахарному диабету.

Дефицит катехоламинов (например, при туберкулезе с развитием надпочечниковой недостаточности) также приводит к снижению активности процессов гликогенолиза и гипогликемии. Увеличение образования катехоламинов и других контринсулярных гормонов усиливает мобилизацию свободных жирных кислот из жировой ткани, что может способствовать развитию кетоацидоза. Недостаток глюкогона (например, при разрушении клеток поджелудочной железы, вызванной аутоиммунной агрессией) приводит к гипогликемии, в результате торможения процессов гликогенолиза и глюконеогенеза.

Контроль уровня глюкозы в плазме связан, в наибольшей степени, с функцией поджелудочной железы и инсулином. Инсулин оказывает влияние на все виды обмена. Влияние инсулина на углеводный обмен проявляется в активации утилизации глюкозы клетками, усилением процессов фосфорилирования, подавлением распада и стимуляцией синтеза гликогена в печени и мышцах, угнетением глюконеогенеза, активацией процессов гликолиза, гипогликемией.

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА.

Имеется большое количество заболеваний, вызванных нарушением углеводного обмена. Их можно объединить в несколько типовых форм патологии.

ГИПОГЛИКЕМИИ.

Гипогликемия – это типовая форма нарушения углеводного обмена, характеризующаяся снижением уровня ГПК ниже нормы (3,3 ммоль/л).

Причины гипогликемии.

1. Патология печени.

Одна из наиболее частых причин гипогликемии - наследственная и приобретённая патология печени. Гипогликемия характерна для хронических гепатитов, циррозов печени, гепатодистрофий (в том числе иммуноагрессивного генеза), для острых токсических поражений печени, для ряда ферментопатий (дефицит или недостаточная активность гексокиназ, гликогенсинтетаз, глюкозо–6‑фосфатазы) и мембранопатий гепатоцитов. Гипогликемия является следствием нарушения следующих процессов в печени: транспорта глюкозы в гепатоциты, снижение активности гликогенеза, и, как результат, отсутствие или слишком малое содержание депонированного гликогена.

2.Нарушения пищеварения.

Нарушение выработки и выделения панкреатического сока возникает при поражении

ацинозной ткани поджелудочной железы (при диффузном панкреатите, закупорке

выводного протока камнем или опухолью). Гипогликемия развивается при хронических энтеритах, резекции кишечника, алкогольном панкреатите, опухолях поджелудочной железы, синдромах нарушенного всасывания.

3.Патология почек.

Гипогликемия нередко развивается в результате нарушения реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах нефрона почек. Причинами этого могут быть: дефицит и/или низкая активность ферментов (при ферментопатиях, энзимопатиях), участвующих в реабсорбции глюкозы; нарушение структуры и/или физико‑химического состояния мембран (при мембранопатиях) вследствие дефицита или дефектов мембранных гликопротеинов, участвующих в реабсорбции глюкозы. Эти причины приводят к развитию синдрома, характеризующегося гипогликемией и глюкозурией («почечный диабет»).

4.Эндокринопатии.

Основными причинами развития гипогликемии при эндокринопатиях являются недостаток эффектов гипергликемизирующих факторов (глюкокортикоидов, йодсодержащих гормонов щитовидной железы, СТГ, катехоламинов, глюкагона) и/или избыток эффектов инсулина. Такие эффекты наблюдаются при инсулиномах или передозировке инсулина.

5.Длительная значительная гиперфункция организма при физической работе.

Гипогликемия развивается при длительной и значительной физической работе в результате истощения запасов гликогена, депонированного в печени и скелетных мышцах. 

6.Углеводное голодание.

Углеводное голодание, которое наблюдается в результате длительного общего голодания, в том числе — углеводного, будет сопровождаться гипогликемией. Дефицит в пище только углеводов не приводит к гипогликемии в связи с активацией глюконеогенеза (рис.7).

Клинические проявления гипогликемии.

Наиболее частыми следствиями гипогликемии являются гипогликемическая реакция, гипогликемический синдром и гипогликемическая кома.

Гипогликемическая реакция – ответ организма на острое временное снижение уровня глюкозы в крови до допустимой нижней границы и менее. Причинами гипогликемической реакции могут быть острая гиперинсулинемия, возникшая на 2-3 сутки от начала голодания; преходящая выраженная гиперинсулинемия после нагрузки организма глюкозой (с диагностической или лечебной целью или при употреблении большого количества сахара), особенно у лиц пожилого и старческого возраста; послеродовая гипогликемия новорожденных. Гипогликемическая реакция характеризуется мышечной дрожью, тахикардией, легким чувством голода. Эти проявления могут быть слабыми и усиливаться при стрессе и физических нагрузках.

Гипогликемический синдром – клинический симптомокомплекс, характеризующийся вегетативными, нервными и психическими расстройствами, возникающими при падении концентрации глюкозы в крови ниже нормы. Данное состояние может развиваться как натощак, так и после приема пищи. Больные испытывают сосущую боль в эпигастральной области, возможно развитие синкопе и обморок. Средняя продолжительность приступа 5-15 минут.

По происхождению они могут быть как адренергическими (обусловленными избыточной секрецией катехоламинов), так и нейрогенными (вследствие расстройств функций ЦНС).

Данное состояние может возникать после операций на желудке. При этом гипогликемический синдром вызывает­ся быстрым поступлением углеводов из желудка в кишку, что провоцирует интенсивную абсорбцию глюкозы и реактивную гипергликемию, вызывающую массивный выброс инсулина в кровь. В результате избыточной секреции инсулина или повышенной чувствительности организма к нему развивается приступ гипогли­кемии.

Гипогликемическая кома – это острое патологическое состояние, вызванное резким падением ГПК ниже нормы (как правило, менее 40–30 мг%, или 2,0–1,5 ммоль/л). В основе его патогенеза лежит прекращение поступления глюкозы к клеткам мозга. Это патологическое состояние нервной системы, опасное повреждением коры головного мозга и летальным исходом.

Недостаточность энергоснабжения нейронов головного мозга вызывает расстройства ВНД и психические изменения: нарастающую сонливость, спутанность сознания и его утрату, головную боль, нарушение речи, судороги. Кроме этого, возникает нарушение функции сердца (развитие аритмий, сердечной недостаточности), расстройства дыхания, гиповентиляция легких, нередко - прекращение дыхания. Недостаточность кровообращения проявляется нарушением центральной, органно-тканевой и микрогемоциркуляции – развивается острая гипотензия – коллапс.

Клиническая картина гипогликемической комы характеризуется потерей сознания, психомоторным и двигательным нарушениями, галлюцинациями, клоническими и тоническими судорогами. Кожные покровы и слизистые оболочки резко бледные, влажные, отмечается профузный пот, тахикардия при относительно нормальных цифрах АД, дыхание учащённое, поверхностное, ритмичное. Уровень глюкозы в крови снижается.

ГЛИКОГЕНОЗЫ.

Гликогенозы — типовая форма патологии углеводного обмена наследственного или врождённого генеза, характеризующаяся накоплением избытка гликогена в клетках, что приводит к нарушению жизнедеятельности организма.

Гликогенозы развиваются вследствие мутаций генов, отвечающих за синтез ферментов расщепления (реже - за синтез ферментов образования) гликогена. Это приводит к отсутствию или низкой активности ферментов гликогенолиза, реже — синтеза гликогена (например, гликогеноз типа IV). Почти все гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Средняя частота встречаемости составляет 1:40000.

Упрощенная классификация гликогенозов (поКори) (табл.1).

Таблица 1.