Реактиваторы ацетилхолинэстеразы
В сочетании с холинолитиками в комплексной терапии отравлений используют и специфические антагонисты ФОС - реактиваторы холинэстеразы. Это такие вещества как дипироксим, аллоксим, изонитрозин и диэтиксим. Общим для всех реактиваторов холинэстеразы является наличие в их хи- мической структуре оксимной группы (-NOH).
Реактиваторы ХЭ являются сильными нуклеофильными реагентами, и действие их заключается в дефосфорилировании ингибированной холинэстеразы и восстановления ее активности. Связываясь с остатком ФОС, они вытесняют его из связи с ферментом.
Дипироксим, являющийся четвертичным амином, плохо про- никает через ГЭБ, в комплексе с холинолитиками применяет- ся при отравлении ФОС. Применяют его не только при явных признаках отравления, но и при подозрении на него или для профилактики.
В литературе имеются указания на эффективность дипирок- сима в сочетании с атропином при лечении язвенной болезни желудка и 12-п. кишки (подавляет секрецию HCL). На осно- вании данных об угнетении при ИБС и инфаркте миокарда тканевой и плазменной холинэстеразы, дипироксим приме- няют для купирования пароксизмальных нарушений ритма сердца. Применяют дипироксим парентерально однократно или многократно.
Близким по структуре и фармакологической активности к ди- пироксиму является препарат аллоксим.
Изонитрозин и диэтиксим, в отличие от предыдущих препа- ратов, хорошо проникает в ЦНС. В комбинации с холиноли- тиками и другими реактиваторами ХЭ используются для лечения отравлений ФОС.
33. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.
Антихолинергическими, или холиноблокирующими средствами называют вещества, ослабляющие, предотвращающие или прекращающие взаимодействие ацетилхолина с холино- рецептором.
М-холиноблокаторы
Алкалоиды группы атропина
К М-холиноблокаторам преимущественно периферического действия относятся алкалоиды: атропин, гиосцимин, скополамин, платифиллин и полусинтетический препарат гоматропин.
Атропин
Наиболее типичным представителем данной группы веществ является атропин - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых (красавка, белена, дурман и некоторые др.). Атропин представляет собой рацемическую смесь лево- и правовращающих изомеров (L-гиосцимин - более активного и D-гиосцимин - менее активного). По химическому строению это сложный эфир тропина и троповой кислоты.
Установлено, что атропин взаимодействует с анионным пунктом М-холинорецептора. Связывание с эстеразным пунктом не происходит. Этому препятствует расстояние между атомом азота и сложноэфирной связью в молекуле атропина. Образование такого комплекса делает невозможным взаимодействие с таким рецептором ацетилхолина. Однако и в этом случае первой фазой взаимодействия атропина и рецептора является возбуждение мембраны.
Отсюда
следует, что антагонизм между атропином
и ацетил-
холином
практически
односторонний! Это
довольно важное
положение
для
практической фармакологии.
Кроме этого атропин может взаимодействовать с другими участками белковой молекулы мембраны, тем самым, перекрывая или “экранируя” рецептор или даже несколько рецепторов (4?).
На Н-холинорецепторы атропин действует в очень высоких концентрациях. На синтез и освобождение ацетилхолина атропин не оказывает практически никакого влияния.
В общей картине действия атропина на организм преобладают изменения функций тех органов в иннервации, которых пре- обладает парасимпатический тонус. Наиболее чувствительны к атропину М-холинорецепторы слюнных, бронхиальных и потовых желез. Затем следуют М-ХР глаза и сердца. Далее следуют М-ХР гладкой мускулатуры ЖКТ, бронхов, мочевы- водящих путей и желчевыводящих путей.
Фармакодинамика атропина
Со стороны сердца отмечается тахикардия как следствие угнетения вагусного влияния на синусовый узел. Снижа- ется атриовентрикулярная проводимость. Коронарный кроваток усиливается, так как некоторая часть вазоко- нстрикторных волокон сердца имеют холинергическую иннервацию. Однако это не компенсирует увеличение по- требности сердца в кислороде вследствие тахикардии. На артериальное давление атропин и прочие препараты этой группы практически не влияют, но предупреждают гипо- тензивный эффект мускариноподобных веществ. В токси- ческих дозах атропин может снижать АД, но за счет блокады симпатических ганглиев.
Атропин устраняет и предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, эфферентной дугой которых является блуждающий нерв (например, бронхо-кардиальный ре- флекс).
Атропин и прочие М-холинолитики расширяют бронхи, особенно на фоне их спазма, вызванного раздражением вагуса или ведения холиномиметиков. Резко тормозится секреция бронхиальных желез. В больших дозах атропин устраняет гистаминовый и анафилактический бронхос- пазм.
Атропин вызывает расширение зрачка (блокада М-ХР круговой мышцы радужки), паралич аккомодации и уста- новления глаза на дальнюю точку видения (расслабление цилиарной мышцы натяжение цинновой связки уплощение хрусталика). Внутриглазное давление повы- шается за счет утолщения радужки, уменьшения фонтано- вых пространств и сужения шлеммовых каналов, находящихся в основании цилиарной мышцы. Вследствие этого нарушается отток жидкости из передней камеры глаза.
Реакция зрачка на свет под влиянием М-холинолитиков угнетается.
Атропин тормозит секрецию пищеварительных желез. Снижается секреция слюны, что вызывает сухость поло- сти рта, снижается секреция муцина и протеолитических ферментов железами желудка и тонкого кишечника. Зна- чительно в меньшей степени тормозится продукция соля- ной кислоты в желудке. Практически не влияет атропин на секрецию желчи.
При введении атропина наблюдается выраженное и дли- тельное падение тонуса гладкой мускулатуры желудка и кишечника. Снижается амплитуда и перистальтика ЖКТ. Умеренно понижается тонус желчевыводящих путей.
Мускулатура матки, особенно шейка матки, мочевого пу- зыря и мочевыводящих путей расслабляется.
Атропин проникает через ГЭБ и оказывает сложное дей- ствие на ЦНС, заключающиеся в противорвотном дей- ствии, возбуждении дыхательного центра, оказывает тормозное действие на подкорковые двигательные цен- тры, уменьшает дрожание и мышечное напряжение у больных паркинсонизмом. В больших дозах может вы- звать двигательное и психическое возбуждение, судороги, галлюцинации, беспокойство. В токсических дозах вызы- вает паралич дыхательного центра.
Показания к применению атропина
В терапии применяют атропин при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, пилороспазме, холецистите, желчека- менной болезни, при спазме кишечника и мочевых путей, при бронхиальной астме, для уменьшения секреции слюнных, же- лудочных, и бронхиальных желез, при брадикардии, развива- ющейся в результате повышения тонуса блуждающего нерва. При болях связанных со спазмом гладкой мускулатуры.
Атропин нашел широкое применение в анестезиологии. Его применяют перед наркозом и во время операций для преду- преждения бронхо- и ларингоспазма и гиперсекреции бронхов и слюнных желез и уменьшения других рефлекторных реак- ций, связанных с возбуждением блуждающего нерва (рвота, рефлекторная остановка сердца).
В глазной практике атропин применяют для расширения зрач- ка с диагностической целью (для исследования глазного дна, определения истинной рефракции и др.), а также для иммоби- лизации глаза с терапевтической целью при травмах и острых воспалениях (но не хронических!). Эффект сохраняется до 5- 10 дней.
Атропин применяют в качестве антидота при отравлении ФОС и другими холиномиметиками.
Атропин противопоказан при глаукоме, паралитической не- проходимости кишечника, язвенных гингивитах, стоматитах, глосситах, а также в период лактации.
Атропин относится к списку А!