84. Препараты гормонов щитовидной железы. Антитиреоидные средства. Кальцитонин. Их применение.

Гормоны щитовидной железы Тз и Т4 представляют собой производное йодированной аминокислоты тирозина, в котором йод составляет 59 и 65% молекулярной массы гормона. Синтез гормонов и их выделение в организме протекает в несколько этапов: 1. Захват тироцитами йодида из плазмы крови 2. Окисление йодида пероксидазой тироцитов 3. Йодирование тироглобулина с образованием моно- и дийодтирозинов 4. Конденсация йодотирозинов с образованием три - и тетрайодтиронинов 5. Накопление тиронинов в коллоиде 6. Эндоцитоз коллоида тироглобулина через апикальную мембрану тироцитов 7. Гиролиз тироглобулина протеазой тироцитов 8. Секреция йодотиронинов в кровь

Типы дейодаз: - D1-тип - 5’-дейодаза печени, почек и щитовидной железы. Этот фермент обеспечивает удаление йода в 5’ положении внешнего кольца Т4 и превращение его в Т3. Процесс протекает в плазме крови. Данный фермент является регулируемым и имеет относительно низкое сродство к тироксину. - D2-тип - 5’-дейодаза мозга, сердца и скелетных мышц. Она обеспечивает конверсию Т4 в Тз внутри клетки. Этот фермент является нерегулируемым и его активность зависит лишь от наличия в клетке продукта реакции (при снижении уровня Тз активность фермента резко возрастает). - D3-тип - 5-дейодаза, обеспечивает дейодирование внутреннего кольца Т4. При этом образуется неактивный обратный или реверсный Тз. Фермент локализуется в клетках плаценты, кожи и мозга и обеспечивает их защиту от избытка Т4 при гипертиреозе.

Фармакологическая коррекция гипофункции Щ/Ж 1. Если гормонсекретирующие возможности железы сохранены, то дефицит Тз и Т4 можно восполнить вводя в организм малые дозы иодидов. При этом они будут стимулировать продукцию собственных тиреоидных гормонов. 2. Если гормонсекретирующая функция утрачена, вследствие повреждения, то прибегают к заместительной гормональной терапии искусственными гормонами щитовидной железы.

1. Препараты, применяемые при гипотиреозе Иодиды: Калия йодид; Раствор Люголя

2. Препараты тиреоидных гормонов: I. Монокомпонентные: Лиотиронин, Левотироксин натрия 2. Комбинированные - Тиреотом (Лиотиронин+Левотироксин) Йодтирокс (Левотироксин+Калия иодид) Тиреокомб (Лиотиронин+Левотироксин+Калия иодид)

Левотироксин (L-тироксин, Т4) - полученный синтетическим путем тироксин. Механизм действия. Проникает через мембрану клеток-мишеней и подвергается периферическому дейодированию. Под влиянием D1 и D2- типов дейодаз из него образуется Тз. Часть Тз связывается цитоплазматическим тироксин-связывающим белком и образует стабильный внутриклеточный пул Тз. Другая часть Тз взаимодействует с тиреоидными рецепторами, которые располагаются на мембране клетки, в митохондриях и ядре.

Фармакокинетика. Абсорбция - 80% происходит в 12-пк и тощей кишке. В крови связан с белком, только 0,03- 0,08% гормона остаются в свободном состоянии и обеспечивают его биологическую активность. Метаболизм Т4 - в печени, почках и мышцах. Предварительно дейодазы удаляют атомы йода из молекул Т4, а затем он конъюгируется с глукуроновой кислотой или остатком серной кислоты. Период полуэлиминации Т4 составляет от 6 до 8 дней.

Фармакологические эффекты A. Влияние на рост и развитие организма. В эмбриональном периоде обеспечивают правильное формирование легких и конечностей, играют критическую роль в развитии нервной системы: - Активируют гены синтеза ламинина - белка межклеточного матрикса. Он обеспечивает процесс миграции нейронов в определенные поля головного и спинного мозга. - Обеспечивают синаптогенез - Обеспечивают процесс миелинизации нервных волокон; формирование скелета, энхондральный рост костей, развитие и дифференцировку мышечных волокон в скелетных мышцах.

B. Влияние обмен - Обмен липидов - увеличивается липолиз жиров до глицерина и жирных кислот. - Обмен углеводов - увеличивается синтез ферментов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови. В то же самое время под влиянием Тз облегчается поступление глюкозы в клетку и ее окисление. - Обмен белков. Небольшие дозы увеличивают синтез «лабильных белков» и тормозят синтез мукополисахаридов (протеогликанов) в соединительной ткани. Потеря протеогликанов снижает способность соединительной ткани удерживать воду и наблюдается своеобразное «усыхание» - дегидратация тканей на фоне роста мышечной массы. В больших дозах – ускорение обмена веществ. - Термогенез - повышается основной обмен и увеличивается теплопродукция. В больших дозах вызывают разобщение фосфорилирования и окисления в результате чего энергия окисления питательных веществ выделяется в виде тепла. C. Выполнение тканями и органами специфических функций. - Усиливают моторную функцию ЖКТ. - Увеличивается сила сердечных сокращений, почечный кровоток и клубочковая фильтрация. Это приводит к повышению систолического артериального давления, ЧСС и возрастанию диуреза. - Увеличивается выделение эритропоэтина почками и стимулируется кроветворение. - Стимулируется синтез сурфактанта в тканях легких.

Показания - Заместительная терапия: при гипофункции щитовидной железы; лечение мекседематозной комы. - Супрессивная терапия - подавлении синтеза ТТГ под влиянием низких доз левотироксина (75-150 мкг/сут) по принципу обратной связи.

Показаниями к ее применению является: - Эндемический эутиреоидный зоб - Узловой эутиреоидный зоб - Профилактика рецидива рака щитовидной железы

Его действие проявляется только через 24-48 ч (это связано с необходимостью насыщения транспортных белков крови и дейодирования в периферических тканях). Из-за медленного метаболизма и наличия плазменного депо эффект левотироксина сохраняется 2-3 недели после прекращения его применения

Нежелательные эффекты - учащение приступов стенокардии, появление мерцательной аритмии, за счет увеличения глюконеогенеза и гликогенолиза возможна провокация сахарного диабета

Передозировка проявляется классической картиной гипертиреоза в виде сочетания 4 симптомокомплексов:

- Нейрогенного: повышенная возбудимость, бессонница, колебания настроения, мелкий тремор рук; - Алиментарного: снижение массы тела на фоне повышенного аппетита;

- Кардиального: тахикардия, мерцательная аритмия, повышенный уровень систолического давления при нормальном или сниженном диастолическом давлении.

- Вегетативного: потливость, повышение температуры тела.

Гипертиреоиз вызванный левотироксино никогда не сопровождается экзофтальмом, как гипертиреоз при диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса).

Лиотиронин (Трииодтиронин, Т3) - полученный синтетическим путем ТЗ.

По механизму действия аналогичен левотироксину. Он не требует периферического дейодирования и сразу активирует цитозольные рецепторы клетки-мишени. По своей активности в 3-4 раза превосходит левотироксин. После введения эффект развивается через 4-8 часов, но сохраняется всего лишь 1 неделю, в отличие от эффектов левотироксина. Показанием является оказание неотложной помощи при микседематозной коме. Это связано с тем, что после введения лиотиронина эффект развивается более быстро, чем при введении левотироксина.

Нежелательные эффекты - см. левотироксин.

Тиреоидин - получают из щитовидных желез убойного скота. Он содержит T4 и Т3 в соотношении 2-4,5:1, а также тиреоглобулин и др. белки коллоида. Он не применяется из-за: - Невозможно точно стандартизировать содержание тиреоидных гормонов в разных партиях препарата. - Антигенные белки коллоида, входящие в состав могут спровоцировать развитие аутоиммунного тиреоидита.