
Микробиология 1 кафедра / 3_MIKROBIOLOGIYa_metoda_IMMUNITET
.pdf1)созревание тимоцитов (Т-лимфоцитов, находящихся на территории тимуса) под действием эпителиальных клеток, цитокинов, гормонов тимуса (тимулина, тимозина, тимопоэтина и др.);
2)селекция Т-клеток:
положительная селекция - удаление «балластных» клеток, не способных распознать антиген);
отрицательная селекция - выбраковка потенциально аутоагрессивных Т-клеток, у которых рецепторы имеют выраженное сродство к собственным молекулам;
3)формирование антигенраспознающего репертуара Т-лимфоцитов
(специфичность Т-клеточных рецепторов, распознающих антиген, у
каждого индивидуального тимоцита отлична от других; совокупность множества индивидуальных тимоцитов создает «репертуар», или спектр Т-клеточных рецепторов, способных распознать все многообразие встречающихся антигенов);
4)дифференцировка Т-лимфоцитов на эффекторные (исполнительные)
субпопуляции;
5)секреция гуморальных факторов (пептидов, цитокинов).
Развитие Т-клеток в тимусе длится около 20 суток.
В процессе селекции апоптозу подвергается до 95-99% всех созревающих лимфоцитов. Оставшиеся 1-5% получают сигнал «на выживание» и пролиферацию с образованием клонов. Такие зрелые лимфоциты, еще не вступавшие в контакт с антигенами, получили название нулевых, или наивных; они выходят в кровоток и эмигрируют в периферические органы иммунной системы.
Периферические органы иммунной системы
К периферическому отделу иммунной системы относятся следующие
специализированные органы.
I. Инкапсулированные (заключенные в капсулу):
1)селезенка, под контролем которой находятся гематогенные пути распространения чужеродных антигенов;
2)лимфоузлы, контролирующие определенные области организма, от которых к ним поступает лимфа.
II. Неинкапсулированные:
1)MALT (Mucosal-associated lymphoid tissue) - лимфоидная ткань слизистых оболочек, контактирующих с внешней средой (желудочно-
кишечного, респираторного, урогенитального трактов, малые протоки экзокринных желез): пейеровы бляшки, миндалины, аппендикс;
2)диффузная лимфоидная ткань кожи;
3)диффузная лимфоидная ткань нелимфоидных органов (печени, легких
и др.).
Особое место занимает печень. В ней присутствуют субпопуляции лимфоцитов и других клеток иммунной системы, «обслуживающие» в качестве лимфоидного барьера кровь воротной вены,
несущей все всасываемые в кишечнике вещества (в том числе клетки Купфера - макрофаги печени). Она является мощным органом лимфопоэза в эмбриональном периоде.
Функциональное назначение периферических органов иммунной системы - развитие иммуногенеза (формирование иммунного ответа на конкретный антиген):
1)после доставки антигенов из барьерных тканей по лимфогенным (в
лимфоузлы) или гематогенным (в селезенку) путям происходит самый первый контакт наивных Т- и В-лимфоцитов с антигеном, который заканчивается формированием всех форм первичного иммунного ответа;
2)развитие вторичного иммунного ответа (после повторных контактов с антигеном) в неинкапсулированных скоплениях лимфоидной ткани
(пейеровых бляшках, миндалинах) и диффузной лимфоидной ткани слизистых оболочек, кожи, нелимфоидных органов.
Способность лимфоцитов находить «свое место» в организме называют хомингом (англ. homing - возврат).
Главный комплекс гистосовместимости
Главный комплекс гистосовместимости — это совокупность генов,
кодирующих уникальный набор белков, свойственный данному организму,
различие по которым обусловливает отторжение трансплантатов.
Первоначально генетический комплекс был описан на модели мышей,
позже - на модели лейкоцитов человека, что позволило дать ему название
HLA (от англ. Human leukocyte antigens). Аналогичные комплексы были также обнаружены у всех изучавшихся млекопитающих и птиц. В связи с этим было введено общее название — МНС (от англ.Major histocompatibility complex).
У человека он расположен в 6-ой хромосоме и включает более 200
генов, сгруппированных в 3 класса (I, II, III). Гены I класса кодируют молекулы гистосовместимости, участвующие в отторжении несовместимых трансплантатов и в презентации антигена СD8 Т-лимфоцитам; гены II класса кодируют молекулы, участвующие в презентации антигена СD4 Т-
лимфоцитам, III класса - компоненты комплемента, цитокины, белки теплового шока.
Молекулы МНС-I представлены на поверхности всех ядросодержащих клеток, за исключением эритроцитов и клеток ворсинчатого трофобласта, а
молекулы МНС-II — на поверхности «профессиональных» АПК, при воспалении также на активированных эпителиальных, эндотелиальных и др.
клетках. Молекулы I и II классов синтезируются на рибосомах в эндоплазматическом ретикулуме клеток организма. Они являются «эталоном своего», от которого Т-лимфоцитам необходимо отличить потенциально опасные объекты — антигены. В своей структуре эти молекулы имеют антигенсвязывающую щель - участок для встраивания эпитопов,
образующихся при деградации антигенов во внутренней среде клетки . После
встраивания образующиеся комплексы доставляются на мембрану клетки и представляются Т-лимфоцитам.
Иммунокомпетентные клетки
Т-лимфоциты (тимусзависимые)
Т-лимфоциты представляют разновидность лимфоцитов,
основные этапы развития которых проходят в тимусе. Все зрелые Т-
лимфоциты имеют на мембране рецепторы для распознавания антигена - Т-
клеточный рецептор (TCR) и общий маркер — CD3, у 80% клеток есть костимулирующая молекула CD28. На каждом лимфоците располагаются
TCR одной специфичности, способные распознать только один конкретный антиген.
Популяция Т-лимфоцитов гетерогенна и подразделяются на
субпопуляции - разновидности клеток одной популяции, имеющие устойчивые различия по функциям и маркерам.
В зависимости от структуры TCR наивные Т-лимфоциты подразделяются на 2 варианта:
1.αβТ-клетки (TCR образован цепями α и β) - «классические» Т-
клетки;
2.γδТ-клетки (TCR образован цепями γ и δ)
TCR образован двумя полипептидными цепями и имеет 3 участка:
внеклеточный домен — антигенраспознающая часть, состоящая из димера αβ
или γδ, а также трансмембранный и цитоплазматический участки.
αβТ-лимфоциты - это «мажорная» группа Т-лимфоцитов,
долгоживущие, активно рециркулируют через кровоток. Относительное содержание в крови составляет 65-75%. Основное место локализации - в
тимусзависимых зонах лимфоидных органов, а также в барьерных тканях
(слизистых оболочках, коже). В свою очередь они подразделяются на несколько субпопуляций, 3 из которых являются основными:
1) СD4+ Т-хелперы (Тh) - помимо СD3 имеют субпопуляционный маркер СD4, направляют развитие иммунного ответа или по ан-
тителозависимому, или Т-клеточному типам; в процессе развития иммунного ответа после контакта с антигеном из наивных (нулевых)
хелперов возникают индуцированные (адаптивные) разновидности — Тh1 типа, 2, 17 и др.(табл.8);
2)СD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) - осуществляют киллинг клеток-мишеней путем контактного цитолиза;
3)естественные регуляторные Т-клетки (Трег) — имеют сочетание маркеров СD4, СD25 и СD125; предотвращают реакции других Т-клеток на аутоантигены и развитие аутоиммунных процессов,
аллергии, ограничивают иммунный ответ в отношении симбионтов,
антигенов пищи, ограничивают иммунный ответ к чужеродным антигенам на заключительных этапах.
Особую группу Т-клеток составляют Т-лимфоциты памяти,
формирующиеся из Тh2 и СD8+ цитотоксических лимфоцитов.
|
|
|
|
|
Таблица 8 |
|
|
|
|
Основные адаптивные субпопуляции Т-хелперов |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Основные |
|
Роль в формировании иммунного |
|
Наиболее важные |
|
|
типы |
|
ответа |
|
секретируемые цитокины |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
направляют развитие иммунного |
|
|
|
|
1. Тh1 |
|
ответа по Т-лимфоцитзависимому |
|
ИЛ-2, ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-10 |
|
|
|
|
(клеточному) типу |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
направляют развитие иммунного |
|
|
|
|
|
|
ответа по антителозависимому |
|
|
|
|
2. Th2 |
|
(гуморальному) типу (классическое |
|
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-10 |
|
|
|
|
антителообразование, аллергические |
|
|
|
|
|
|
реакции) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
участвуют в развитии реакции |
|
|
|
|
3. Th17 |
|
воспаления, привлекая и активируя |
|
ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-22 |
|
|
|
нейтрофилы, а также аутоиммунных |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
процессов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
γδТ-клетки
В период эмбриогенеза развиваются в тимусе, к моменту рождения быстро его покидают и заселяют барьерные ткани: слизистую оболочку кишечника и респираторного тракта, эпидермис кожи. В
периферической крови их относительное содержание мало и составляет около 5%. Они в большинстве своем лишены СD4 и СD8 и распознают антиген без участия молекул МНС. Вариабельность γδТCR ограничена и поэтому спектр антигенов, распознаваемый ими, очень узок.
γδТ-клетки выполняют следующие функции:
ограничивают чрезмерно интенсивный иммунный ответ и аутоагрессию;
мигрируя в лимфоузлы, выполняют роль полноценных АПК;
участвуют в формировании врожденного иммунитета, проявляя цитотоксические свойства в отношении клеток-мишеней.
В-лимфоциты (бурсозависимые)
В-лимфоциты получили свое название при изучении процессов их созревания в сумке (бурсе) Фабрициуса на модели птиц. У
млекопитающих образование и созревание различных групп В-лимфоцитов может проходить на территории костного мозга, в серозных полостях,
сальнике. Для всех зрелых В-лимфоцитов основными мембранными маркерами являются СD19 (СD20) и мембранный иммуноглобулин,
формирующий В-клеточный антигенраспознающий рецептор (BCR).
Для В-лимфоцитов характерна слабая рециркуляция через кровоток и относительно малое содержание в периферической крови (1018%). Основными функциями В-лимфоцитов являются:
1)антителообразующая;
2)антигенпредставляющая.
Внастоящее время выделяют 3 субпопуляции В-лимфоцитов:
1)В1 (полостные);
2)В2 («классические», или «обычные» - основная, доминирующая субпопуляция);
3)В-лимфоциты маргинальной зоны селезенки (MZB).
В2-лимфоциты имеют костномозговое происхождение,
субпопуляционный маркер СD23. После созревания и выхода в кровоток заселяют лимфоидные фолликулы селезенки, лимфоузлов, лимфоидную ткань кишечника. Подвергаются селекции, назначение которой — элиминация аутоспецифических клонов. Маркеры наивных В2-клеток -
мембранные иммуноглобулины (Ig) классов М в мономерной форме и D;
после активации антигеном вместо IgМ и IgD на мембране могут появляться
IgG, IgE и IgA.
В1-лимфоциты называют «полостными», поскольку они еще в период эмбриогенеза отселяются из костного мозга в серозные полости
(брюшную, плевральную), сальник, автономно самоподдерживаются там и после рождения на протяжении всей индивидуальной жизни.
Отличительными особенностями данной субпопуляции являются:
1)наличие в качестве субпопуляционного мембранного маркера молекулы СD5;
2)наличие на поверхности молекул иммуноглобулинов только класса М;
3)отсутствие процессов селекции клонов;
4)возможность дифференцировки в антителообразующие клетки без стимуляции антигеном;
5)участие в продукции естественных (нормальных) антител, для которых свойственны аутореактивность, полиспецифичность, низкая афинность,
принадлежность преимущественно к классу М, А, участие в реакциях врожденного иммунитета.
Основные формы и стадии адаптивного иммунитета
В зависимости от характера продуктов, появляющихся в результате иммуногенеза, выделяют антителозависимую (гуморальную) и Т-
лимфоцитзависимую (клеточную) формы иммунного ответа. В свою очередь Т-лимфоцитзависимый ответ подразделяется на:
цитотоксический;
воспалительный;
трансплантационный.
Выделяют 2 стадии формирования первичного иммунного ответа на Т-зависимые антигены:
1)индукции;
2)эффекторную (продуктивную), которая начинается в конце первой — начале второй недели от момента контакта с антигеном.
Виндуктивную стадию происходит:
1)доставка антигена из места проникновения в периферические органы иммунной системы;
2)процессинг антигена;
3)презентация антигена;
4)дифференцировка и пролиферация клонов лимфоцитов, имеющих комплементарные антигену распознающие рецепторы;
5)секреция цитокинов;
6)формирование эффекторных клеток и клеток иммунологической памяти.
Вэффекторной фазе происходит:
1)накопление продуктов иммунной реакции, направленных на элиминацию антигена; в зависимости от формы иммунного ответа продуктами могут быть антитела, цитотоксические лимфоциты, а
также макрофаги и NK, активированные цитокинами Т-лимфоцитов;
2)формирование иммунологической памяти – запоминание Т- и В-
лимфоцитами информации о контакте с антигеном - эффективного способа защиты от реинфекции.
Доставка антигена из места проникновения в периферические органы иммунной системы в большинстве случаев осуществляется следующим образом. Дендритные клетки в барьерных тканях поглощают патоген и с током лимфы перемещаются в Т-зоны регионарных лимфоузлов,
превращаясь в интердигитальные клетки. Одновременно с миграцией дендритные клетки осуществляют процессинг и презентацию антигена.
Процессинг антигена – это его деградация внутри антигенпрезентирующих клеток (АПК) с последующим встраиванием эпитопов антигена в молекулы МНС I и/или II класса. Встраивание происходит в области эндоплазматического ретикулума АПК, а
образовавшиеся комплексы с помощью секреторных везикул выносятся на мембрану АПК и встраиваются в нее.
Презентация антигена - представление эпитопов антигена в составе молекул МНС I и II классов Т-лимфоцитам. Т-клеточный рецептор распознает сразу два объекта – эпитоп и молекулы МНС I и/или II класса – феномен «двойного распознавания». Установившийся контакт дестабилизирует мембрану Т-лимфоцита и приводит его в активное состояние, при котором лимфоцит начинает дифференцироваться в определенные субпопуляции, пролиферировать, выделять цитокины.
В целом для полноценной активации Т-лимфоцита необходимо не только «двойное распознавание», но и воздействие на него дополнительных сигналов :
1)костимуляция — дополнительный сигнал, усиливающий активацию лимфоцита; возникает при контактном взаимодействии между двумя комплементарными молекулами: одна костимулирующая молекула из каждой пары располагается на мембране Т-лимфоцита, другая — на АПК (наиболее важная из пар СD28 — СD80/СD86);
2)действие цитокинов. Основным является ИЛ-2, он активно секретируется лимфоцитами - Th1, нулевыми CD4+ и в меньшей
степени CD8, является ростовым фактором Т-лимфоцитов,
обеспечивает их пролиферацию в течение 3-5 сут.
Формирование Т-лимфоцитзависимого цитотоксического иммунного
ответа
Данная форма иммунного ответа наиболее эффективна при вирусных инфекциях и опухолевых процессах. Клетками-мишенями,
подлежащими уничтожению, становятся клетки собственного организма,
инфицированные вирусами и несущие на поверхности вирусные антигены, а
также опухолевые клетки, экспрессирующие молекулы — образцы опасности.
Этапы формирования Т-лимфоцитзависимого цитотоксического иммунного ответа :
1)презентация дендритными клетками антигена в составе молекулы MHC I нулевым СD8+- лимфоцитам;
2)пролиферация СD8+Лф при участии ИЛ-2 (основным источником ИЛ-2
являются Тh1);
3)дифференцировка нулевых СD8+Лф в ЦТЛ;
4)контактный цитолиз клеток-мишеней, несущих на поверхности антиген,
цитотоксическими Т-клетками.
Формирование Т-лимфоцитзависимого воспалительного иммунного
ответа
Данная форма иммунного ответа - наиболее эффективный способ защиты при бактериальных инфекциях, вызванных патогенами с внутриклеточной локализацией, когда имеет место незавершенный характер фагоцитоза.
Этапы формирования Т-лимфоцитзависимого воспалительного иммунного ответа :