Антикоагулянты прямого действия
непосредственно инактивируют циркулирующие в крови ФС (в первую очередь, тормозят ферментативную активность тромбина (IIа) в крови);
эффективны в условиях in vivo и in vitro;
применяются в лечебно-профилактических целях и для консервации крови.
Антикоагулянты прямого
действия
В зависимости от механизма ингибирования тромбина подразделяются на:
I.ЗАВИСИМЫЕ ОТ АНТИТРОМБИНА III
1.Препараты нефракционированного гепарина (НФГ), содержащие в своем составе молекулы ВМГ+НМГ (средняя Mr=10-16 кД и >): гепарина Na-соль, гепарина Сa-соль (кальципарин).
2.Препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ) (средняя Mr=2–8 кД): дальтепарин, надропарин (фраксипарин), ревипарин, эноксапарин (клексан).
3.Препараты гликозаминогликанов (гепариноиды): сулодексид, данапароид.
4.Фондапаринукс натрия (ингибитор фактора Ха).
Антикоагулянты прямого действия
II.НЕЗАВИСИМЫЕ ОТ АНТИТРОМБИНА III
1.Непосредственно ингибирующие тромбин: препараты гирудина (лепирудин, бивалирудин) и гатраны (дабигатран).
2.ЛС антитромбина III: антитромбин III человеческий.
3.ЛС, ингибирующие факторы Va и VIIIa: активированный протеин С.
4.Са-связывающие ЛС: гидроцитрат Na, цитрат Na.
5.Олигопептиды: ривароксабан (ксарелто), апиксабан, эндоксабан.
Гепарин
Образуется тучными клетками во многих тканях
(печень, легкие, слизистая оболочка кишечника).
За счет «-» заряда (ввиду сульфатных групп в молекуле) связывается с «+» NH2-группами эндогенного антикоагулянта антитромбина III, вызывая изменение конформации его активного центра и повышение реактивности в отношении ФС крови, т.с. ингибируя факторы IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa и проявляя антитромботический и антикоагуляционный эффекты
Фармакологические эффекты гепарина
1.Антикоагуляционный эффект
2.Антиагрегантный (ввиду связывания фактора Виллебранда и «тромбоцитопении потребления»)
3.Фибринолитическая активность
4.Снижает уровень липидов в крови (активирует липопротеинлипазу)
5.Подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток
6.Противовоспалительное, анальгетическое действие
7.Гипогликемическое действие
8.Снижает проницаемость стенки сосудов
9.Противоаллергическое и иммунодепрессивное действие
Применение НФГ
Для профилактики и лечения тромбов глубоких
вен, ТЭЛА, стабильной стенокардии, инфаркте миокарда, протезировании клапанов, предупреждения тромбоза периферических артерий.
Побочные эффекты НФГ
1.Геморрагический синдром (угнетение функции тромбоцитов или тромбоцитопения): кровотечения и кровоизлияния
2.Тромбоцитопения: I типа («тромбоцитопения потребления») – развивается на 3-4-й день после начала лечения; II типа – развивается на 6-12-й день лечения и связан с появлением IgG, направленных на комплекс «гепарин - фактор 4 тромбоцитов».
3.«Рикошетные тромбозы» (при резкой/преждевременной отмене)
4.Остеопороз (при длительном применении, более 3 мес.)
5.Гиперкалиемия (ингибирует синтез альдостерона)
6.Аллергические реакции
Геморрагический синдром при передозировке гепарина:
ОТМЕНА ПРЕПАРАТОВ ГЕПАРИНА
+
При выраженных кровотечениях - ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ
в/в медленно из расчета 1 мг – на 85-100 ЕД
Низкомолекулярные гепарины (НМГ): механизм действия
Как и НФГ, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но большей степени
2-4 раза сильнее) угнетают
активность фактора Xa, чем IIa, поэтому проявляют больше антикоагуляцион- ный эффект
Преимущества НМГ
большая продолжительность биологической активности, что позволяет назначать препараты 1-2 раза в сутки.
обладают большей биодоступностью при подкожном введении (около 90%), т.к. в меньшей степени, чем НФГ связываются с белками плазмы, клетками эндотелия и макрофагами.
более «предсказуемая антикоагуляционная реакция» на введенную дозу и, соответственно, при их применении требуется меньший лабораторный контроль.
в меньшей степени образуют иммуногенные комплексы с фактором 4 тромбоцитов, поэтому реже вызывают тромбоцитопению.
меньше опасность развития остеопороза.
Прямые антикоагулянты независимые от антитромбина III.
Новые оральные антикоагулянты (НОАК).