Фармакология / Нейротропные средства

Ц е н т р а л ь н ы е х о л и н о л и т и к и

В группу центральных холинолитиков можно отнести вещества, фармакологическая активность которых проявляется при лечении некоторых церебральных патологий. Так большая группа веществ с холинолитической активностью используется для лечения гиперкинезов и паркинсонизм, в том числе и медикаментозного. К таким веществам относятся: циклодол

(ромпаркин), норакин (акинетон), тропацин и др.

Тропацин, циклодол, норакин

Тропацин по строению и фармакологической активности весьма близок к атропину, но более активно влияет на холинорецепторы подкорковых двигательных структур, оказывает и периферическое спазмолитическое действие. Применяют не только в неврологии для лечения болезни Паркинсона, но и в других клиниках по тем же показаниям, что и некоторые синтетические холинолитики.

Циклодол является одним из основных холинолитиков применяемых при лечении паркинсонизма, экстрапирамидных нарушений вызванных нейролептиками, спастических параличей и при парезах пирамидного характера. Оказывает сильное центральное Н-холинолитическое действие, и некоторое периферическое М-холинолитическое действие.

Норакин по химическому строению и фармакологической активности близок циклодолу.

Амизил и метамизил

К группе центральных холинолитиков относятся также амизил и метамизил, производные дифенилметана.

Амизил (бенактизин) обладает разносторонней фармакологической активностью, оказывает умеренное транквилизирующее, спазмолитическое, противогистаминное, антисератониновое и местноанестезирующее действие.

Влияние на ЦНС выражается в угнетении судорожного и токсического действия антихолинестеразных веществ и холиномиметиков, усилении эффектов успокаивающих и снотворных средств, угнетает кашлевой рефлекс.

В качестве транквилизатора амизил в настоящее время практически не назначается. Однако как центральное холинолитическое средство он эффективен при паркинсонизме и других

43

экстрапирамидных расстройствах. Особенно хороший эффект наблюдается, в случае если в клинической картине присутствует тревожный компонент.

Однако следует помнить, что при передозировки может наблюдаться двигательное и психическое возбуждение, судороги, галлюцинаторные явления.

Н-холиноблокаторы

Г а н г л и о б л о к и р у ю щ и е с р е д с т в а

Вещества, избирательно блокирующие проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях, получили название ганглиоблокаторов.

Классификация ганглиоблокаторов

3.Моночетвертичные аммониевые основания: кватерон, имехин

4.Симметричные и несимметричные бисчетвертичные аммониевые основания: бензогексоний, пентамин, гигроний; димеколин, гигроний, камфоний.

5.Третичные амины: пирилен, пахикарпин, темехин.

6.Вторичные амины: сферофизин, нанофин, изоприн.

К группе ганглиоблокаторов относится также арфонад, в котором атом азота замещен серой.

По продолжительности действия препараты делятся на вещества:

1.Короткодействующие: гигроний, имехин, арфонад.

2.Длительного действия: пахикарип, пирилен и др.

У всех четвертичных аммониевых соединений атом азота имеет положительный заряд. В силу этого данные соединения хуже проникают через гистогематические барьеры, чем электронейтральные соединения. По этой же причине четвертичные амины назначаются, как правило, парентерально.

Механизм действия

Считается, что механизм действия ганглиоблокаторов состоит в том, что за счет катионной группировки они взаимодействуют с анионным пунктом холинорецептора и, тем самым, препятствуют взаимодействию с ацетилхолином, т.е. наблюдаются явления конкурентного антагонизма.

44

Однако имеются современные данные, что некоторые ганглиоблокаторы (гексоний, пирилен), блокируют не собственно места специфического связывания Н-холинорецепторов, а участки мембраны, образующие ионные каналы. Тем самым они нарушают транспорт ионов через мембраны и препятствуют сдвигу потенциала. В результате этого, на постсинаптической мембране не возникает постсинаптический потенциал, другими словами ганглиоблокаторы можно отнести к антидеполяризующим веществам.

Фармакологические эффекты

Большинство фармакологических эффектов ганглиоблокаторов являются следствием т.н. «фармакологической денервации» и, вследствие этого, во многом завися от исходного тонуса обоих отделов вегетативной нервной системы.

Блокируя парасимпатические ганглии, эти вещества снижают продукцию слюнных, пищеварительных и бронхиальных желез, вызывают расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ и бронхов, мочевыводящих путей и т.Д.

Одним из наиболее ярких эффектов ганглиоблокаторов является снижение ими артериального давления. По своему характеру оно является ортостатическим, т.е. гипотония выражена сильнее при вертикальном положении тела.

Общее периферическое сопротивление сосудов под влиянием ганглиоблокаторов снижается, однако действие их на сосуды может быть различным: кожные, коронарные и почечные сосуды расширяются, тонус сосудов поперечно-полосатых мышц почти не меняется, а кровоснабжение головного мозга и чревной области уменьшается. Венозные сосуды ганглиоблокаторы расширяют. Причиной такой мозаичности в действии ганглиоблокаторов на сосуды следует считать неодинаковую значимость в регуляции их тонуса нервных механизмов различных отделов вегетативной системы.

Таким образом, ганглиоблокаторы существенно изменяют гемодинамику отдельных сосудистых областей, вызывая региональное перераспределение крови. Они увеличивают кровенаполнение и усиливают кровоток в конечностях, а кровоснабжение внутренних органов уменьшается.

Ритм сердечных сокращений под влиянием ганглиоблокаторов существенно не меняется. Ударный и минутный объем у здорового человека под их влиянием у здорового человека

45

снижается за счет уменьшения венозного притока. Однако при ССН ганглиоблокаторы повышают ударный объем.

Существенным моментом в механизме гипотензивного действия ганглиоблокаторов является уменьшение выброса катехоламинов из надпочечников в кровь и увеличение почечного кровотока при почечной гипертонии.

Ганглиоблокаторы усиливают тонус и сократительную активность миометрия, что обусловлено блокадой нижнего мезентериального ганглия и снятия тормозного адренергического влияния на матку, а также непосредственным действием на миометрий и стимуляцией задней доли гипофиза.

Применение ганглиоблокаторов

Первоначально ганглиоблокаторы широко применялись при различных заболеваниях, связанных с нарушением нервной регуляции внутренних органов: артериальные гипертензии, спазмы периферических сосудов, язвенная болезнь желудка и 12-п. кишки, бронхиальной астме и т.д.

Однако со временем выяснилось, что применение ганглиоблокаторов не всегда эффективно, часто сопровождается побочными эффектами, и, это главное, не избирательно. Поэтому, в настоящее время, применение ганглиоблокаторов стало более ограничено, но, тем не менее, в ряде случаев они применятся и довольно успешно.

Эти препараты могут применяться для лечения язвенной болезни желудка и 12-п. кишки, гиперацидных гастритов, спастических колитов, так как они снижают секрецию всех пищеварительных желез, уменьшают тонус и моторику мышц ЖКТ.

Поскольку ганглиоблокаторы расширяют сосуды конечностей, увеличивают скорость кровотока в них, то эти препараты широко используются для лечения заболеваний, характеризующихся расстройством периферического кровообращения: облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, акроцианоз, спазм центральной артерии сетчатки и т.д.

Ганглиоблокаторы снижают давление в сосудах легких и эффективны при остром отеке легких и мозга.

Для систематического лечения гипертонической болезни ганглиоблокаторы не применяются, поскольку они действуют неизбирательно, к ним быстро развивается привыкание и

46

наблюдается еще ряд нежелательных эффектов. Однако для купирования гипертонического криза они применяются достаточно успешно.

В хирургической практике ганглиоблокаторы применяются в составе литических смесей, вводимых больному перед операцией. Эта комбинация основана на концепции «тлеющего огонька». Согласно этой концепции, организм легче переносит хирургическое вмешательство в условиях сниженной общей реактивности, которая, как известно, зависит от адаптационно-трофической функции симпатоадреналовой системы. Снижение активности этой системы под действием ганглиоблокаторов способствует снижению общей реактивности организма. Важным свойством является снижение обменных процессов, в том числе и снижение потребления кислорода, улучшение микроциркуляции, а также повышение устойчивости организма к операционной агрессии.

Управляемая гипотония

В анестезиологической и реанимационной практике ганглиоблокаторы применяют для проведения так называемой «управляемой гипотонии» т.е. искусственного снижения АД до определенного значения и удержания этого уровня в течение необходимого времени, а по истечении его быстрого восстановления исходного уровня. С этой целью применяют ганглиоблокаторы короткого действия (арфонад, гигроний, имехин). Вводят их в этом случае путем внутривенной капельной инфузии. За счет перераспределения крови, снижения кровенаполнения внутренних органов, перераспределения крови из малого круга кровообращения в большой, а также вследствие постуральной ишемии, создаются оптимальные условия для операций на крупных сосудах, паренхиматозных органах (легкие, печень, молочные железы и т.п.), нейрохирургических вмешательств (профилактика отека мозга).

Ганглиоблокаторы (пахикарпин) могут применяться для стимуляции родовой деятельности. Отличительной особенности ганглиоблокаторов от других стимуляторов родовой деятельности является то, что они не повышают, а даже снижают артериальное давление. В связи с этим они нашли применение при стимуляции родов у рожениц с гипертонической болезнью или гипертензией, сопутствующей токсикозам беременности.

47

Побочные эффекты и противопоказания

Одним из типичных побочных эффектов при применении ганглиоблокаторов является ортостатический коллапс, что связано с угнетением рефлекторных механизмов регуляции постоянного уровня АД. Для предупреждения ортостатического коллапса и связанного с этим обморока больным рекомендуют лежать в течение 2 - 3 часов после инъекции препарата.

При явлениях коллапса необходимо приподнять ноги больного, ввести в небольших дозах мезатон или эффедрин, кордиамин, кофеин.

При применении ганглиоблокаторов возможны также общая слабость, головокружение, учащение пульса, сухость во рту, расширение зрачков, инъекции сосудов склеры. Эти явления проходят обычно сами.

При введении больших доз или длительном применении возможны атония мочевого пузыря с анурией и атония кишечника до паралитической непроходимости. В эти случаях показано применение антихолинэстеразных средств (прозерин, галантамин).

При закрытоугольной форме глаукомы ганглиоблокаторы противопоказаны.

Ганглиоблокаторы противопоказаны при инфаркте миокарда в острой стадии, выраженной гипотензии, развившемся шоке, поражениях печени и почек, тромбозах, дегенеративных изменениях в ЦНС. В редких случаях может произойти угнетение дыхания.

М и о р е л а к с а н т ы ( к у р а р е п о д о б н ы е с р е д с т в а )

Периферические миорелаксанты или курареподобные препараты применяются в медицинской практике для избиратель-

ного и временного расслабления поперечно-полосатой мускулатуры. Они являются одним из основных компонентов современной комбинированной анестезии.

Сам кураре или стрельный яд представляет собой смесь экстрактов из южноамериканских растений видов Strychnos и Chondodendron и с давних пор применялся индейцами в качестве яда для стрел.

В 1935 году было установлено, что действующим началом кураре является алкалоид D-тубокурарин.

Внедрение курареподобных средств в клиническую практику было начато канадскими анестезиологами Гриффитсом и Джонсоном в 1942 году. Без

48

преувеличения этот год можно считать началом новой эры в анестезиологии и хирургии.

Способность мышечных релаксантов временно и обратимо расслаблять поперечно-полосатую мускулатуру позволило отказаться от опасного во многих отношениях глубокого наркоза и перейти на принципиально новую управляемую и безопасную методику проведения общей анестезии на по-

верхностном уровне.

В процессе поиска новых миорелаксантов было установлено, что курареподобной активностью могут обладать и третичные амины: это алкалоиды выделенные из разных видов живокости, семейства лютиковых - кондельфин, мелектин и др.

Классификация миорелаксантов

1.Недеполяризующие или антидеполяризущие мышечные релаксанты:

1.1.конкурентного действия: d-тубокурарин, диплацин,

панкуроний, пипекуроний и др.;

1.2.неконкурентного действия: престонал;

2.Деполяризующие миорелаксанты: дитилин;

3.Вещества смешанного типа действия: диоксоний.

Механизм действия

Характерной особенностью миорелаксантов является наличие в их структуре двух (у большинства) или одной четвертичной аммониевой группировки, т.е. положительно заряженные атомы азота - катионные центры. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами Н-холинорецепторов мышцы. Существенным является расстояние между катионными головками порядка 14 A, что соответствует расстоянию между анионными центрами соседних рецепторов.

Недеполяризующие

Имеются данные, что тубокурарин и некоторые другие миорелаксанты взаимодействуют не только с Н-холинорецептарами, но также с ионными каналами, блокируя тем самым движение ионов в фазу деполяризации или, это иная точка зрения, препятствуют конформоционным изменениям мембраны.

Результатом действия недеполяризующих (антидеполяризующих) миорелаксантов является блокада рецепторов, стабилизация постсинаптической мембраны и препятствие

49

деполяризующему действию ацетилхолина. После их введения развивается типичный вялый паралич скелетных мышц.

Антидеполяризующие миорелаксанты могут быть двух типов - конкурентного и неконкурентного типа.

Большинство антидеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин, анатруксоний, панкуроний, пипекуроний и пр.) отно-

сятся к конкурентному типу.

Если на фоне действия этих веществ тем или иным образом повысить концентрацию ацетилхолина в синаптическом пространстве, например введением антихолинэстеразных препаратов (прозерин), то произойдет снятие нервно-мышечного блока за счет вытеснения ацетилхолином миорелаксанта из связи с рецептором. Если вторично повысить уровень миорелаксанта, то опять наступит блок.

К неконкурентным антидеполяризующим миорелаксантам от-

носится престонал.

Престонал также блокирует ацетилхолиновую деполяризацию в нервно-мышечном синапсе, но его действие не устраняется повышением концентрации ацетилхолина. Это можно объяснить либо тем, что ацетилхолин и престонал взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными участками рецептора, либо тем, что престонал вызывает конформационные изменения молекулы рецептора и делает невозможным адекватное взаимодействие рецептора и медиатора в нервно-мышечной передачи и релаксацией мышц.

Деполяризующие миорелоксанты

Существует несколько предположений о характере событий происходящих под действием дитилина.

Дитилин, который можно рассматривать как удвоенную молекулу ацетилхолина (диацетилхолин), взаимодействует катионными головками с анионными пунктами соседних рецепторов, а атомами кислорода эфирной связи или карбоксильной группы с одним или двумя эстерофильными пунктами. В результате развивается деполяризация мембраны, как и в случае с ацетилхолином.

Однако дитилин практически не гидролизируется ацетилхолинэстеразой, основной путь гидролиза дитилина протекает при участии бутирилхолинэстеразы (ложной или сывороточной эстеразы), при этом он распадается до холина и уксусной

50

кислоты. В результате длительной деполяризации наступает десенситизация рецепторов к эндогенному ацетилхолину.

Предполагается, что в основе этой десенситизации (т.е. снижения чувствительности) лежат: временное изменение пространственной конфигурации холинорецептора или нарушение локальной концентрации ионов в мионевральном синапсе или сочетание этих факторов.

В результате длительной деполяризации происходит потеря клеткой большего количества ионов К+ и нарушение функции К+-Nа+-АТФазы. Возможно также, что молекулы дитилина блокируют некоторые ионофоры постсинаптической мембраны. Введение ацетилхолина в мионевральный синапс не восстанавливает проводимость, а введение антихолинэстеразных средств пролонгирует миопаралитическое действие дитилина.

Последовательность выключения мышц

Миорелаксанты расслабляют мышцы в определенной последовательности. Однако было показано, что для препаратов разного химического строения последовательность релаксации мышц неодинакова. С одной стороны это связано со строением межиониевой части молекулы, а с другой с возможными отличиями в морфофункциональной организации дыхательные мышцы и в последнюю очередь диафрагму.

Тубокурарин и некоторые другие миорелаксанты в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища, далее дыхательные мышцы и в последнюю очередь диафрагму.

Скорость развития эффекта

В анестезиологии требуются миорелаксанты, вызывающие быстрый тотальный паралич мышц с апноэ, что необходимо для быстрой интубации больного. Оптимальная скорость развития эффекта (30-40 сек.). В этом отношении лучшим средством является дитилин, тубокурарин начинает действовать через 1-2 мин., а максимум действия наступает через 3-4 мин. Наступление полной миорелаксации можно ускорить путем увеличения дозы, но это сопровождается удлинением нервномышечного блока.

Продолжительность действия

Существуют препараты короткого, среднего и длительного действия.

51

Короткого действия (5-10 мин.): Дитилин и диадоний (неде-

поляризующий миорелаксант).

Наиболее благоприятно обстоит дело с миорелаксантами

средней продолжительности действия (25-30 мин.): тубоку-

рарин, панкуроний, пипекуроний и т.д.

Длительное действие оказывает карболоний (имбретил). Кроме этого, продолжительного блокирования можно достигнуть увеличением дозы препаратов средней продолжительности действия, если это не лимитируют побочные эффекты.

Широта миопаралитического действия

Широта миопаралитического действия или коэффициент безопасности определяется диапазоном между дозами, в которых вещества вызывают релаксацию мышц туловища, и дозами, в которых они парализуют дыхательные мышцы и вызывают апноэ.

Имеются препараты как с малой широтой миопаралитического действия (тубокурарин, панкуроний, пипекуроний), так и с относительно большой (диплацин, циклобутоний)..

Побочные эффекты

Для большинства миорелаксантов описаны разнообразные побочные эффекты. Так для деполяризущих миорелаксантов (дитилина), характерны неблагоприятные эффекты, обусловленные механизмом их действия.

Как известно, деполяризация субсинаптической мембраны и микротравмы мышечных волокон в период фасцикуляции приводят к выходу ионов калия из скелетных мышц. При этом концентрация ионов К+ в плазме крови повышается. Это может быть причиной сердечных аритмий. В послеопреционном периоде иногда возникают мышечные боли, как следствие фасцикуляции и повреждения мышц. Кроме этого дитилин повышает внутриглазное давление. В случае генетически аномальной псевдохолинэстеразы возможно длительное апноэ. Пролонгация эффектов дитилина может быть следствием также гипокалиемии.

Недеполяризующие миорелаксанты могут вызывать разнообразные побочные эффекты: тубокурарин - гипотензию и бронхоспазм; анатруксоний циклобутоний и диадоний - тахикардию и снижение АД; панкуроний - тахикардию и повышение ÀÄ и т.д.

52