“Мишени” для нейротропных средств.
С учетом структуры и функционирования синапса можно предположить следующие точки, воздействуя на которые можно модулировать синаптическую передачу:
Направленность действия вещества или знак синаптического действия может зависеть не только от точки приложения или характера взаимодействия с той или иной структурой, но и от концентрации вещества и времени, т.е. может иметь место временная фазность в действии вещества
27. Холинергический синапс.
Медиатор (Ацетилхолин).
Ацетилхолин - медиатор нервных импульсов в различных си- напсах НС. Синтез ацетилхолина происходит в аксоплазме холинергических нервов из активной уксусной кислоты (аце- тилкоэнзим-А) и аминоспирта холина и катализируется фер- ментом холинацетилазой.
Ацетилхолин депонируется в связанной с белком форме и накапливается в непосредственной близости от пресинаптиче- ской мембраны (Рисунок 3).
Выброс АХ происходит как под действием приходящего нервного импульса, так и спонтанно (по крайней мере, в нерв- но-мышечном синапсе) в виде квантов, содержащих несколь- ко тысяч молекул медиатора. Спонтанное выделение медиатор занимает важное место в поддержании функциональной го- товности мышцы. Существенную роль в процессе выделения медиатора играет деполяризация пресинаптической мембраны и вхождение в клетку ионов Са++.
Помимо собственно медиаторной функции, АХ играет роль гуморального фактора, участвуя в реализации некоторых внесинаптических эффектов. Так, он вызывает освобождение ионов калия, связанных с белками, изменяет проницаемость биомембран, участвует в регуляции селективной проницаемо- сти эритроцитов, регулирует активность некоторых дыхательных ферментов, влияет на метаболизм макроэргических фосфатных соединений и т.д. вероятно, в основе многих немедиаторных эффектов АХ лежит его способностью изменять проницаемость мембран для ионов, осо- бенно Са++.
Холинорецептор
Холинорецептор
Под термином холинорецептор (ХР) в дальнейшем мы будем подразумевать белковую макромолекулу, способную избирательно взаимодействовать АХ, причем это взаимодействие вызывает краткотекущее изменение физико-химических свойств мембраны, в которую ХР встроен Структура холинорецептора
В литературе наиболее часто приводится строение холинорецептора по Е. Д. ДеРобертису (1976), который представил его в виде тетрамера, расположенного на мембране и связанного с фосфатидилинозитидом. Последний образует канал-ионофор, открытие которого происходит при изменении четвертичной структуры рецептора.
Существуют и некоторые другие, но близкие, представления о структуре холинорецептора, например, по Кистлеру и Шпроу- ду в учебнике под ред. Харкевича.
Холинорецептор имеет два активных центра:
отрицательно заряженный анионный центр, в который входят карбоксильные группы глутамата или аспаргината; этот центр вступает во взаимодействие с положительной кати- онной головкой АХ;
эстерофильный центр, взаимодействующий с кислородом карбонильной группой или кислородом эфирной связи
Молекула ацетилхолина, в свою очередь, содержит 3 пространственно разобщенных центра, имеющих значение для его биологической активности. Ацетилхолин взаимодействует с холинорецептором всегда с помощью двух центров, одним из которых обязательно является катионная головка. Вторым центром взаимодействия может быть «карбонильный» или «эфирный» кислород. В этом, по-видимому, состоит отличие между М- и Н-холинорецепторами.
Предполагают тесную связь активации М-холинорецепторов с системой фосфотидилинозитола и гуанилатциклазы и, как следствие этого повышение концентрации клеточного цГМФ, который, как известно, является вторичным “мессенджером” в клетке. Это может быть следствием и того, что открываются связанные с рецептором Са++-инофоры (потенциалнезависи- мые каналы) и увеличивается внутриклеточная концентрация Са++.
В настоящее время идентифицированы и так называемые пресинаптические рецепторы, располагающиеся на пресинаптических окончаниях нервов. Согласно гипотезе T. Полак (1971), пресинаптические М-холинорецепторы регулируют освобождение АХ по принципу отрицательной обратной связи, т.е. их стимуляция снижает высвобождение медиатора. Роль пресинаптических Н-рецепторов, обнаруженных в нерв- но-мышечном аппарате и ЦНС обратная, их стимуляция уси- ливает секрецию АХ.
На пресинаптическом окончании холинергических волокон обнаружены рецепторы и к другим химическим модуляторам.
Существуют и внесинаптические холинорецепторы. В конце 70-х годов появились данные о наличии холинорецепторов на иммунокомпетентных клетках и эритроцитах.