194. Алкилирующие противоопухолевые средства. Классификация по химическому строению. Механизм действия. Спектр действия. Побочные реакции.

Канцерогенез - сложный многоэтапный и часто обратимый процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма.

Стадии канцерогенез: 1. Инициация - процесс, в ходе которого химические, физические и биологические агенты изменяют определенные элементы генома клетки-мишени 2. Промоция - стадия, характеризующаяся увеличением популяции инициированных клеток н дальнейшими изменениями в их геноме под влиянием промоторов канцерогенеза, как экзо-, так н эндогенными; 3. Прогрессия онкогенеза - активная стадия опухолевого процесса, когда пролиферация клона трансформированных клеток приводит к образованию опухоли. Противоопухолевые препараты (антибластомные средства)- ЛС, используемые в онкологии при лечении системных злокачественных заболеваний крови (гемобластозов), локальных опухолей и их метастазов. Виды химиотерапии Нерадъювантная - химиотерапия до хирургического вмешательства; Цели и задачи: улучшение условий операбельности опухоли и выживаемости больных, определение чувствительности опухоли к химиопрепаратам, которые можно назначать и после операции.

Адъювантная- химиотерапия после операции и/или облучения: Цели и задачи: эрадикация микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли; увеличение продолжительности жизни больных.

Линии химиотерапии - химиотерапия для поддержания ремиссии; Цели и задачи: снижение опухолевой нагрузки и увеличения продолжительности жизни Принципы химиотерапии - ЛС убивают постоянную фракцию клеток, а не их постоянное количество - Существуют отдельные периоды «повышения ранимости» клеток при действии цитостатических препаратов - Цитотоксические препараты замедляют прохождение клетками клеточного цикла - Цитотоксические препараты не обладают избирательной токсичностью в отношении злокачественных клеток - Цитотоксичность пропорциональна общему времени воздействия лекарства - Подбор ЛС должен соответствовать спектру его противоопухолевого действия - Выбор дозы, режима и способа применения должен обеспечивать лечебный эффект без необратимых побочных явлений - Необходимо производить учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений

Алкилирующие противоопухолевые средства

Хлорэтиламины	Мехлорэтамин, хлорамбуцил, мелфалан, сарколизин, допан, циклофосфамид, цифелин, ифосфамид, хлоксиперазин
Этиленимины (азиридины)	Тиофосфамид, гексаматилмеламин, фторбензотэф, имифос, фотрин
Эфиры дисульфоновых кислот	бусульфан
Производные нитрозомочевины	кармуетин, ломустин, нимустин, араноза, фотемустин, стрептозоцин, лизомустин
Триазины	дакаобазин. прокарбзин,темрзоламид
Комплексные соединения платины	цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин

Фармакодинамика - Проникают в опухолевые и нормальные клетки путем активного транспорта (физиологические транспортеры - азотиприты и нитрозомочевина) - Алкилирование ДНК злокачественных клеток с нуклеофильным замещением (повреждение) A) Образование связей между алкильными группами и клеточнымимолекулами B) Образование реактивных электорофильных метаболитов, которые связываются с ДНК - Обладают широким спектром противоопухолевой активности и подавляют иммунитет - Активны в отношении пролифелирующих и непролифелирующих клеток - Вызывают дозозависимую миелосупрессию - Увеличивают риск лейкозогенеза

Циклофосфамид Механизм действия: алкилирует ДНК опухолевых клеток, нарушает ее матричные функции. Показания к применению: лейкозы (все виды), лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, рак молочной железы, яичников, матки, мочевого пузыря, легкого, опухоль Вильмса и Юинга, саркома мягких тканей, остеогенная саркома Противопоказания к применению: индивидуальная непереносимость, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, кахексия, терминальные стадии онкологических заболеваний, беременность, период лактации. Побочные действия: стерильный геморрагический цистит; анемия, лейкопения, тромбоцитопения ;стоматит, тошнота, рвота, диарея, гепатит); снижение потенции, аменорея; алопеция, гиперпигментация