оип 03.10.22
.pdf1. Технологический процесс, технологическая стадия, технологическая операция – определение, примеры.
Технологический процесс - все операции, связанные с производством лекарственного средства или фармацевтической субстанции, начинающиеся с приемки исходного сырья, продолжающиеся обработкой и упаковкой и завершающиеся получением готовой продукции. Он слагается из ряда последовательных стадий. (определение из 916 приказа).
Технологическая стадия - совокупность технологических операций, как физических, так и химических, приводящих к получению какого-либо определенного
промежуточного продукта (полупродукта).
Технологическая операция - элементарная часть производственного процесса или технологической стадии, выполненная за один прием машиной или отдельным аппаратом или отдельными работниками.
Например, процесс получения таблеток включает следующие стадии: смешивание (получение сложных композиций), гранулирование, прессование. Каждая стадия в свою очередь представляет собой сочетание ряда последовательных операций. Так, в производстве таблеток технологическими операциями являются: измельчение отдельных ингредиентов, взвешивание, просеивание, увлажнение смеси, подлежащей гранулированию.
2. Оснащенное состояние, эксплуатируемое состояние производственной зоны фармацевтического производства - определение, примеры
Из Приказа №916
●“Оснащенное" состояние - состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но
персонал отсутствует. (То есть на производстве есть оборудование, но пока что никто
не работает, нет персонала)
«Эксплуатируемое" состояние - это состояние, при котором чистое помещение и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с заданным количеством работающего персонала.
Например, зоны контроля качества. Необходимы аналитическая, микробиологическая лаборатории. Необходимо соответствующее оборудование( например, бинокуляры, установки для титрования, для физико-химических методов анализа). И если зона контроля качества имеет все необходимое оборудование и оно исправно, то это - оснащенное состояние. Но, когда в этой зоне есть, например, микробиологи, аналитики - это эксплуатируемое состояние
Требования к "оснащенному" и "эксплуатируемому" состояниям должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.
●Чистота воздуха по частицам в чистом помещении или чистой зоне должна быть определена по одному (или более) из трех состояний чистых помещений — построенному, оснащенному или эксплуатируемому. При этом состояние «построенное» может применяться к недавно построенным или недавно реконструированным чистым помещениям или чистым зонам. После испытания в состоянии «построенное» дальнейшие испытания должны выполняться по согласованию в состояниях «оснащенное» или «эксплуатируемое», или в обоих.
зона производства зона контроля качества
зона хранения/складские зоны( в 916 упоминается и то,и то - по поиску смотрела)+входит места приёмки и отгрузки
вспомогательные зоны
3. Требования к производственным помещениям при производстве ЛС – нормативные документы, основные положения
В соответствии с приказом 916 « Об утверждении правил надлежащей
производственной практики» или Гост 52 249 ( там все тоже самое)
Общие положения
3.1Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый окружающей средой производственных помещений (зданий), должен быть минимальным при
условии соблюдения всех мер защиты.
3.2При эксплуатации помещений следует соблюдать меры предосторожности.
При этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Уборка и
дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии с письменными инструкциями.
3.3Освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляция
должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудования и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.
3.4При проектировании и эксплуатации помещений должна быть обеспечена защита от проникания в них насекомых или животных.
3.6 Для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрестных
загрязнений при производстве некоторых лекарственных
средств(сенсибилизирующие веществапенициллины) или биологические лекарственные средства (из живых микроорганизмов), следует предусмотреть
специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания). В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации (испытаний). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения (пестицидов и гербицидов).
3.7Планировочные решения помещений, по возможности, должны соответствовать логической последовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.
3.8Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или
контролю.
3.9внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть
гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки,
а также, при необходимости, дезинфекции.
3.10Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования
вентиляции и т.п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны
производственных помещений.
3.11Трубопроводы для стоков (канализация) должны иметь необходимые
размеры и быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратный
поток. Следует избегать применения открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.
3.12В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде, следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и, при необходимости, влажности воздуха и его фильтрации.
3.13Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально
оборудованных для этого помещениях.
3.14Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.
3.15Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах проведения визуального контроля.
3.16Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.
4. Принципы проектирования производственных помещений фармацевтических предприятий.
Из приказа 916 Проектирование и строительство (4.1)
319.(4.10) Здания и помещения, используемые при производстве промежуточнои продукции и ФС, необходимо располагать, проектировать и конструировать таким образом, чтобы обеспечить возможность их очистки, обслуживания и функционирования в соответствии с типом и стадиеи производства. Помещения должны проектироваться таким образом, чтобы свести к минимуму возможную контаминацию. Если установлены спецификации в отношении микробиологических показателеи промежуточнои продукции или ФС, помещения необходимо проектировать таким образом, чтобы по возможности ограничить риск нежелательнои микробнои контаминации.
320.(4.11) Здания и помещения должны быть достаточно просторными для правильного расположения оборудования, хранения и перемещения материалов, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию.
321.(4.12) Если оборудование (например, закрытые или изолированные системы) обеспечивает надежную защиту материалов, то оно может быть расположено вне помещения.
322.(4.13) Перемещение материалов и передвижение персонала в здании и помещениях должны быть предусмотрены таким образом, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию.
323.(4.14) Должны быть определены конкретные зоны или другие системы контроля для следующих операции:
приемка, идентификация, отбор проб и карантин поступающих материалов до выдачи разрешения на использование или до отклонения; хранение промежуточнои продукции и ФС в карантине до выдачи разрешения на выпуск или до отклонения; отбор проб промежуточнои продукции и ФС;
хранение отклоненных исходного сырья и упаковочных материалов до избавления от них (например, возврата, повторнои обработки или уничтожения); хранение материалов, которые разрешены к использованию; технологические операции; операции по упаковке и маркировке; проведение лабораторных анализов.
324.(4.15) Производитель должен предусмотреть наличие необходимых помещении для подготовки персонала (в частности, для мытья рук) и туалетных комнат в достаточном количестве и поддерживать в них чистоту. К ним должна быть подведена горячая и холодная вода, должны быть в наличии мыло или иное моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Умывальники и туалетные комнаты должны быть отделены от производственных зон, но легкодоступны. Должно быть обеспечено наличие помещении для переодевания и при необходимости для принятия душа.
325.(4.16) Лабораторные зоны, места выполнения лабораторных работ рекомендуется отделять от производственных зон. Некоторые лабораторные зоны, в частности, зоны, используемые для контроля в процессе производства, можно размещать в производственных зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерении, а лабораторные работы не оказывают неблагоприятного воздеиствия на технологическии процесс, промежуточную продукцию или ФС.
5. Требования к производственному оборудованию при производстве ЛС – нормативные документы, основные положения.
( боже опять это оборудование мне скоро плохо будет от него) НД: приказ 916 минпромторга, 646н приказ и 80
из 916:
1)Конструкция оборудования на предприятии , его сборка и установка и порядок обслуживания должны соответствовать техническому назначению
2)Ремонт и обслуживание не должны влиять на качество продукции
3)Также конструкция должна быть такой, чтобы можно было легко и тщательно убирать. Очистку нужно делать в соответствие с инструкциями. Оборудование должно быть чистым и сухим
4)Средства для очистки не должны быть средствами контаминации
5)Ну и оборудование должно быть установлено так, чтобы не было ошибок и контаминации
6)Также само оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять опасность для нее. И та его часть, которая контактирует с продукцией не должна вступать с ней в химическую реакцию
7)Точность и рабочий диапазон весов и других средств измерений должны соответствовать операциям , где они используются
8)Калибровка и поверка весов и других приборов должны проводится с периодичностью с использованием определенных методов и результаты этих операций должны быть документально оформлены и хранится на предприятии
9)Трубопроводы должны быть с маркировкой , в которой указаны проходящие по ним вещества и направление потока
10)Трубопроводы для воды ( особенно очищенной и для инъекций ) должны подвергаться санитарной обработке в соответствие с инструкциями ( где указаны пределы микробной контаминации и меры , которые принимают при превышении пределов
11)Сломанное оборудование должно быть удалено из зоны производства или зоны контроля качество( либо четко маркировано как неисправное)
6.Основные риски при эксплуатации производственных помещений при производстве ЛС, принципы управления рисками.
*из правил GMP EC
Производитель лекарственных средств (держатель регистрационного досье) должен производить их так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению, регистрационному досье или протоколу клинических испытаний и соответственно не создавали риск для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Достижение этой цели возлагает ответственность на руководителей
предприятия и требует участия и инициативы работников многих подразделений на всех уровнях предприятия, а также поставщиков и
дистрибьюторов. Для надежного достижения этой цели должна действовать детально разработанная и правильно применяемая фармацевтическая система
качества , включающая правила производства и контроля качества и анализ рисков, которые должны быть полностью оформлены документально и
эффективность которых следует проверять.
В руководствах по GMP различных стран все настойчивее звучат требования о
необходимости применения анализа рисков при производстве лекарственных средств. При этом, как правило, речь идет о применении системы анализа
рисков НАССР (Hazard Analysis Critical Control Points) - Анализ Опасностей и Критические Контрольные Точки.
НАССР сам по себе не является системой. Однако при наличии хорошей базовой производственной практики (GMP, GHP и др.) и элементов системного менеджмента, применение метода НАССР позволяет построить полноценную
Систему управления, ориентированную на предупреждение появления опасных и потенциально опасных продуктов.
Сегодня анализ опасностей базируется на семи принципах. Их последовательная реализация на предприятии позволит изготовителю гарантировать стабильный выпуск безопасной продукции.
Принцип 1. Проведение анализа опасностей
1) Идентифицировать все потенциально опасные факторы.
Опасный фактор в НАССР – это содержание биологического, химического или физического агента (вещества) или условия, при которых продукт может оказать вредное воздействие на здоровье человека.
2)Провести оценку рисков, т.е. для каждого потенциально опасного фактора
оцениваются вероятность его появления и серьезность последствий для
потребителя. Таким образом, система контроля должна сфокусироваться на значимых опасностях.
3)Определить меры контроля
Принцип 2. Определить Критические Контрольные Точки (ККТ)
ККТ – Этап (место) в рамках процесса, на котором может быть проведен
контроль, который является существенным для предотвращения или удаления опасного фактора, или снижения его до приемлемого уровня.
Не «распыляясь» на контроль всех стадий процесса, мы концентрируем управляющее воздействие именно в тех местах, где возникает опасность
получения небезопасного продукта. Как же из множества идентифицированных опасных факторов выявить те самые Критические контрольные точки?
Особенность метода НАССР в том, что он дает действенный инструмент для четкого и безошибочного определения ККТ. Это, так называемое, «Дерево принятия решений» - диаграмма в виде логической цепочки простых вопросов, позволяющих определить – является ли данный этап/место/операция процесса Критической Контрольной Точкой или нет.
Принцип 3. Установить критические пределы для каждой ККТ
Принцип 4. Установить систему мониторинга для каждой ККТ
Система должна быть в состоянии вовремя обнаружить потерю контроля
(несоответствие) в ККТ, чтобы потенциально небезопасный продукт был изолирован до его использования (потребления)
Принцип 5. Установить корректирующие действия, которые следует предпринять, если ККТ вышла из-под контроля
Принцип 6. Установить процедуры проверки
Принцип 7. Установить процедуры управления документами и записями
А теперь про основные риски и помещения:
Проектом и эксплуатацией производственных помещений должно быть предусмотрено недопущение перекрестных загрязнений любой продукции. Меры по предотвращению перекрестных загрязнений должны соответствовать степени риска. Для оценки и предотвращения риска следует использовать методы анализа рисков. В зависимости от степени риска могут потребоваться
отдельные помещения или оборудование для производственных операций
и/или операций по упаковке, чтобы предотвратить риск, создаваемый некоторыми лекарственными средствами.
*из 916-ого приказа:
Общие требования
47.(3.1) При условии соблюдения всех мер по защите производства окружающая среда помещений должна представлять минимальный риск контаминации материалов или продукции.
48.(3.2) Эксплуатация, проведение технического обслуживания и ремонта помещений не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии с подробными инструкциями, утвержденными производителем.
49.(3.3) Освещение, температура, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на лекарственные средства во время их производства и хранения, а также на надлежащее функционирование оборудования.
50.(3.4) При проектировании и эксплуатации помещений должна быть обеспечена защита от проникновения в них насекомых или животных.
51. (3.5) В помещения не допускаются лица, не имеющие права доступа в них. Производственные зоны, складские зоны и зоны контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.
Зоны - производственная, складская, зоны контроля качества, вспомогательные зоны.
=>Основные риски:
●контаминация;
●проникновение насекомых или животных;
●посторонние люди, которые могут нарушить производственный процесс;
●неблагоприятное воздействие на ЛС освещения/температуры/влажности и, в связи с неправильной схемой помещений
●Неправильная эксплуатация, ремонт помещения, уборка и дезинфекция, приводящие к ухудшению качества ЛС
7.Основные риски при эксплуатации оборудования при производстве ЛС, принципы управления рисками.
Технологическое оборудование, используемое при производстве лекарственных средств (ЛС), представляет собой сложные и дорогостоящие технические системы, эксплуатация которых связана с разнообразными рисками. К важнейшим из них относятся риски загрязнения продуктов посторонними микроорганизмами. Для управления рисками создается сложная инфраструктура, включающая в себя системы автоматической мойки и стерилизации оборудования
(Cleaning in Place and Sterilizing in Place — CIP/SIP).
Современные требования cGMP (Current Good Manufacturing Practice)
предполагают обязательную валидацию критических процессов, к которым относятся операции CIP/SIP.
Известно, что валидация фармацевтических и, особенно биофармацевтических производств, требует значительных затрат времени и денежных средств.
В этих условиях производители ЛС занимаются активным поиском наиболее эффективных путей управления рисками при ведении процессов ферментации и других технологических операций. В последние годы в мировой практике наметилась интересная тенденция в этой области — все более широкое применение одноразовых систем (disposables). Бурное развитие таких систем, наблюдающееся в наиболее развитых странах, доказывает эффективность этого подхода.
Для перемещения оборудования необходимо предусмотреть систему воздушных шлюзов, конструкция которой должна предотвращать движение контаминированного воздуха рабочей зоны во внешнюю среду и риск контаминации оборудования внутри шлюза. Размер шлюза должен позволять проводить эффективную деконтаминацию поверхности перемещаемых материалов. Рекомендуется устанавливать на двери шлюза таймер, позволяющий контролировать время, достаточное для проведения эффективной деконтаминации. (выдержка из приказа 916)
В общем, основные риски для оборудования - это контаминация, перекрёстная контаминация, накопление, пыли и грязи, сбои в работе оборудования.
Принципы управления этими рисками - своевременная валидация, квалификация, калибровка и поверка оборудования, а также система автоматической мойки и стерилизации оборудования, в перспективе - использование одноразовых систем (смесители, технологические ёмкости, ферментеры и биореакторы с одноразовыми сосудами), подбор правильных конструкционных материалов (инертных, нержавеющих и всё такое)
Выдержка из 916 приказа (глава 3):
Конструкция производственного оборудования должна быть такой, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Очистку необходимо проводить в соответствии с подробными инструкциями, утвержденными производителем. Оборудование должно содержаться только в чистом и сухом состоянии.
(3.37) Инвентарь и средства для уборки и очистки не должны быть источниками контаминации.
(3.38) Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы не допускать возникновение какого-либо риска ошибок или контаминацию.