Фармакология / Нейротропные средства

При передозировки М-холиномиметиков могут наблюдаться слюнотечение, потливость, понос и другие явления, связанные с возбуждением холинореактивных систем.

М-холиномиметики противопоказаны при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях сердца, стенокардии, кровотечениях из ЖКТ, эпилепсии, гиперкинезах, при беременности.

Для купирования токсического о побочного действия М- холиномиметиков высокоэффективным средством является атропин и другие М- холиноблокаторы.

Антихолинэстеразные вещества

Второе название этой группы: М- и Н-холиномиметики кос-

венного действия.

Под влиянием антихолинэстеразных веществ (анти-ХЭ) угнетается активность холинэстераз (как истинной, так и ложной), гидролизующих ацетилхолин, и происходит накопление эндо-

генного ацетилхолина и усиление передачи в синапсе. Поэто-

му, вызываемые ингибиторами холинэстеразы эффекты во многом сходны с эффектами ацетилхолина и холиномиметиков. Наряду с этим некоторым антихолинэстеразным веще-

ствам присущ и прямой холиномиметический эффект.

Механизм торможения холинэстера зы (ХЭ)

Подобно АХ, вначале вещества связываются с анионным центром холинэстеразы, затем происходит конформационная адаптация фермента и связывание с эстеразным пунктом. Прочность образующихся при этом компонентов определяется устойчивостью ингибитора к эстеразному центру фермента и способностью ацетилхолина конкурировать с ингибиторами за субстрат.

Ингибирование холинэстеразы может иметь различный характер.

В одних случаях (четвертичные аммониевые соединения) ингибитор реагирует с ферментом, образуя непрочный комплекс, и реакция носит обратимый характер. Конкурентным ингибитором в этом случае является избыток ацетилхолина. Их эффект непродолжителен - после прекращения их взаимодействия с ферментом его активность восстанавливается

23

В других случаях образовавшийся комплекс более стоек, конкурентные взаимоотношения АХ с ингибитором за субстрат сдвинуты в сторону ингибитора (третичные аммониевые соединения). Однако и эти вещества вызывают временное, обратимое угнетение фермента: связанный с ХЭ препарат разрушается эстеразным центром фермента, в результате чего поверхность последнего становится свободной, а сама ХЭ активной.

Другие вещества (из группы фосфорорганических анти-ХЭ) образуют с ферментом прочный комплекс, вызывая его фосфорилирование. Конкурентная способность ацетилхолина в отношении ингибитора приближается к нулю. Активность фермента (ХЭ) не восстанавливается, и процесс гидролиза ацетилхолина начнется вновь только после биосинтеза новой холинэстеразы.

Таким образом, все антихолинэстеразные вещества по степени и способности связываться с холинорецептором можно разделить на две группы.

Классификация анти-ХЭ веществ

1.Вещества обратимого действия: физостигмин, прозе-

рин, галантамин, пиридостигмин, оксазил и т.д. Все они азотистые основания; однако, физостигмин, галантамин и амиридин являются третичными аминами и хорошо поникают через гистогематические барьеры, в том числе и ГЭБ. Прозерин, пиридостигмин, оксазил и тосмилен содержат четвертичный азот и поэтому являются ионизированными соединениями, плохо проникающими ГЭБ.

2.Вещества необратимого действия: К этой группе ингибиторов ХЭ относятся эфиры фосфорной кислоты:

фосфокол, армин, пирофос и т.п. Эти соединения в ма-

лых концентрациях необратимо угнетают ХЭ.

Фармакологические эффекты

Фармакодинамика всех обратимых анти-ХЭ веществ очень похожа. Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и объясняются различиями в фармакокинетике.

Наблюдается усиление моторной функции ЖКТ: повышается перистальтика и тонус сфинктеров. Секреция всех

24

пищеварительных желез усиливается. Увеличивается выделение желчи и панкреатических ферментов.

При введении анти-ХЭ веществ наблюдается брадикардия, которую вызывает ацетилхолин, действующий посредством холинорецепторов миокарда. При этом снижается возбудимость и проводимость миокарда, угнетается синтез цАМФ.

Тонус бронхов и секреция бронхиальных желез повышается.

На глаз они оказывает отчетливое М-холиномимети- ческое действие: сужение зрачка, понижение внутриглазного давления.

Усиления нервно-мышечной проводимости за счет повышения уровня ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах.

Анти-ХЭ вещества, проникающие в ЦНС (физостигмин) усиливает действие некоторых судорожных ядов, в частности стрихнина, коразола, и могут провоцировать судорожный приступ у эпилептиков.

В больших концентрациях может оказывать и прямое действие на холинорецепторы.

Применение анти-ХЭ средств

Применяют в глазной практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме, а также для сужения зрачка при кератитах.

В неврологической практике применяют при миастениях, прогрессивной мышечной дистрофии, двигательных и сенсорных нарушениях, связанных с полиневритами, радикулитами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, при психогенной импотенции. Показано применение в комплексной терапии последствий полиомиелита и детского церебрального паралича.

При лечении болезни Альцгеймера отмечено положительное влияние на мнестические функции, в патогенезе которой отмечается сниженное содержание в коре мозга холинацетилтрансферазы - фермента участвующего в биосинтезе АХ.

Применяться при атонии гладкой мускулатуры (кишечника, мочевого пузыря и пр.).

25

Противопоказания

Эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, брадиаритмии, гиперкинезы различного происхождения, эпилепсия (в последнем случае эти вещества могут учащать и усиливать приступы).

А н т и Х Э в е щ е с т в а н е о б р а т и м о г о д е й с т в и я

К группе антихолинэстеразных препаратов необратимого дей-

ствия относятся соединения органических эфиров фосфорной кислоты (фосфорорганические соединения или ФОС), такие как армин. Ранее применявшиеся препараты - фосфакол, пирофос и др. в настоящее время исключены из номенклатуры лекарственных средств. Армин, связываясь с эстеразным центром АХЭ, образует прочный комплекс (вызывая его фосфорилирование) и активность фермента не восстанавливается. Восстановление функции гидролиза ацетилхолина возможно только после биосинтеза нового пула АХЭ.

Эффекты, вызываемые ФОС, в основном совпадают с эффектами других антихолинэстеразных препаратов, но они действуют значительно сильнее и продолжительнее.

Эти вещества обладают очень узким терапевтическим диапазоном, и поэтому могу проявлять сильное токсическое действие, связанное с гиперактивностью центральных и периферических холинергических систем. Применяют их медицинской практике только местно качестве миотичского и антиглаукоматозного средства длительного действия.

Побочное действие

При введении анти-ХЭ веществ в высоких дозах могут наблюдаться побочные явления, связанные с гиперактивностью холинергических процессов, усиление саливации, бронхоспазм, спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, брадикардия и нарушение структуры ритма сердца, судорожные реакции и пр.

Фармакологическим антагонистом анти-ХЭ являются атропин и другие холинолитики.

Отравление ФОС

Фосфорорганические соединения нашли широкое применение не только в качестве лекарственных средств, но и в сельском хозяйстве и быту в качестве эффективных инсектицидов, а также в виде БОВ. В связи с этим существует опасность

26

отравления человека в случае попадания ФОС на кожу или внутрь.

Картина отравления ФОС зависит от степени интоксикации: нарушаются функции центральной и вегетативной нервной системы, ССС и других систем организма. В основном симптоматика обусловлена возбуждением холинорецепторов: сужение зрачков, обильная саливация, бронхоспазм, закупорка бронхов секретом и, соответственно, затруднение дыхания, обильная потливость, понижение АД, нарушение ритма сердца (брадиаритмии), фибриллярные подергивания мышц и пр. При тяжелых формах отравления возможны судороги, кома и летальный исход.

У лиц, по роду профессии связанных с использованием ФОС, возможно хроническое отравление с неявной клиникой: повышенная раздражительность, нарушение зрения, саливация, миоспазмы. Для правильного диагноза достаточно установить факт контакта с ФОС.

Для лечения отравлений ФОС и другими антихолинэстеразными веществами в качестве специфических антидотов применяют холинолитические средства: атропин, тропацин,

апрофен и др.

Лечение должно быть комплексным, и помимо названных средств необходимо направлять усилия на борьбу с угрожающими симптомами и использовать другие лекарственные средства: например, при психомоторном возбуждении показа-

но назначение транквилизаторов (диазепам), нейролептиков (аминазин, этаперазин), средств для наркоза (Nа оксибутират).

Реактиваторы ацетилхолинэстеразы

В сочетании с холинолитиками в комплексной терапии отравлений используют и специфические антагонисты ФОС - ре-

активаторы холинэстеразы. Это такие вещества как дипироксим, аллоксим, изонитрозин и диэтиксим. Общим для всех реактиваторов холинэстеразы является наличие в их химической структуре оксимной группы (-NOH).

Реактиваторы ХЭ являются сильными нуклеофильными реагентами, и действие их заключается в дефосфорилировании ингибированной холинэстеразы и восстановления ее активности. Связываясь с остатком ФОС, они вытесняют его из связи с ферментом.

27

Дипироксим, являющийся четвертичным амином, плохо проникает через ГЭБ, в комплексе с холинолитиками применяется при отравлении ФОС. Применяют его не только при явных признаках отравления, но и при подозрении на него или для профилактики.

В литературе имеются указания на эффективность дипироксима в сочетании с атропином при лечении язвенной болезни желудка и 12-п. кишки (подавляет секрецию HCL). На основании данных об угнетении при ИБС и инфаркте миокарда тканевой и плазменной холинэстеразы, дипироксим применяют для купирования пароксизмальных нарушений ритма сердца. Применяют дипироксим парентерально однократно или многократно.

Близким по структуре и фармакологической активности к дипироксиму является препарат аллоксим.

Изонитрозин и диэтиксим, в отличие от предыдущих препаратов, хорошо проникает в ЦНС. В комбинации с холинолитиками и другими реактиваторами ХЭ используются для лечения отравлений ФОС.

Н-холиномиметики

К группе Н-холиномиметиков относятся алкалоиды никотин, лобелин, субехолин и цитизин.

Никотин

Никотин алкалоид, содержащийся в листьях табака. Химически представляет пиридинметилпирролидин. Терапевтической ценности не представляет. Знание эффектов никотина имеет значение для токсикологической практике, а также для экспериментальной фармакологии.

Механизм действия никотина заключается в прямом взаимодействии с молекулярными центрами холинорецептора, а именно, с анионным центром. В результате этого развивается стойкая, а не кратковременная как в случае ацетилхолина, деполяризации постсинаптической мембраны. Взаимоотношения никотина и ацетилхолина носят конкурентный характер, однако, константа взаимодействия для никотина гораздо выше.

Никотин обладает как периферическим, так и центральным действием. Характерной особенностью действия никотина на

28

организм, является двухфазность его эффектов; первая фаза возбуждение сменяется угнетающим эффектом.

Первая фаза возбуждение характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов и почти полностью совпадает с эффектом возбуждения симпатических и парасимпатических ганглиев. Только возбуждение характерно при ведении малых доз никотина.

Парасимпатические эффекты никотина выражаются в усиленной саливации, и секреции бронхиальных желез, усилении моторики и спазмах мускулатуры ЖКТ, в том числе желудка и толстого кишечника, рвоте, диарее, миозе и брадикардии.

За счет возбуждения Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников (и выбросом катехоламинов) повышается артериальное давление, учащается дыхание. Повышение давления может происходить и за счет стимуляции сосудодвигательного центра. Наблюдается некоторое психостимулирующее действие.

При введении больших доз никотина, после более или менее выраженной стадии возбуждения Н-холинорецепторов, развивается стадия их угнетения, что связано со стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны.

Внешним проявлением этого служит падение АД и учащение пульса, как рефлекторное, так и за счет угнетения вагуса. Угнетение дыхание. Со стороны центральной нервной системы также наблюдается угнетение: сосудодвигательного и дыхательного центров, появляется сонливость. Вместе с тем при введении больших доз никотина в первой фазе возбуждения могут наблюдаться судороги.

Антидиуретическое действие никотина также связывают с его центральным действием, что, вероятно, обусловлено стимуляцией Н-холинорецепторов гипоталамических нейронов связанных с задней долей гипофиза.

При хронической интоксикации никотином (у курильщиков) развивается привыкание, и даже зависимость.

Никотин хорошо всасывается со слизистой и кожных покровов. Метаболизм осуществляется в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин и продукты его превращения выделяются в течение 10 - 15 часов.

В период лактации никотин выделяется с молоком матери!

29

Отравление никотином

При острой интоксикации никотином отмечается онемение кожных покровов, головные боли, головокружение, нарушение остроты зрения и слуха. Появляется чувство зуда. Кожные покровы бледные, отмечается тошнота, рвота, обильное слюнотечение. Зрачки сначала сужены, затем расширенны.

Выражено токсическое действие на сердечно-сосудистую систему; расширяются резистивные сосуды, в меньшей степени венулы. Существенно снижается артериальное и центральное венозное давление. Понижается давление спинномозговой жидкости. Замедляется скорость кровотока. Возрастает объем циркулирующей крови за счет кровяных депо. Снижение АД более чем на 70 80 мм рт. ст. ведет к развитию кислородного голодания мозга и сердца. Возникает нарушение ритма сердца а, тахикардия. Наступает расстройство дыхания, затрудняется выдох. Отмечаются фибриллярные сокращения мышечных волокон и наступают клонико-тонические судороги. В тяжелых случаях отравления наступает коматозное состояние. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра и дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). При действии никотина интоксикация бывает скоротечной. Летальная доза для взрослого человека 0.05 г.

Помощь при отравлении никотином в первую очередь заключается в поддержке дыхания: производят интубацию с последующим аппаратным дыханием. При нарушении ритма сердечных сокращений применяют сердечные гликозиды, при судорогах противосудорожные средства, можно вводить курареподобные препараты. Если яд был принят внутрь активированный уголь, солевые слабительные, промывание желудка слабым раствором перманганата калия.

Лобелин, цитизин, анабазин

Лобелин, цитизин, анабазин являются прямыми Н-холино- миметиками, а также относятся к группе дыхательных аналептиков.

Для этих веществ, также как и для никотина, присуще двухфазное действие и доза зависимый эффект. В терапевтических дозах они возбуждают Н-холинорецепторы синокаротидных клубочков, рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров, уменьшая порог их возбудимости к различного рода раздражителям. В первую фазу дей-

30

ствия может наблюдаться снижение АД и замедление частоты сердечных сокращений за счет возбуждения ганглиев блуждающего нерва.

Последующее повышение АД и учащение сердечной деятельности происходит за счет усиленного выброса адреналина хромаффинной тканью надпочечников. При превышении дозы во второй фазе действия эти вещества, после проникнове-

ния в ЦНС, могут угнетать дыхательный и сосудодвигательный центры. В больших доза эти вещества,

особенно лобелин, могут возбуждать рвотный центр, вызывать тонико-клонические судороги, остановку дыхания.

Действие цититона (0.15% р-р цитизина) и лобелина носят кратковременный характер, однако в ряде случаев, особенно при рефлекторных остановках дыхания (при операциях, травмах), их применение может вести к стойкому восстановлению дыхания и кровообращения.

В связи с прессорным эффектом (что отличает его от лобелина) цититон может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях. При отравлении некоторыми лекарственными средствами (морфином, барбитуратами), в связи с появлением специфических антагонистов цититон и лобелин применяют крайне редко. Более часто их применяют при отравлении окисью углерода, а также для более быстрого восстановления дыхания после применения мышечных релаксантов.

При ослаблении или остановках дыхания вследствие прогрессирующего истощения дыхательного центра эти вещества не применяются.

Лобелин, цитизин и анабазин нашли применение в качестве вспомогательных средств для отвыкания от курения. Они уменьшают стремление к курению и облегчают тягостные для курильщиков явления, связанные с прекращением курения. Механизм действия связан с конкурентным взаимоотношением в области тех же биохимических субстратов и рецепторов, с которыми взаимодействует никотин.

31

Существуют следующие лекарственные формы для этой цели:

таб. Лобесил (лобелин 0.002), Табекс (цитизин 0.0015), Гами-

базин (жевательная резинка с анабазином) и пр. Применение этих средств противопоказано при обострении язвенной болезни, резких органных изменений в ССС. При передозировке возможны: слабость, раздражительность, тошнота, рвота, головокружение, расширение зрачков, тахикардия.

32