29. Классификация лекарственных веществ, действующих на холинергическую иннервацию. М- , н-холиномиме­тики. Вещества. Механизм действия, фармакологические эффекты.

Холинергические средства - cредетва влияющие на передачу нервного возбуждения в холинергическом синапсе. медиатором является ацетилхолин

Классификация холинергических средств
Холиномиметики - вещества, усиливающие передачу в холинергическом синапсе 1. Прямые холиномиметики: - М- и Н-холиномеметики (Ацетилхолин, карбахолин) - М-холиномеметики (пилокарпин, ацеклидин) - Н-холиномеметики (цититон, лобелин); 2. Непрямые холиномиметики: - Антихолинэстеразные средства (косвенные холиномиметики).	Холиноблокаторы - вещества, угнетающие передачу в холинергическом синапсе 1. М-холиноблокаторы; - Группа атропина (атропин, платифиллин, скополамин и - Синтетические холиноблокаторы (метацин, спазмолитин, атровент и пр.) 2. Н-холиноблокаторы. - ганглиоблокаторы. - Курареподобные средства (миорелаксанты). 3. Центральные холиноблокаторы (М-, Н-холиноблокаторы)

М, Н холиномиметики Ацетилхолин одновременно возбуждает как М- так и Н-ХР, поэтому ему присуще как мускарино- так и никотиноподобное действие. Преобладание действие зависит от дозы вещества; - в малых дозах (0.1-0.5 Мг/кг) преобладает М- эффекты - в больших дозах (2-5 мг/кг) - Н-эффекты. Поэтому при введении АХ преобладает картина возбуждения парасимп НС или М- холинорецепторов. При введении больших доз АХ начинают проявляться эффекты симпатической системы за счет возбуждения Н-ХР вегетативных ганглиев. Фармакодинамика - ССС: при в/в введении в малых дозах происходит резкое замедление ритма сердечных сокращений за счет угнетения узла Кис-Фляка и торможения проведения импульсов по пучку Гиса - брадикардия. За счет брадикардии падает АД. Гипотензивное действие обусловлено снижением тонуса гладкой мускулатуры артерий и артериол нижних конечностей и органов малого таза. Коронарные сосуды сужаются - ЖКТ: тонус гладкой мускулатуры кишечника повышается, усиливается перистальтика. Секреция желез увеличивается. Тонус гладкой мускулатуры желчевыводящих путей и желчного пузыря повышается. - Почки и мочевыводящие пути: тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей и мочевого пузыря повышается. - Легкие и бронхи: сокращение кольцевой мускулатуры бронхов усиление секреции бронхиальных желез. - Усиление секреции потовых, слюнных и слезных желез, повышает тонус миометрия. - Глаз: 1) Миоз за счет сокращения круговой мышцы радужной оболочки, иннервируемой посганглионарными холинергическими волокнами глазодвигательного нерва. 2)Спазм аккомодации - в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления цинновой связки. 3) Снижение внутриглазного давления, из-за того, что радужная оболочка упрощается, расширяются венозный синус склеры и фонтановы пространства, что обеспечивает лучший отток жидкости из внутренних сред глаза.

Периферическое никотиноподобное действие АХ наблюдается при введении больших доз или на фоне предварительной депривации М-холинорецепторов атропином. Совокупность изменений, наблюдаемых при этом можно характеризовать как симпатикотонию, в основе которой лежит возбуждение ганглиев вегетативной нервной системы, Н-холинорецепторов сосудистых рефлексогенных зон, Н-рецепторов мозгового слоя надпочечников, ЦНС. Мионевральные синаптические системы слабо реагируют на экзогенный АХ, из-за его быстрого гидролиза в синаптическом пространстве. Карбахолин - по химическому строению и фармакологическим свойствам близок АХ, однако более активен и оказывает более продолжительное действие, так как гораздо медленнее гидролизуется холинэстеразой. Продолжительность - около 30 мин. Стойкость препарата позволяет применять его не только для парентерального введения, но и для прием внутрь. При пероральном и парентеральном примене-нии препарат быстро всасывается. Вызывает типичный “вагусный эффект” со стороны ССС, поэтому его используют для лечения пароксизмальной тахикардии у детей Применение в качестве сосудорасширяющего средства чревато серьезными последствиями: сердечно-сосудистый коллапс, спазм коронарных сосудов, у детей спазм кишечника и спастическая непроходимость. Противопоказан лицам, страдающим СС недостаточностью, бронхиальной астмой, гипертонической болезнью, сочетающейся с недостаточностью коронарного кровотока, спастической непроходимостью кишечника и т.п.

30. Н-холиномиметики. Вещества. Механизм действия, показания к приме­нению, противопоказания.

- Никотин - Лобелин - Субехолин - Цитизин Фармакодинамика Никотина Никотин обладает периферическим и центральным действием. Характерной особенностью действия, является двухфазность его эффектов: - первая фаза — возбуждение (характерно при ведении малых доз) - сменяется угнетающим эффектом. - Парасимпатические эффекты выражаются в усиленной саливации, и секреции бронхиальных желез, усилении моторики и спазмах мускулатуры ЖКТ, в том числе желудка и толстого кишечника, рвоте, диарее, миозе и брадикардии. - Засчет возбуждения Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников повышается АД, учащается дыхание. Повышение АД происходит за счет стимуляции сосудодвигательного центра. Наблюдается психостимулирующее действие. - Антидиуретическое действие связывают с его центральным действием обусловленное стимуляцией Н-холинорецепторов гипоталамических нейронов связанных с задней долей гипофиза. - При введении больших доз, после выраженной стадии возбуждения, развивается стадия их угнетения, что связано со стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны. - Внешним проявлением этого служит падение АД и учащение пульса, как рефлекторное, так и за счет угнетения вагуса. Угнетение дыхание. Со стороны ЦНС наблюдается угнетение: сосудодвигательного и дыхательного центров, появляется сонливость. Вместе с тем при введении больших доз в первой фазе могут наблюдаться судороги. - При хронической интоксикации развивается привыкание, и даже зависимость.

Острое отравление никотином: онемение кожных покровов, головные боли, головокружение, нарушение остроты зрения и слуха, зуда, кожные покровы бледные, липкий холодный пот тошнота, рвота, обильное слюнотечение, зрачки сначала сужены, затем расширены, расширяются резистивные сосуды. Снижается артериальное и центральное венозное давление. Понижается давление спинномозговой жидкости. Замедляется скорость кровотока. Возрастает ОЦК за счет кровяных депо. Снижение АД более чем на 70-80 мм рт ст. ведет к развитию кислородного голодания мозга и сердца. Возникает нарушение ритма сердца, тахикардия Наступает расстройство дыхания, затрудняется выдох; разнообразные мышечные расстройства: шаткость походки, горизонтальный нистагм, нечеткая речь, затрудненное глотание; клоникотонические судороги В тяжелых случаях - коматозное состояние. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра и дыхательных мышц Летальная доза для взрослого человека 0.05 г Меры помощи заключается в поддержке дыхания. Производят интубацию с последующим аппаратным дыханием, при нарушении ритма сердечных сокращений применяют антиаритмические средства, при судорогах - противосудорожные средства, можно вводить курареподобные препараты, если яд был принят внутрь - активированный уголь, солевые слабительные, промывание желудка слабым раствором перманганата калия. Щелочная среда усиливает всасывание никотина, тогда как кислая среда желудка его эффективно инактивирует.

Хроническое отравление никотином: головокружение - периодическое или постоянное, усиливающееся при изменении положения тела или после физической нагрузки; стенокардия, нарушения сердечно-сосудистой деятельности; сухость и бледность кожных покровов, синеватый оттенок губ; нарушения сна; слабость, повышенная утомляемость; эмоциональная неустойчивость; ухудшение зрения; шум в ушах; эрозии, язвы ЖКТ, повышение АД, стенокардия, облитерирующий эндартериит, хронический бронхит курильщика) и нервная система.

Лобелин, цитизин, анабазин в терапевтических дозах возбуждают Н-холинорецепторы синокаротидных клубочков, рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров, уменьшая порог их возбудимости. В первую фазу - снижение АД и замедление ЧСС за счет возбуждения ганглиев блуждающего нерва. Последующее повышение АД и учащение сердечной деятельности происходит за счет усиленного выброса адреналина хромаффинной тканью надпочечников. При превышении дозы во второй фазе действия эти вещества, после проникновения в ЦНС, могут угнетать дыхательный и сосудодвигательный центры. В больших доза эти вещества, особенно лобелин, возбуждают рвотный центр, вызывать тоникоклонические судороги, остановку дыхания.

Применение Н холиномиметиков: при рефлекторных остановках дыхания, в связи с прессорным эффектом цититон может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях, при отравлении окисью углерода, для более быстрого восстановления дыхания после применения мышечных релаксантов.ж в качестве вспомогательных средств для отвыкания от курения При ослаблении или остановках дыхания вследствие прогрессирующего истощения дыхательного центра не применяются.

31. М-холиномиметики, механизм действия, фармакологические эффек­ты. Клиническое применение. Отравление мускарином, меры помощи.

- третичные амины (пилокарпин, ацеклидин) - четвертичные амины (мускарин, бензамон)

Фармакодинамика М холиномиметиков Фармакологические эффекты сходны с эффектами ацетилхолина. - Пилокарпин является частичным агонистом М-АХ-рецепторов; он избирательно действует на секрецию потовых, слезных, слюнных и бронхиальных желез. - У ацеклидина более выражено активирующее влияние на тонус гладких мышц ЖКТ, моче- и желчевыводящих путей, мочевого пузыря, матки; обладает сильным миотическим действием. Продолжительность действия выше, чем ацетилхолина, поскольку они не разрушаются холинэстеразой.

Применение: Пилокарпин, ацеклидин применяют в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления при лечении глаукомы. В меньшей степени используются для уменьшения тахикардии, в хирургической и акушерско-гинекологической практике - для предупреждения и устранения послеоперационной атонии ЖКТ, мочевого пузыря, при пониженном тонусе и субинволюции матки, для остановки кровотечений в послеродовом периоде. Побочное действие: усиление саливации, бронхоспазм, спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, брадикардия и нарушение структуры ритма сердца, потливость, судорожные реакции Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, брадиаритмии, ЖКБ, МКБ

Отравление Мускарином: сужение зрачков, ложная близорукость, обильная саливация, покраснение лица, боль в животе, диарея, рвота бронхоспазм, закупорка бронхов секретом, затруднение дыхания, обильная потливость, понижение АД, брадиаритмии, в мухоморах содержится иботеновая кислота и мусцимол, нарушающие функцию ГАМК-эргических синапсов, вызывают бред, галлюцинации, эйфорию, атаксию, судороги. Меры помощи при отравлении Мускарином: Меры первой помощи направлены на скорейшее выведение токсина из организма. - Если пострадавший находится в сознании, промыть желудок. - Принять сорбент (Активированный уголь, Смекта, Фильтрум СТИ или любой другой). - Солевые слабительные. - Антидотом к мускарину является атропин. - Симптоматическая терапия.

32. Антихолинэстеразные вещества. Структура холинэстеразы, ее виды. Взаимодействие холинестеразы с ацетилхолином. Классификация антихоли­нестеразных веществ. Фармакологические эффекты. Клиническое примене­ние.

Антихолинэстеразные средства (АнтиХЭ) или непрямые холиномиметики
Обратимого действия третичные амины (хорошо поникают ч/з ГЭБ) - физостигмин - галантамин - амиридин четвертичные амины (плохо проникающие ч/з ГЭБ) - прозерин - пиридостигмин - оксазил и пр.	Необратимого действия эфиры фосфорной кислоты (ФОС) - армин - фосфокол - пирофос и пр.

Фармакодинамика АнтиХЭ ЛС - Усиление моторной функции ЖКТ: повышается перистальтика и тонус сфинктеров. Секреция всех пищеварительных желез усиливается. Увеличивается выделение желчи и панкреатических ферментов. - Брадикардия, которую вызывает АХ, действующий посредством холинорецепторов миокарда. При этом снижается возбудимость и проводимость миокарда, угнетается синтез ЦАМФ. - Тонус бронхов и секреция бронхиальных желез повышается. - Глаз: сужение зрачка, понижение внутриглазного давления. - Усиления нервно-мышечной проводимости за счет повышения уровня АХ в нервно-мышечных синапсах. - Анти-ХЭ вещества, проникающие в ЦНС (физостигмин) усиливает действие некоторых судорожных ядов, в частности стрихнина, коразола, и могут провоцировать судорожный приступ у эпилептиков. В больших концентрациях может оказывать и прямое действие на холинорецепторы.

Применение: в глазной практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме, для сужения зрачка при кератитах. В неврологической практике применяют при миастениях, прогрессивной мышечной дистрофии, двигательных и сенсорных нарушениях, связанных с полиневритами, радикулитами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, при психогенной импотенции. Показано применение в комплексной терапии последствий полиомиелита и детского церебрального паралича. При лечении болезни Альцгеймера отмечено положительное влияние на мнестические функции, в патогенезе которой отмечается сниженное содержание в коре мозга холинацетилтрансферазы - фермента участвующего в биосинтезе АХ. При атонии гладкой мускулатуры (кишечника, мочевого пузыря и пр.).

Побочное действие: усиление саливации, бронхоспазм, спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, брадикардия и нарушение структуры ритма сердца, судорожные реакции Противопоказания:Эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, брадиаритмии, ЖКБ, МКБ

33. Особенности действия антихолинэстеразных веществ фосфор-органической структуры. Клиническое примене­ние ФОС. Картина острого отравления антихолинестеразными веществами и меры помощи. Реактиваторы холинестеразы.

Обладают очень узким терапевтическим диапазоном, и поэтому могу проявлять сильное токсическое действие, связанное с гиперактивностью центральных и периферических холинергических систем. Применяют только местно качестве миотичского и антиглаукоматозного средства длительного действия.

Побочное действие: гиперактивность холинергических процессов, усиление саливации, бронхоспазм, спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, брадикардия и нарушение структуры ритма сердца, судорожные реакции и пр. Фармакологическим антагонистом являются атропин и другие холинолитики.

Отравление ФОС: сужение зрачков, обильная саливация,бронхоспазм, закупорка бронхов секретом затруднение дыхания, обильная потливость, понижение АД, нарушение ритма сердца (брадиаритмии), фибриллярные подергивания мыщц и пр. при тяжелых формах отравления возможны судороги, кома и летальный исход. Меры помощи при отравлении ФОС: Для лечения отравлений ФОС и другими антиХЭ веществам холинолитические средства: атропин и производные лечение должно быть комплексным, и помимо названных средств необходимо направлять усилия на борьбу с угрожающими симптомами и использовать другие лекарственные средства: при психомоторном возбуждении показано назначение транквилизаторов (диазепам), нейролептиков (аминазин, этаперазин), средств для наркоза (Nа оксибутират). В сочетании с холинолитиками в комплексной терапии отравлений используют и специфические антагонисты ФОС - реактиваторы холинэстеразы

Реактиваторы холинэстеразы - В структуре присутствует оксимная группа: N - ОН - Дипироксим. - Изонитрозин - Диэтиксим - Аллоксим Механизм действия 1. фиксация аммониевой части молекулы реактиватора на анионном центре фермента 2. нуклеофильная атака оксимной группировки на фосфорилированном центре фермента 3. образование ковалентной связи оксима с фосфатной группировкой 4. отрыв остатка фосфорной кислоты от эстеразного центра фермента 5. вытеснение комплекса оксим-фосфат с анионного центра и восстановление функции рецептора

Являются сильными нуклеофильными реагентами, и действие их заключается в дефосфорилировании ингибированной холинэстеразы и восстановления ее активности. Связываясь с остатком ФОС, они вытесняют его из связи с ферментом. - Дипироксим, являющийся четвертичным амином, плохо проникает через ГЭБ, в комплексе с холинолитиками применяется при отравлении ФОС. Эффективен в сочетании с атропином при лечении язвенной болезни желудка и 12-п. кишки (подавляет секрецию HCL). На основании данных об угнетении при ИБС и инфаркте миокарда тканевой и плазменной холинэстеразы, применяют для купирования пароксизмальных нарушений ритма сердца. Применяют парентерально однократно или многократно.

Близким по структуре и фармакологической активности к дипироксиму является препарат аллоксим.

Изонитрозин и диэтиксим хорошо проникает в ЦНС. В комбинации с холинолитиками и другими реактиваторами ХЭ используются для лечения отравлений ФОС

34. Вещества м-холиноблокирующего действия. Атропин. Хими­ческое строение. Фармакологические эффекты. Клиническое применение. Отравление атропином и атропинсодержащими растениями у детей. Меры помощи.

Антихолинергическими / холиноблокирующими средствами называют вещества, ослабляющие, предотвращающие или прекращающие взаимодействие ацетилхолина с холинорецептором. - Группа атропина (атропин, платифиллин, скополамин и т.д), - Полусинтетический (гоматропин), - Синтетические холиноблокаторы (метацин, спазмолитин, атровент, гастрозепин и пр.)

Атропин - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых: красавка, белена, дурман и некоторые др... Представляет собой рацемическую смесь двух изомеров (L-гиосцимин - более активного и D-гиосцимин - менее активного) Фармакодинамика М холиноблокаторов Атропин взаимодействует с анионным пунктом М-холинорецептора. Связывание с эстеразным пунктом не происходит. Этому препятствует расстояние между атомом азота и сложноэфирной связью в молекуле атропина. Образование такого комплекса делает невозможным взаимодействие с таким рецептором ацетилхолина. Однако и в этом случае первой фазой взаимодействия атропина и рецептора является возбуждение мембраны Антагонизм между атропином и ацетилхолином является конкурентным и зависит от концентрации каждого вещества в области рецептора. Константа взаимодействия атропина с рецептором в 1000 раз больше, чем у ацетилхолина Антагонизм между атропином и ацетилхолином практически односторонний!

Кроме этого атропин может взаимодействовать с другими участками белковой молекулы мембраны, тем самым, перекрывая или “экранируя” рецептор или даже несколько рецепторов - Сердце - тахикардия из-за угнетения вагусного влияния на синусовый узел. Снижается АВ-проводимость. Коронарный кровоток усиливается. На АД не влияют, но но предупреждают гипотензивный эффект мускориноподобных веществ. В токсических дозах снижает АД за счет блокады симпатических ганглиев. Устраняет и предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, эфферентной дугой которых является блуждающий нерв - Расширяют бронхи, особенно при спазме, вызванного раздражением вагуса или введения холиномеметиков. Резко тормозится секреция бронхиальных желез. В больших дозах устраняет гистаминовый и анафилактический бронхоспазм.

- Тормозит секрецию пищеварительных желез. Снижается секреция слюны, что вызывает сухость полости рта, снижается секреция муцина и протеолитических ферментов железами желудка и тонкого кишечника. Тормозится продукция HCl в желудке. Практически не влияет на секрецию желчи.

-Выраженное и длительное падение тонуса гладкой мускулатуры желудка и кишечника. Снижается амплитуда и перистальтика ЖКТ. Умеренно понижается тонус желчевыводящих путей.

- Мускулатура матки, особенно шейка матки, мочевого пузыря и мочевыводящих путей расслабляется.

- Вызывает расширение зрачка (блокада М-ХР круговой мышцы радужки), паралич аккомодации и установления глаза на дальнюю точку видения, внутриглазное давление повышается за счет утолщения радужки, уменьшения фонтановых пространств и сужения шлеммовых каналов, находящихся в основании цилиарной мышцы. Вследствие этого нарушается отток жидкости из передней камеры глаза, реакция зрачка на глаз угнетается

Применение М холиноблокаторов: при язвенной болезни желудка и 12пк, пилороспазме, холецистите, ЖКБ, при спазме кишечника и мочевых путей, при бронхиальной астме, для уменьшения секреции слюнных, желудочных, и бронхиальных желез, при брадикардии, развивающейся в результате повышения тонуса блуждающего нерва, при болях связанных со спазмом гладкой мускулатуры

В анестезиологии применяют перед наркозом и во время операций для предупреждения бронхо- и ларингоспазма и гиперсекреции бронхов и слюнных желез и уменьшения других рефлекторных реакций, связанных с возбуждением блуждающего нерва. В глазной практике применяют для расширения зрачка с диагностической целью, а также для иммобилизации глаза с терапевтической целью при травмах и острых воспалениях. Применяют в качестве антидота при отравлении ФОС и другими холиномиметиками.

Побочное действие: расширение зрачка, светобоязнь, нарушение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, сухость кожи и слизистых, тахикардия, запоры, нарушение мочеиспускания, осиплость голоса, глосситы, стоматиты Противопоказания: глаукома, паралитическая непроходимость кишечника, язвенные гингивиты, стоматиты, глосситы, период лактации

Отравление атропинам: Первые симптомы появляются спустя 2-3 часа: сухость во рту и глотке, сильная жажда, нарушение глотания, потеря голода, мидриаз и паралич аккомодации, одышка, частый пульс, сухость и покраснение кожи, скарлатиноподобная сыпь. Далее явления мозгового нарушения: речевое и двигательное возбуждение, бред, неадекватное поведение, галлюцинации чаще - зрительные и слуховые, редко - обонятельные, атаксия, иногда судороги. Спустя некоторое время возбуждение сменяется депрессией, психической подавленностью, сильной сонливостью. В тяжелых случаях возникают судороги, развивается коматозное состояние Смерть наступает в результате остановки дыхания.

Меры помощи при отравлении: Первая помощь и лечение состоит в удалении яда из организма: промывание желудка, адсорбенты, солевые слабительные, в/в - кровезаменители типа гемодеза, синпрола высокоэффективных антидотов пока не найдено, рекомендуют введение физиологических антагонистов: прозерин в/в капельно 1мл; 0.05% р-ра, галантамина (1 мл 1% р-ра) подкожно. Для купирования возбуждения, судорог, психопатологической в симптоматики, гипертермии показано введение аминазина. Показано парентеральное введение диазепама, хлоралгидрата С в клизмах. При очень тяжелых отравлениях прибегают к форсированному диурезу методом ощелачивания мочи, замещения крови, оксигенотерапии, искусственной вентиляции легких и пр.