
Фармакология / Нейротропные средства
.pdf
Глава
4
АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
Антихолинергическими, или холиноблокирующими средствами называют вещества, ослабляющие, предотвращающие или прекращающие взаимодействие ацетилхолина с холинорецептором.
М-холиноблокаторы
А л к а л о и д ы г р у п п ы а т р о п и н а
К М-холиноблокаторам преимущественно периферического действия относятся алкалоиды: атропин, гиосцимин, скополамин, платифиллин и полусинтетический препарат гоматропин (Таблица 1).
Атропин
Наиболее типичным представителем данной группы веществ является атропин - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых (красавка, белена, дурман и некоторые др.). Атропин представляет собой рацемическую смесь лево- и правовращающих изомеров (L-гиосцимин - более активного и D-гиосцимин - менее активного). По химическому строению это сложный эфир тропина и троповой кислоты.
Установлено, что атропин взаимодействует с анионным пунктом М-холинорецептора. Связывание с эстеразным пунктом не происходит. Этому препятствует расстояние между атомом азота и сложноэфирной связью в молекуле атропина. Образование такого комплекса делает невозможным взаимодействие с таким рецептором ацетилхолина. Однако и в этом случае первой фазой взаимодействия атропина и рецептора является возбуждение мембраны.
Антагонизм между атропином и ацетилхолином является конкурентным и зависит от концентрации каждого вещества в области рецептора. Однако, константа взаимодействия атро-
33

пина с рецептором примерно в 1000 раз больше, чем у ацетилхолина.
Отсюда следует, что антагонизм между атропином и ацетилхолином практически односторонний! Это довольно важное положение для практической фармакологии.
Кроме этого атропин может взаимодействовать с другими участками белковой молекулы мембраны, тем самым, перекрывая или “экранируя” рецептор или даже несколько рецепторов (4?).
На Н-холинорецепторы атропин действует в очень высоких концентрациях. На синтез и освобождение ацетилхолина атропин не оказывает практически никакого влияния.
В общей картине действия атропина на организм преобладают изменения функций тех органов в иннервации, которых преобладает парасимпатический тонус. Наиболее чувствительны к атропину М-холинорецепторы слюнных, бронхиальных и потовых желез. Затем следуют М-ХР глаза и сердца. Далее следуют М-ХР гладкой мускулатуры ЖКТ, бронхов, мочевыводящих путей и желчевыводящих путей.
Фармакодинамика атропина
Со стороны сердца отмечается тахикардия как следствие угнетения вагусного влияния на синусовый узел. Снижается атриовентрикулярная проводимость. Коронарный кроваток усиливается, так как некоторая часть вазоконстрикторных волокон сердца имеют холинергическую иннервацию. Однако это не компенсирует увеличение потребности сердца в кислороде вследствие тахикардии. На артериальное давление атропин и прочие препараты этой группы практически не влияют, но предупреждают гипотензивный эффект мускариноподобных веществ. В токсических дозах атропин может снижать АД, но за счет блокады симпатических ганглиев.
Атропин устраняет и предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, эфферентной дугой которых является блуждающий нерв (например, бронхо-кардиальный рефлекс).
Атропин и прочие М-холинолитики расширяют бронхи, особенно на фоне их спазма, вызванного раздражением вагуса или ведения холиномиметиков. Резко тормозится секреция бронхиальных желез. В больших дозах атропин
34

устраняет гистаминовый и анафилактический бронхоспазм.
Атропин вызывает расширение зрачка (блокада М-ХР круговой мышцы радужки), паралич аккомодации и установления глаза на дальнюю точку видения (расслабление цилиарной мышцы натяжение цинновой связки уплощение хрусталика). Внутриглазное давление повышается за счет утолщения радужки, уменьшения фонтановых пространств и сужения шлеммовых каналов, находящихся в основании цилиарной мышцы. Вследствие этого нарушается отток жидкости из передней камеры глаза.
Реакция зрачка на свет под влиянием М-холинолитиков угнетается.
Атропин тормозит секрецию пищеварительных желез. Снижается секреция слюны, что вызывает сухость полости рта, снижается секреция муцина и протеолитических ферментов железами желудка и тонкого кишечника. Значительно в меньшей степени тормозится продукция соляной кислоты в желудке. Практически не влияет атропин на секрецию желчи.
При введении атропина наблюдается выраженное и длительное падение тонуса гладкой мускулатуры желудка и кишечника. Снижается амплитуда и перистальтика ЖКТ. Умеренно понижается тонус желчевыводящих путей.
Мускулатура матки, особенно шейка матки, мочевого пузыря и мочевыводящих путей расслабляется.
Атропин проникает через ГЭБ и оказывает сложное действие на ЦНС, заключающиеся в противорвотном действии, возбуждении дыхательного центра, оказывает тормозное действие на подкорковые двигательные центры, уменьшает дрожание и мышечное напряжение у больных паркинсонизмом. В больших дозах может вызвать двигательное и психическое возбуждение, судороги, галлюцинации, беспокойство. В токсических дозах вызывает паралич дыхательного центра.
Показания к применению атропина
В терапии применяют атропин при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, пилороспазме, холецистите, желчекаменной болезни, при спазме кишечника и мочевых путей, при
35

бронхиальной астме, для уменьшения секреции слюнных, желудочных, и бронхиальных желез, при брадикардии, развивающейся в результате повышения тонуса блуждающего нерва. При болях связанных со спазмом гладкой мускулатуры.
Атропин нашел широкое применение в анестезиологии. Его применяют перед наркозом и во время операций для предупреждения бронхо- и ларингоспазма и гиперсекреции бронхов и слюнных желез и уменьшения других рефлекторных реакций, связанных с возбуждением блуждающего нерва (рвота, рефлекторная остановка сердца).
В глазной практике атропин применяют для расширения зрачка с диагностической целью (для исследования глазного дна, определения истинной рефракции и др.), а также для иммобилизации глаза с терапевтической целью при травмах и острых воспалениях (но не хронических!). Эффект сохраняется до 5- 10 дней.
Атропин применяют в качестве антидота при отравлении ФОС и другими холиномиметиками.
Атропин противопоказан при глаукоме, паралитической непроходимости кишечника, язвенных гингивитах, стоматитах, глосситах, а также в период лактации.
Атропин относится к списку А!
Отравление атропином
При его применении нужно соблюдать осторожность в дозировке и учитывать возможность повышенной индивидуальной чувствительности. Чаше всего передозировка может проявляться сухостью во рту, расширением зрачка, нарушение аккомодации, тахикардия, затруднение мочеиспускания, атония кишечника и запоры.
Одной из причин острого отравления атропином и др. Алкалоидами этой группы является поедании ягод белены, дурмана или красавки. Чаще отравления встречаются среди детей. Смертельный исход может наступить после того, как ребенок съест 1-2 ягоды белены или дурмана или 3-10 ягод красавки. Смертельная доза атропина для взрослого человека 100-150 мг, а для детей 10-15 мг.
Первые симптомы отравления появляются спустя 2-3 часа: сухость во рту и глотке, сильная жажда, нарушение глотания, потеря голоса, мидриаз и паралич аккомодации, одышка, ча-
36

стый пульс, сухость и покраснение кожи, скарлатиноподобная сыпь. Далее на первый план выступают явления мозгового нарушения: речевое и двигательное возбуждение, бред, неадекватное поведение, галлюцинации чаще - зрительные и слуховые, редко - обонятельные, атаксия, иногда судороги.
Спустя некоторое время возбуждение сменяется депрессией, психической подавленностью, сильной сонливостью. В тяжелых случаях возникают судороги, развивается коматозное состояние (температура тела падает, развивается острая сердечная недостаточность, гипоксия). Смерть наступает в результате остановки дыхания.
Первая помощь и лечение состоит в удалении яда из организма: промывание желудка, адсорбенты, солевые слабительные, внутривенно - кровезаменители типа гемодеза, синпрола.
Хотя высокоэффективных специальных антидотов атропина пока не найдено, тем не менее, рекомендуют введение физиологических антагонистов: прозерин в/в капельно 1мл 0.05% р- ра, галантамина (1 мл 1% р-ра) подкожно.
Для купирования возбуждения, судорог, психопатологической симптоматики, гипертермии показано введение аминазина. Показано парентеральное введение диазепама, хлоралгидрата в клизмах. При очень тяжелых отравлениях прибегают к форсированному диурезу методом ощелачивания мочи, замещения крови, оксигенотерапии, искусственной вентиляции легких и пр.
Скополамин
Алкалоид, содержащийся вместе с атропином в красавке, белене, дурмане. Химически скополамин близок к атропину; является сложным эфиром скопина и троповой кислоты.
По периферическому холинолитическому действию очень близок к атропину. Однако центральные эффекты его значительно отличаются от таковых у атропина. Скополамин вызывает седативный эффект, уменьшает двигательную активность, может оказывать снотворное действие. Характерным свойством скополамина является вызываемые им нарушения памяти. Однако у части субъектов скополамин может вызывать центральные эффекты подобные атропиновым.
Применяют скополамин в неврологии для лечения паркинсонизма, в хирургической практике вместе с анальгетиками
37

(морфин, промедол) в процессе подготовки больного к наркозу и операции. Ранее применялся в психиатрии в качестве успокаивающего средства. В офтальмологической практике его применяют с диагностической (расширение зрачка) и терапевтической целью при иридоциклитах и иритах.
В составе таблеток “Аэрон” скополамин применяют для профилактики морской и воздушной болезни.
Противопоказания и осложнения те же, что и при применении атропина.
Гоматропин
Полусинтетическое соединение. По химическому строению и фармакологической активности близок к атропину. Отличается меньшей выраженность и продолжительностью основных фармакологических эффектов.
Применяют главным образом в офтальмологической практике для расширения зрачка с диагностической целью; эффект наступает быстро и проходит через 10-20 часов
Платифиллин
Платифиллин - алкалоид, содержащийся в крестовнике ромболистном, или широколистном.
Считается, что платифиллин обладает не только холинолитической активностью, но и прямым миотропным спазмолитическим действием. Кроме этого для платифиллина характерно некоторое ганглиоблокирующие действие и способность угнетать сосудодвигательный центр. На ЦНС оказывает седативное действие. Таким образом, в спектре фармакологической активности платифиллина преобладает спазмолитическое действие, в отношении всей гладкой мускулатуры, в том числе и сосудов.
Назначают при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни желудка 12-п.к., бронхиальной астме, препарат уменьшает также спазм кровеносных сосудов (при гипертонической болезни, стенокардии), спазм сосудов головного мозга.
Иногда применяют для кратковременного расширения зрачка - на 3-5 часов. На аккомодацию практически не влияет. Противопоказан при глаукоме, а также при органических поражениях печени.
38

Кроме индивидуальных химических соединений алкалоидов группы атропина, применяют и препараты приготовленные на основе растительного сырья - препараты красавки, дурмана, белены.
Препараты красавки (экстракты, настойки) содержат группу алкалоидов (гиосцимин, скополамин, апоатропин). Применяют в качестве спазмолитических и болеутоляющих средств при заболеваниях желудка, желчекаменной болезни и др. Заболеваниях, сопровождающихся спазмом гладкой мускулатуры, при брадикардиях, связанных с перевозбуждением вагуса и т.п. В виде сухого экстракта алкалоиды красавки входят в состав многих сложных таблеток: “бекрбон”, “бесалол”, “беллалгин”, “белластезин” и т.д., а также свечей: “бетиол”, “анузол” и сложных микстур - “солутан”. Из листьев дурмана и белены получают соответствующие масла: Oleum Stramonii и Oleum Hyoscyami. Их используют для приготовления линиментов и наружного применения при невралгиях, миозитах, ревматоидных артритах.
С и н т е т и ч е с к и е х о л и н о л и т и к и
Ряд лекарственных средств, оказывающих антихолинергическое действие, получен синтетическим путем.
По химическому строению одни из них являются сложными эфирами карбоновых кислот (спазмолитин, апрофен, метацин
и пр.), Другие являются модифицированными производными атропина (ипратропиум бромид, тровентол).
Соединения, являющиеся третичными аминами (спазмолитин, апрофен, арпенал) легкопреодолевают ГЭБ и наряду с влиянием на периферические холиноструктуры они оказывают центральное холинолитическое действие. Четвертичные соединения (метацин, фубромеган, тровентол) плохо проникают через ГЭБ и их эффекты ограничены влиянием на периферические холинэргические структуры.
Спазмолитин
Обладает периферической и центральной М-холиноли- тической активностью. Оказывает небольшое Н-холиноли- тическое действие. Обладает спазмолитической активностью: расслабляет гладкие мышцы внутренних органов и сосудов. Угнетает подкорковые двигательные центры.
К средствам со смешанной центральной и периферической активностью относятся также апрофен и арпенал.
39

Таблица 1. Сравнительная характеристика М-холинобло- каторов
Эффекты
Снятие вагусного влияния на сердце
Расширение бронхов
Спазмолитическое действие на ЖКТ и МВП за счет:
Блок М-ХР
Прямое миотропное действие
Угнетение секреции
Влияние на вестибулярный аппарат
Влияние на глаз:
Расширение зрачка (макс)
Паралич аккомодации (макс)
Атропин |
Скополамин |
Платифиллин |
Метацин |
Атровент и тровентол |
Пирензепин (М1-Хр) |
|
|
|
|
|
|
++++ |
++ |
+ |
+++ |
- |
- |
+++ |
++ |
++ |
++++ |
++++ |
- |
+++ |
++ |
++ |
++++ |
- |
- |
||
- |
- |
++ |
- |
- |
- |
||
+++ |
++++ |
+ |
++++ |
+ |
++++ |
||
+ |
+++ |
+ |
- |
- |
- |
||
|
|
|
3-5 |
|
|
|
|
7-10 |
3-5 |
|
ча- |
|
|
|
|
дней |
|
дней |
|
сов |
- |
- |
- |
8-12 |
|
5-7 |
|
5-6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
ча- |
- |
- |
- |
||
дней |
|
дней |
|
||||
|
|
сов |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Апрофен в силу более выраженного спазмолитического действия применяют при спазмах сосудов, в том числе и коронарных. Вызывает повышение тонуса и усиливает сокращения матки, одновременно расслабляя шейку матки. В связи с этим он применятся в акушерстве для стимуляции родовой деятельности.
Арпенал более часто применяют при паркинсонизме, а также для понижения мышечного тонуса при пирамидных спастических парезах различного происхождения.
40

Метацин
Метацин является моночетвертичным аммониевым соединением и в связи с этим плохо проникает через ГЭБ, т.е. он является избирательно действующим периферическим холинолитиком (Таблица 1).
Метацин обладает сильным периферическим М-холиноблоки- рующим действием, превосходя в этом отношении атропин по влиянию на бронхиальную мускулатуру более активен, чем атропин. Сильнее подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Расслабляет гладкие мышцы пищевода, желудка и кишечника. Вместе с тем оказывает значительно меньшее мидриатическое действие, чем атропин.
Применение
Метацин оказался весьма эффективным средством купирования почечных и печеночных колик, нашел применение в терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, в анестезиологической практике используется для уменьшения саливации и секреции бронхиальных желез, а также для профилактики бронхо- и ларингоспазма. Метацин блокирует отрицательные рефлексы на сердце, связанные с возбуждением вагуса. Поскольку он меньшей степени влияет на глаз это позволяет следить за реакцией зрачка во время операции. В акушерстве применяется для снятия повышенной возбудимости матки при угрозе преждевременных родов и поздних выкидышей, так как метацин снижает продолжительность и частоту сокращений матки.
Переносится метацин хорошо, так как лишен центрального действия. Противопоказан при глаукоме.
Такие препараты как хлорозил, про-бантин, фубромеган по фармакологической активности и показаниям к применению весьма близки к метацину
Ипратропиум (атровент) и тровентол
Оба препарата являются периферическими М- холинолитиками, действующими преимущественно на холинорецепторы бронхов (Таблица 1).
Как весьма активные бронхолитические средства применяют при хронических обструктивных бронхитах, бронхоспазмах бронхиальной астме. Наибольшую активность они проявляют при бронхоспазмах, обусловленных гиперактивностью хо-
41

линергической системы, когда другие бронхолитики мало эффективны. Оба препарата применяют в виде ингаляций из аэрозольных баллонов.
Переносятся препараты обычно хорошо, однако в связи с холинолитическим действием возможны сухость во рту, першение в горле, нарушение аккомодации.
Пиренцепин (гастрозепин)
Пиренцепин является представителем новой группы антихолинергических веществ - избирательным блокатором М1- холинорецепторов. Он избирательно угнетает секрецию железами желудка соляной кислоты и пепсиногена, не оказывая существенного влияния на М-холинорецепторы слюнных желез, сердца, гладких мышц внутренних органов. Через ГЭБ препарат не проникает, центральными эффектами не обладает.
Предполагается, что эффекты пиренцепина на желудочную секрецию обусловлены блокадой М1-холинорецепторов на уровне интрамуральных ганглиев и выключением стимулирующего влияния блуждающего нерва на желудочную секрецию. Подавляет базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты и пепсиногена, быстро уменьшает общую активность желудочного сока. Тормозит освобождение гистамина в ответ на пищевое раздражение. Имеются данные, что пиренцепин оказывает и прямое гастропротективное действие, не связанное напрямую со снижением активности желудочной секреции.
Применение
Применяют для лечения острых и хронических язв желудка и 12-п. кишки, гастритов с повышенной кислотностью, язвенных поражений ЖКТ, связанных с применением нестероидных противовоспалительных средств при синдроме Золлингера-Эллисона.
Переносится пиренцепин хорошо. Иногда наблюдается сухость во рту, нарушение ближнего видения. Препарат не следует применять в первые 3 месяца беременности и осторожно назначать больным с глаукомой и гиперторофиией предстательной железы.
42