195. Противоопухолевые средства группы антиметаболитов и антибиотиков с противоопухолевой активностью. Препараты. Возможные механизмы дейс­твия. Спектр действия. Побочные реакции.

Антиметаболиты Метотрекса Механизм действия:угнетает дигидрофолатредуктазу, снижает синтез тимидилата и пуриновых нуклеотидов, необходимых для синтеза ДНК и РНК Показания к применению: острый лимфолейкоз, хорионкарцинома, рак почечной лоханки и мочеточников, рак пищевода, рак легкого и молочной железы, неходжкинские лимфомы, плоскоклеточный рак головы и шеи. Противопоказания к применению: лейкопения, тромбоцитопения, иммунодефицитные состояния, тяжелые нарушения функций печени и почек, индивидуальная непереносимость. Побочные действия: утомляемость, головокружение, афазия, судороги); анемия. лейкопения,тромбоцитопения); стоматит, тошнота, рвота, диарея, гепатит);снижение потенции, аменорея; алопеция.

Меркаптопурин

Механизм действия: угнетает ферменты синтеза пуриновых нуклеотидов, препятствует их включению в ДНК и РНК. Показания к применению: острый лимфобластный лейкоз, острый и хронический миелолейкоз. хорионэпителиома матки, ретикулез, хронический гранулоцитарный лейкоз Противопоказания к применению: индивидуальная непереносимость, беременность и период грудного вскармливания. Побочные действия: стерильный геморрагический цистит; анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панщггопения; стоматит, тошнота, рвота, диарея, гепатит, пакреатит; снижение потенции, аменорея, азооспермия; алопеция; вторичные злокачественные опухоли

Фторурацил

Механизм действия: активные метаболиты ингибируют тимидилатсинтетазу и вызывают дефицит тимидина, а также включаются в синтез РНК и нарушают синтез белка. Показания к применению: рак пищевода, желудка, толстой и прямой кишки, рак молочной железы, поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, полового члена, предстательной железы, яичников, шейки матки, злокачественные опухоли головы и шеи, рак надпочечников, карциноид Противопоказания к применению: гиперчувствительность,терминальные стадии заболевания, кахексия, аплазия костного мозга, стоматит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, язвенный колит, выраженная функциональная недостаточность печени и почек, тяжелые системные инфекции, беременность. период лактации, послеоперационный период (<30), детский возраст. Побочные действия: атаксия, дизартрия, нистагм, спутанность сознания, фотофобия: анемия, лейкопения, тромбоцитопення; аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, тромбофлебит: тошнота, рвота, диарея, стоматит, гепатит, проктит: алопеция. гиперпигментация, фотосенсибилизация; азооспермы. аменорея; кожная сыпь, дерматит, анафилактический шок; мышечная слабость, носовое кровотечение

Препараты растительного и природного происхождения

Винбластин

Механизм действия: препятствует полимеризации тубулина и образованию веретена деления на стадии метафазы, что приводит к остановке деления клеток и их гибели. Показания к применению: лимфогранулематоз, лимфоцитарная лимфома, лимфосаркома, ретикулосаркома, неходжкинская лимфома, гистиоцитарная лимфома, хронический лейкоз, хорионэпителиома, саркома Капоши, болезнь Леперера-Сиве Противопоказания к применению: лейкопения. беременность, период лактации, повышенная чувствительность к препарату Побочные действия: ЦНС и ПНС: невропатия, невриты периферических нервов. Us1 головная боль, депрессия, судороги; - Система крови: анемия, лейкопения, тромбоцитопения; - ЖКТ: стоматит, тошнота, рвота, боли в животе, ОКН ,запор, диарея, энтероколит; - ССС: повышение артериального давления, инфаркт миокарда, ОНМК; - Дыхательная система: бронхоспазм; - Кожа и ее производные: алопеция; - Репродуктивная система: азооспермия, аменорея

АБ с противоопухолевой активностью Дактиномицин

Механизм действия: ингибиторует ферменты синтеза нуклеотидов, за счет интеркаляция молекулы ДНК нарушает матричные функции, ингибиторует топоизомеразу II (вызывает 1- и 2-нитчатые разрывы ДНК). Показания к применению: саркома Юинга, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак яичников, опухоль Вильмса, рак предстательной железы, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, саркома Калоши Противопоказания к применению: лейкопения, анемия, тромбоцитопения, тяжелые заболевания ССС, острый гепатит, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к препарату. Побочные действия: анемия, лейкопения, тромбоцитопения: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, аритмии; стоматит, эзофагит, боли в животе, тошнота, рвота, диарея; азооспермия, аменорея; Аллергические реакции: крапивница, анафилактоидные реакции; Кожа и ее производные: алопеция

Гормоны и их антагонисты

Анастрозол

Механизм действий: неселективный ингибитор ароматазы, нарушает синтез андрогенов и эстрогенов в подкожной клетчатке и надпочечниках. Показания к применению: ранний гормонзавнсимый рак молочной железы у женщин в менопаузе после терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет. Противопоказания к применению: индивидуальная непереносимость, период пременопаузы, почечная недостаточность Побочные действия: астенический синдром, тревожность, депрессия, головная боль, парестезия; АГ, тромбофлебит; анемия, лейкопения; диспноэ, ринит, бронхит, фарингит; сухость во рту,тошнота, запор/диарея, гепатит. сыпь, зуд. эритема, синдром Стивенса-Джонсона; гиперхолестеринемия, повышение уровней ЩФ, ACT, АЛТ; вагинальное кровотечение, миалгия, артралгия, гриппоподобный синдром, периферические отеки, алопеция

Таргетные препараты Трастузумаб Механизм действия: селективно взаимодействуют с белком- рецептором-2 (HER2 ) к EGF на злокачественных клетках и тормозит их пролиферацию. Показания к применению: аденокарцинома желудка, метастазы рака груди с гиперэкспрессией HER2 Противопоказания: индивидуальная непереносимость, беременность, период лактации Побочные действия: головокружение, сонливость/бессонница, парестезии, атаксия, тремор, парезы, тревога, депрессия, нейропатия; гипотензия, тахикардия, кардиомиопатия; лейкопения, тромбоцитопения, анемия, снижение уровня протромбина; кашель, одышка, ринит, острый респираторный дистресс-синдром: тошнота, рвота, гепатит, панкреатит; Аллергические реакции; гриппоподобный синдром, манифестация оппортунистических инфекций, болевой синдром. Ферментные препараты Аспаргиназа (L-аспарагиназа)

Механизм действия: гидролизует аспарагин, тормозит синтез белка, ДНК и РНК (в постмитотической G1 -фазе). Показания к применению: острые лейкозы: лимфобластный и миелобластный (рецидивирующий), Т-клеточная лимфома, лимфосаркома, ретикулосаркома Противопоказания к применению: индивидуальная непереносимость, тяжелая печеночная и почечная недостаточность, недостаточность поджелудочной железы, заболевания ЦНС Побочные действия: головная боль, сонливость, депрессивный и галлюцинаторный синдром;снижение уровня фибриногена, V и VII факторов; гипергликемия, азотемия; панкреатит, потеря аппетита, жировой гепатоз печени; Аллергические реакции

Модификаторы биологических реакций Интерферон-альфа

Механизм действия: активирует макрофаги и цитотоксичность лимфоцитов, снижает пролиферацию клеток. Показания к применению: саркома на фоне ВИЧ- инфекции, волосатоклеточный лейкоз, острый вирусный гепатит, клещевой энцефалит, остроконечная кондилома Противопоказания к применению: гиперчувствительность, печеночная и почечная недостаточность, аутоиммуные заболевания. Побочные действия: атаксия, нарушение сознания, сонливость; аритмия, артериальная гипотензия; сухость кожи, алопеция, сыпь, эритема; тошнота, потеря аппетита, рвота, диарея; гранулопитопения; гриппоподобные симптомы, слабость

Остеомодифицирующие препараты Бисфосфонаты Механизм действия: молекулы бисфосфонатов связываются с Са и накапливаются в высокой концентрации только в костях тем самым: ингибируют активность остеокластов; индуцируют апоптоз остеокластов: изменяют сигнализацию между остеокластами и остеобластами; формируют химический барьер между костью и остеокластом. Показания к применению: множественная миелома, метастазы в кости солидных опухолей (с целью купирования болевого синдрома и профилактики вторичных переломов), гиперкальциемия (обусловленная злокачественной опухолью) Противопоказания к применению: почечная недостаточность (С1 креатинина гипокальциемия. индивидуальная непереносимость, беременность, период лактации, возраст младше 18 лет. Побочные действия: головокружение, головная боль, возбуждение, нарушение ориентации, бессонница/сонлнвость, судороги, парестезия; анемия, лимфоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гиповолемия; тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, запор/диарея; микрогематурия, нарушение функции почек, инфекции мочевыводящих путей; сыпь, зуд, анафилактоидные реакции, отек Квинке, анафилактический шок; гриппоподобные симптомы, обострение заболеваний, вызванных вирусами семейства Herpes.

Проблемы ПП 1. Развитие резистентности опухолевых клеток (снижение эффективности): необходимо комбинировать ПП с разной структурой и разным механизмом действия (использование фиксированных «схем» лечения). 2. Малая избирательность действия: ПП повреждают быстро-обновляющиеся нормальные ткани - костный мозг, слизистая оболочка кишечника, волосяные фолликулы, половые клетки; 3. Побочные действия: серьезные нежелательные реакции: иммунодепрессия, мутагенный, канцерогенный эффекты Механизмы развития резистентности опухолевых клеток 1. Снижение проникновения цитостатика внутрь клетки; 2. Ускорение элиминации цитостатика из клетки (эффлюкс): 3. Усиление внутриклеточной инактивации цитостатика; 4. Репарация повреждений; 5. Нарушение метаболизма цитостатика с образованием активных производных; 6. Активация альтернативных биохимических механизмов, не затрагиваемых действием цитостатика

171