Фармакология / Нейротропные средства

В настоящее время имеются доказательства наличия пресинаптических -адренорецепторов в сосудосуживающих нервах артерий и вен человека, а также в ЦНС.

Для норадреналина, выделяющегося при возбуждении, кроме механизма отрицательной обратной связи, осуществляемой через пресинаптические -адренорецепторы, существует механизм облегчения выделения медиаторы, запускаемый возбуждением пресинаптических -адренорецепторов. Предполагают, что эти -адренорецепторы скорее относятся к типу -адренорецепторов (Рисунок 5.).

Интересно отметить, что очень низкие концентрации адреналина могут возбуждать эти пресинаптические -адрено- рецепторы, увеличивая вызванное импульсацией освобождение норадреналина.

Следовательно, циркулирующий адреналин, вероятно, является основным фактором, запускающим в физиологических условиях облегчающее влияние в пресинаптических - адренорецепторах. Эти процессы, возможно, имеют особенно важное значение в стрессорных ситуациях и в условиях, когда происходит кратковременное или продолжительное повышение уровня циркулирующего адреналина.

Облегчение процесса выделения медиатора при активации пресинаптических -адренорецепторах, очевидно, происходит вследствие повышения уровня циклического АМФ в норадренергических терминалях.

Помимо пресинаптических - и -адренорецепторов, в норадренергических терминалях были описаны дофаминочувствительные тормозные пресинаптические рецепторы.

В дополнение к адренергическим пресинаптическим рецепторам, участвующим в регуляции выделения нейромедиатора, описано много других пресинаптических рецепторов (Рисунок 5. 3), имеющих иную модальность. К числу пресинаптических рецепторов, ингибирующих выделение норадреналина при возбуждении, относятся М-холинорецепторы, рецепторы простагландинов группы Е и у некоторых нейронов - опиатные и аденозиновые пресинаптические тормозные рецепторы. В облегчении выделения норадреналина участвуют пресинаптические рецепторы ангиотензина II.

63

Механизмы инактивации катехоламинов.

Выполнив функцию передачи, медиаторы удаляются из синаптической щели. Происходит это как путем ферментативного распада, так и при помощи механизма обратного захвата (uptake) нейромедиатора пресинаптическим окончанием аксонов.

Ферментативный распад

Ферментативный распад катехоламинов может идти по двум направлениям (Рисунок 5.):

А. Окислительное дезаминировние при участии фермента моноаминооксидазы (МАО);

Б. Метилирование гидроксильной группы в орто-положении бензольного кольца посредством экстранейронального фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).

Роль МАО сводится к инактивации внутринейронального свободного медиатора и поддержании определенного динамического равновесия между фракциями. Субстрактивная специфичность МАО довольно низка: кроме норадреналина, МАО расщепляет практически все моноамины, в том числе и серотонин и тирамин.

Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), катализирующая метилирование катехоламинов, находится в плазме, интерстициальной жидкости и синаптической щели. С помощью данного фермента происходит основная ферментативная экстранейрональная инактивация медиатора.

Особенно высока активность КОМТ в сердечной мышце. После метилирования катехоламинов их биоактивность снижается в 100-200 раз. В целом можно признать, что метилирование играет более важную роль в разрушении катехоламинов. Удельный вес совокупности окислительного дезаминирования в инактивировании катехоламинов очень мала, порядка 10%. Основную роль в инактивации играют механизмы обратного захвата

Обратный захват.

При обратном захвате та часть медиатора, которая не подверглась ферментативному разложению всасывается обратно пресинаптической мембраной (мембранный аминный насос). Этот захват (uptake I или нейрональный захват) является ак-

64

тивным транспортным процессом, в котором участвуют ионы Na+, K+, и АТФ-аза. Система uptake I стереоспецифична, энергозависима, NA-зависима и имеет высокое сродство к транспортируемому медиатору. Нейрональному поглощению лучше всего подвергается L-норадреналин, т.е. естественный медиатор. Его правовращающий изомер, как и адреналин, в 4-5 раз слабее поглощается терминалями, а многие агонисты (изопропилнорадреналин) вообще не поглощаются (Рисунок 5. 1).

Благодаря механизму обратного захвата норадреналин становится доступным для действия внутринейрональных метаболизирующих факторов. После захвата медиатора в норадренергическую терминаль он либо накапливается в визикулах, либо дезаминируется МАО с последующим расщеплением альдегидредуктазой. С помощью захвата I из синаптической щели удаляется более 80% медиатора.

Существует и другой механизм обратного захвата норадреналина в нейроэффекторных контактах - экстранейрональный захват или uptake II. Он обеспечивает возможность действия на норадреналин постсинаптических метаболизирующих ферментов, в частности МАО. Захват II полностью лишен стереоспецифичности. Экстранейрональному поглощению подвергаются оба изомера НА, а также адреналин и изадрин (Рисунок 5. 2).

Классификация адренергических веществ.

I. Адреномиметики.

1.Вещества, действующие непосредственно на адренорецеп-

торы:

1.1.стимулирующие - и -адренорецепторы: адреналин,

норадреналин; 1.2.стимулирующие только 1 и 2-адренорецепторы: ме-

затон, нафтизин, клофелин и пр. 1.3.неселективные ( 1 и 2-): изадрин, орципреналин; 1.4.селективные (2-): сальбутамол, фенотерол и пр. 1.5.селективные (1-): добутамин;

2.Вещества, действующие на пресинаптическом уровне (непрямые адреномиметики или сипатомиметики): эфедрин, фенамин, тирамин.

II. Антиадренергические вещества.

1. Вещества, блокирующие адренорецепторы:

65

1.1.блокирующие 1 и 2-адренорецепторы: фентоламин, тропафен, дигидрированные алкалоиды спорыньи;

1.2.блокирующие только 1-адренорецепторы: празозин.

1.3.блокирующие 1- и 2-адренорецепторы: анаприлин, окспренолон;

1.4.блокирующие только 1-адренорецепторы или кардиоселективные: метопролол, талинолол, атенол и пр.

1.5.блокирующие 1 и -адренорецепторы или “гибридные” адреноблокаторы: лабеталол.

2.Симпатолитики или вещества пресинаптического действия: октадин, резерпин, орнид.

66

Глава

6

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Средства, стимулирующие - и -

адренорецепторы.

К средствам, стимулирующим как - так и -адренорецеп- торы относятся адреналин (эпинефрин) и норадреналин (норэпинефрин).

Адреналин.

Адреналин, применяемый как лекарственное вещество, получают из ткани надпочечников убойного скота или синтетическим путем. Выпускается в виде L-адреналина гидрохлорида или L-адреналина гидротартрата.

Действие адреналина при введении в организм связано с влиянием на 1,2- и 1,2-адренорецепторы и во многом совпадает с эффектами возбуждения симпатических нервных волокон.

Следует иметь в виду, что преимущественная локализация тех или иных адренорецепторов носит условный характер. Во многих тканях и органах сосуществуют несколько типов рецепторов.

Поэтому реакция того или иного органа на введение адреналина будет зависеть от количественного соотношения различных типов и подтипов адренорецепторов.

Так, например, в сердце имеются и 1 и 1- и 2-адрено- рецепторы. В сосудах как 1 и 2, так 2-адренорецепторы.

Наглядным примером этого также служит эксперимент по изменению гипертензивного эффекта адреналина на фоне адренолитиков (Рисунок 6).

67

n . V a g u s

- б л о к а т о р

А д р е н а л и н

Рисунок 6. Действие адреналина и адренергических веществ на АД.

А - Введение только адреналина; Б - Введение адреналина на фоне предварительного выключения -адренорецепторов-блокатором (анаприлин); В - Введение адреналина на фоне предварительного выключения адренорецепторов

-блокатором (фентоламин).

Введение веществ отмечено стрелками.

Эффекты адреналина.

ССС. Адреналин при введении вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек; в меньшей степени суживает сосуды скелетной мускулатуры. Артериальное давление повышает. Однако прессорное действие адреналина не постоянное в связи с возбуждением - рецепторов.

68

Основные гемодинамические показатели при введении адреналина изменяются следующим образом: систолическое давление повышается (стимуляция 1-адренорецепторов), диастолическое или не изменяется или незначительно повышается; в результате этого пульсовое давление увеличивается. Общее периферическое давление в артериальных сосудах уменьшается, венозное давление увеличивается, что, возможно связано с возбуждением 2-адренорецепторов сосудов мышц.

Изменения со стороны сердца носят сложный характер: стимулируя 1-адренорецепторы сердца, адреналин способствует значительному повышению возбудимости миокарда, усилению и учащению сердечных сокращений; при этом резко по-

вышается потребление миокардом кислорода! Одновременно в связи с рефлекторными изменениями из-за повышения артериального давления происходит возбуждение центра n.vagus, оказывающих на сердце тормозящее влияние.

Легкие и бронхи. Адреналин вызывает расслабление мускулатуры бронхов за счет стимуляции 2-адренорецепторов бронхов, устраняет бронхоспазм.

Глаз. Вследствие сокращения радиальных мышц радужной оболочки, имеющих адренергическую иннервацию, наблюдается расширение зрачка.

ЖКТ. Тонус и моторика ЖКТ под влиянием адреналина снижаются за счет стимуляции - и -рецепторов, тонус сфинктеров повышается ( -адренорецепторы).

Также сокращается сфинктер мочевого пузыря. Сокращается капсула селезенки.

Скелетные мышцы. Адреналин улучшает функциональную способность скелетных мышц, особенно на фоне утомления. Это, вероятно, происходит за счет стимуляции пресинаптических -рецепторов мионевральных синапсов и повышение спонтанного выделение ацетилхолина (миниатюрные потенциалы концевой пластинки).

Метаболизм. Адреналин оказывает четкое влияние на метаболизм. Как уже отмечалось, он активирует аденилатциклазу, при участии которой из АТФ образуется цАМФ. Последний, как известно, активирует протеокиназы и фосфолипазы и катализирует переход гликогена в глюкозо-6-фосфат. При этом

69

в крови, скелетных мышцах, мышце сердца повышается концентрация глюкозы и молочной кислоты, неэстерифицированных жирных кислот, являющихся главным источником энергии. В зависимости от фосфорилазной активности клеток адреналин будет стимулировать в них анаэробный или аэробный гликолиз или оба вида.

В печени под влиянием адреналина усиливается гликогенолиз, в надпочечниках повышается синтез глюкокортикоидов, играющих важную роль в процессах глюконеогенеза. В щитовидной железе увеличивается образование тиреоидных гормонов и кальцитонина.

Адреналин увеличивает содержания в крови кальция. Содержание кальция в миофибриллах скелетных мышц и миокарда возрастает. В связи с этим адреналин увеличивает токсическое действие сердечных гликозидов.

ЦНС. На ЦНС адреналин оказывает небольшое стимулирующее действие, но могут наблюдаться беспокойство, головная боль, тремор. На ЭЭГ наблюдается десинхронизация или реакция пробуждения.

Применение адреналина.

Адреналин назначают подкожно, в мышцы, иногда вводят в

вены (капельно); в случае острой остановки сердца могут вводить интракардиально. Внутрь не назначают, так как он разрушается в ЖКТ.

Применяют адреналин при анафилактическом шоке, аллергическом отеке гортани, при бронхиальной астме (купирование острых приступов), аллергических реакциях, развивающихся при применении лекарств (пенициллин, новокаин, сыворотки и др.) и при действии других аллергенов.

Адреналин - необходимый элемент в комплексе мероприятий по выведению больного из гипогликемической комы.

Иногда адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для ограничения всасывания и пролонгации местного эффекта.

Как систематический бронхолитик применять адреналин нецелесообразно в связи с не селективностью в отношении различных адренорецепторов; воздействуя на 1- адренорецепторы сердца он вызывает тахикардию, усиление

70

сердечного выброса, потребление кислорода миокардом, повышает АД.

Ранее широко применялся адреналин для повышения АД при шоке и коллапсе. В настоящее время предпочитают пользоваться для этой цели избирательными -адреномиметиками. Адреналин, влияет на микроциркуляцию крови за счет того, что он вызывает спазм артериол, метартериол и прекапиллярных сфинктеров и вводит в действие сосудистые шунты, т.е. наступает “централизация кровообращения”. За счет этого механизма поддерживается кровоснабжение жизненно важных органов (сердце, мозг), но резко нарушаются процессы микроциркуляции в других органах и тканях: происходит застой крови в венозной части метартериол, возрастает капиллярное гидростатическое давление, развивается отек и гипоксия тканей. Подобные явления наблюдаются и при гемотрансфузионном шоке и при кардиогенном шоке.

В связи с этим адреналин противопоказан при гемотрансфузионном шоке и других шоках в фазу компенсации. Опасно применять адреналин при кардиогенном шоке, а также при острой и хронической сосудистой недостаточности в комбинации с сердечными гликозидами. В этих случаях препарат увеличивает потребление сердцем кислорода, уменьшает содержание в клетках миокарда калия и повышает уровень кальция, способствую тем самым развитию аритмий.

Противопоказан адреналин при гипертонии, выраженном атеросклерозе, аневризмах, тиреотоксикозе, сахарном диабете, феохромоцитоме. Нельзя применять адреналин на фоне фторотанового и циклопропанового наркоза (опасность аритмий).

Норадреналин

По химическому строению отличается от адреналина отсутствием метильной группы у атома азота в боковой цепи.

Норадреналин оказывает преимущественное влияние на 1,2- адренорецептора и некоторое стимулирующее действие на 1- рецепторы.

Отличается от адреналина сильным, но непродолжительным (несколько минут) сосудосуживающим и прессорным действием, что связанно с его влиянием на постсинаптические 1-адренорецепторы и внесинаптические 2-адреноре- цепторы и сокращением гладкой мускулатуры артериол и ве- нул, что повышает периферическое сопротивление сосудов.

71

Последующего снижения АД не наблюдается. Вены суживаются, повышается центральное венозное давление. В связи с повышением артериального и венозного давления и возвратом крови к сердцу возрастает пред- и постнагрузка на сердце.

Прямое влияние на деятельность сердца у норадреналина выражено меньше. Кардиотропное действие его связано со стимуляцией 1-рецепторов и усилением сердечного выброса и частоты сердечных сокращений, однако, оно маскируется рефлекторной вагусной брадикардией, вызванной повышением артериального давления. Эту брадикардию можно предотвратить введением атропина.

Норадреналин оказывает однонаправленное с адреналином, но существенно более слабое влияние на бронхи, мускулатуру ЖКТ, обмен веществ.

Применяют норадреналин для повышения АД, при остром его снижении вследствие хирургических вмешательств, травм, отравлений, сопровождающихся угнетением сосудодвигательного центра.

Вводят норадреналин только внутривенно капельно!

Подкожно и внутримышечно его не вводят, так как он вызывает локальный спазм сосудов на месте введения, плохо всасывается и может вызвать некроз тканей. При введении внутрь норадреналин разрушается в ЖКТ и печени.

Что касается применения норадреналина при кардиогенном, гемотрансфузионном шоке, сопровождающихся вазоконстрикторной реакцией периферических сосудов, применение норадреналина считается нецелесообразным по тем же соображениям, что и для адреналина.

Возможные побочные эффекты: нарушения дыхания, голов-

ная боль, некроз тканей на месте введения.

Норадреналин противопоказан при фторотановом и цикло-

пропановом наркозе, а также при полной атриовентрикулярной блокаде, при сердечной слабости и выраженном атеросклерозе.

Средства, стимулирующие -ад-

ренорецепторы.

К средствам, стимулирующим преимущественно 1-адрено- рецепторы, относятся: мезатон и фетанол.

72