Микробиология 1 кафедра / 3_MIKROBIOLOGIYa_metoda_IMMUNITET

1)созревание тимоцитов (Т-лимфоцитов, находящихся на территории тимуса) под действием эпителиальных клеток, цитокинов, гормонов тимуса (тимулина, тимозина, тимопоэтина и др.);

2)селекция Т-клеток:

положительная селекция - удаление «балластных» клеток, не способных распознать антиген);

отрицательная селекция - выбраковка потенциально аутоагрессивных Т-клеток, у которых рецепторы имеют выраженное сродство к собственным молекулам;

3)формирование антигенраспознающего репертуара Т-лимфоцитов

(специфичность Т-клеточных рецепторов, распознающих антиген, у

каждого индивидуального тимоцита отлична от других; совокупность множества индивидуальных тимоцитов создает «репертуар», или спектр Т-клеточных рецепторов, способных распознать все многообразие встречающихся антигенов);

4)дифференцировка Т-лимфоцитов на эффекторные (исполнительные)

субпопуляции;

5)секреция гуморальных факторов (пептидов, цитокинов).

Развитие Т-клеток в тимусе длится около 20 суток.

В процессе селекции апоптозу подвергается до 95-99% всех созревающих лимфоцитов. Оставшиеся 1-5% получают сигнал «на выживание» и пролиферацию с образованием клонов. Такие зрелые лимфоциты, еще не вступавшие в контакт с антигенами, получили название нулевых, или наивных; они выходят в кровоток и эмигрируют в периферические органы иммунной системы.

Периферические органы иммунной системы

К периферическому отделу иммунной системы относятся следующие

специализированные органы.

I. Инкапсулированные (заключенные в капсулу):

1)селезенка, под контролем которой находятся гематогенные пути распространения чужеродных антигенов;

2)лимфоузлы, контролирующие определенные области организма, от которых к ним поступает лимфа.

II. Неинкапсулированные:

1)MALT (Mucosal-associated lymphoid tissue) - лимфоидная ткань слизистых оболочек, контактирующих с внешней средой (желудочно-

кишечного, респираторного, урогенитального трактов, малые протоки экзокринных желез): пейеровы бляшки, миндалины, аппендикс;

2)диффузная лимфоидная ткань кожи;

3)диффузная лимфоидная ткань нелимфоидных органов (печени, легких

и др.).

Особое место занимает печень. В ней присутствуют субпопуляции лимфоцитов и других клеток иммунной системы, «обслуживающие» в качестве лимфоидного барьера кровь воротной вены,

несущей все всасываемые в кишечнике вещества (в том числе клетки Купфера - макрофаги печени). Она является мощным органом лимфопоэза в эмбриональном периоде.

Функциональное назначение периферических органов иммунной системы - развитие иммуногенеза (формирование иммунного ответа на конкретный антиген):

1)после доставки антигенов из барьерных тканей по лимфогенным (в

лимфоузлы) или гематогенным (в селезенку) путям происходит самый первый контакт наивных Т- и В-лимфоцитов с антигеном, который заканчивается формированием всех форм первичного иммунного ответа;

2)развитие вторичного иммунного ответа (после повторных контактов с антигеном) в неинкапсулированных скоплениях лимфоидной ткани

(пейеровых бляшках, миндалинах) и диффузной лимфоидной ткани слизистых оболочек, кожи, нелимфоидных органов.

Способность лимфоцитов находить «свое место» в организме называют хомингом (англ. homing - возврат).

Главный комплекс гистосовместимости

Главный комплекс гистосовместимости — это совокупность генов,

кодирующих уникальный набор белков, свойственный данному организму,

различие по которым обусловливает отторжение трансплантатов.

Первоначально генетический комплекс был описан на модели мышей,

позже - на модели лейкоцитов человека, что позволило дать ему название

HLA (от англ. Human leukocyte antigens). Аналогичные комплексы были также обнаружены у всех изучавшихся млекопитающих и птиц. В связи с этим было введено общее название — МНС (от англ.Major histocompatibility complex).

У человека он расположен в 6-ой хромосоме и включает более 200

генов, сгруппированных в 3 класса (I, II, III). Гены I класса кодируют молекулы гистосовместимости, участвующие в отторжении несовместимых трансплантатов и в презентации антигена СD8 Т-лимфоцитам; гены II класса кодируют молекулы, участвующие в презентации антигена СD4 Т-

лимфоцитам, III класса - компоненты комплемента, цитокины, белки теплового шока.

Молекулы МНС-I представлены на поверхности всех ядросодержащих клеток, за исключением эритроцитов и клеток ворсинчатого трофобласта, а

молекулы МНС-II — на поверхности «профессиональных» АПК, при воспалении также на активированных эпителиальных, эндотелиальных и др.

клетках. Молекулы I и II классов синтезируются на рибосомах в эндоплазматическом ретикулуме клеток организма. Они являются «эталоном своего», от которого Т-лимфоцитам необходимо отличить потенциально опасные объекты — антигены. В своей структуре эти молекулы имеют антигенсвязывающую щель - участок для встраивания эпитопов,

образующихся при деградации антигенов во внутренней среде клетки . После

встраивания образующиеся комплексы доставляются на мембрану клетки и представляются Т-лимфоцитам.

Иммунокомпетентные клетки

Т-лимфоциты (тимусзависимые)

Т-лимфоциты представляют разновидность лимфоцитов,

основные этапы развития которых проходят в тимусе. Все зрелые Т-

лимфоциты имеют на мембране рецепторы для распознавания антигена - Т-

клеточный рецептор (TCR) и общий маркер — CD3, у 80% клеток есть костимулирующая молекула CD28. На каждом лимфоците располагаются

TCR одной специфичности, способные распознать только один конкретный антиген.

Популяция Т-лимфоцитов гетерогенна и подразделяются на

субпопуляции - разновидности клеток одной популяции, имеющие устойчивые различия по функциям и маркерам.

В зависимости от структуры TCR наивные Т-лимфоциты подразделяются на 2 варианта:

1.αβТ-клетки (TCR образован цепями α и β) - «классические» Т-

клетки;

2.γδТ-клетки (TCR образован цепями γ и δ)

TCR образован двумя полипептидными цепями и имеет 3 участка:

внеклеточный домен — антигенраспознающая часть, состоящая из димера αβ

или γδ, а также трансмембранный и цитоплазматический участки.

αβТ-лимфоциты - это «мажорная» группа Т-лимфоцитов,

долгоживущие, активно рециркулируют через кровоток. Относительное содержание в крови составляет 65-75%. Основное место локализации - в

тимусзависимых зонах лимфоидных органов, а также в барьерных тканях

(слизистых оболочках, коже). В свою очередь они подразделяются на несколько субпопуляций, 3 из которых являются основными:

В период эмбриогенеза развиваются в тимусе, к моменту рождения быстро его покидают и заселяют барьерные ткани: слизистую оболочку кишечника и респираторного тракта, эпидермис кожи. В

периферической крови их относительное содержание мало и составляет около 5%. Они в большинстве своем лишены СD4 и СD8 и распознают антиген без участия молекул МНС. Вариабельность γδТCR ограничена и поэтому спектр антигенов, распознаваемый ими, очень узок.

γδТ-клетки выполняют следующие функции:

ограничивают чрезмерно интенсивный иммунный ответ и аутоагрессию;

мигрируя в лимфоузлы, выполняют роль полноценных АПК;

участвуют в формировании врожденного иммунитета, проявляя цитотоксические свойства в отношении клеток-мишеней.

В-лимфоциты (бурсозависимые)

В-лимфоциты получили свое название при изучении процессов их созревания в сумке (бурсе) Фабрициуса на модели птиц. У

млекопитающих образование и созревание различных групп В-лимфоцитов может проходить на территории костного мозга, в серозных полостях,

сальнике. Для всех зрелых В-лимфоцитов основными мембранными маркерами являются СD19 (СD20) и мембранный иммуноглобулин,

формирующий В-клеточный антигенраспознающий рецептор (BCR).

Для В-лимфоцитов характерна слабая рециркуляция через кровоток и относительно малое содержание в периферической крови (1018%). Основными функциями В-лимфоцитов являются:

1)антителообразующая;

2)антигенпредставляющая.

Внастоящее время выделяют 3 субпопуляции В-лимфоцитов:

1)В1 (полостные);

В зависимости от характера продуктов, появляющихся в результате иммуногенеза, выделяют антителозависимую (гуморальную) и Т-

лимфоцитзависимую (клеточную) формы иммунного ответа. В свою очередь Т-лимфоцитзависимый ответ подразделяется на:

цитотоксический;

воспалительный;

трансплантационный.

Выделяют 2 стадии формирования первичного иммунного ответа на Т-зависимые антигены:

1)индукции;

2)эффекторную (продуктивную), которая начинается в конце первой — начале второй недели от момента контакта с антигеном.

Виндуктивную стадию происходит:

1)доставка антигена из места проникновения в периферические органы иммунной системы;

2)процессинг антигена;

3)презентация антигена;

4)дифференцировка и пролиферация клонов лимфоцитов, имеющих комплементарные антигену распознающие рецепторы;

5)секреция цитокинов;

6)формирование эффекторных клеток и клеток иммунологической памяти.

Вэффекторной фазе происходит:

1)накопление продуктов иммунной реакции, направленных на элиминацию антигена; в зависимости от формы иммунного ответа продуктами могут быть антитела, цитотоксические лимфоциты, а

также макрофаги и NK, активированные цитокинами Т-лимфоцитов;

2)формирование иммунологической памяти – запоминание Т- и В-

лимфоцитами информации о контакте с антигеном - эффективного способа защиты от реинфекции.

Доставка антигена из места проникновения в периферические органы иммунной системы в большинстве случаев осуществляется следующим образом. Дендритные клетки в барьерных тканях поглощают патоген и с током лимфы перемещаются в Т-зоны регионарных лимфоузлов,

превращаясь в интердигитальные клетки. Одновременно с миграцией дендритные клетки осуществляют процессинг и презентацию антигена.

Процессинг антигена – это его деградация внутри антигенпрезентирующих клеток (АПК) с последующим встраиванием эпитопов антигена в молекулы МНС I и/или II класса. Встраивание происходит в области эндоплазматического ретикулума АПК, а

образовавшиеся комплексы с помощью секреторных везикул выносятся на мембрану АПК и встраиваются в нее.

Презентация антигена - представление эпитопов антигена в составе молекул МНС I и II классов Т-лимфоцитам. Т-клеточный рецептор распознает сразу два объекта – эпитоп и молекулы МНС I и/или II класса – феномен «двойного распознавания». Установившийся контакт дестабилизирует мембрану Т-лимфоцита и приводит его в активное состояние, при котором лимфоцит начинает дифференцироваться в определенные субпопуляции, пролиферировать, выделять цитокины.

В целом для полноценной активации Т-лимфоцита необходимо не только «двойное распознавание», но и воздействие на него дополнительных сигналов :

1)костимуляция — дополнительный сигнал, усиливающий активацию лимфоцита; возникает при контактном взаимодействии между двумя комплементарными молекулами: одна костимулирующая молекула из каждой пары располагается на мембране Т-лимфоцита, другая — на АПК (наиболее важная из пар СD28 — СD80/СD86);

2)действие цитокинов. Основным является ИЛ-2, он активно секретируется лимфоцитами - Th1, нулевыми CD4+ и в меньшей

степени CD8, является ростовым фактором Т-лимфоцитов,

обеспечивает их пролиферацию в течение 3-5 сут.

Формирование Т-лимфоцитзависимого цитотоксического иммунного

ответа

Данная форма иммунного ответа наиболее эффективна при вирусных инфекциях и опухолевых процессах. Клетками-мишенями,

подлежащими уничтожению, становятся клетки собственного организма,

инфицированные вирусами и несущие на поверхности вирусные антигены, а

также опухолевые клетки, экспрессирующие молекулы — образцы опасности.

Этапы формирования Т-лимфоцитзависимого цитотоксического иммунного ответа :

1)презентация дендритными клетками антигена в составе молекулы MHC I нулевым СD8+- лимфоцитам;

2)пролиферация СD8+Лф при участии ИЛ-2 (основным источником ИЛ-2

являются Тh1);

3)дифференцировка нулевых СD8+Лф в ЦТЛ;

4)контактный цитолиз клеток-мишеней, несущих на поверхности антиген,

цитотоксическими Т-клетками.

Формирование Т-лимфоцитзависимого воспалительного иммунного

ответа

Данная форма иммунного ответа - наиболее эффективный способ защиты при бактериальных инфекциях, вызванных патогенами с внутриклеточной локализацией, когда имеет место незавершенный характер фагоцитоза.

Этапы формирования Т-лимфоцитзависимого воспалительного иммунного ответа :