Транквилизаторы (анксиолитики). Определение группы. Основные фармакологические эффекты. Механизм действия. Основное клиническое применение
К анксиолитикам или транквилизаторам относятся вещества различной химической структуры, обладающие способностью устранять психо-эмоциональные нарушения невротического характера: страхи, тревогу, напряженность, озабоченность и пр., не вызывая при этом выраженной заторможенности и сонливости
Классификация анксиолитических средств - Производные бензодиазепинов: диазепам, хлозепид, феназепам, мезапам, лоразепам и пр.; - Производные и структурные аналоги гамма-аминомаслянной кислоты: фенибут, натрия оксибутират, баклофен; - Производные азаспиродекандиона: буспирон; - Производные 2-меркаптобензимидазола: афобазол; - Производные пропандиола: мепротан; - Производные дифенилметана: амизил, метамизил; - Прочие средства с анксиолитической активностью: мебикар, грандаксин, оксилидин, триоксазин и пр.
Фармакологические эффекты
- Анксиолитический (противотривожный) - проявляется в их способности ликвидировать или ослаблять страх, навязчивость, напряженность, тревогу, эмоциональную напряженность и другую невротическую симптоматику. - Седативно-снотворный - Активирующий - при введении относительно малых доз. Следует подчеркнуть, что активирующий компонент наиболее отчетливо проявляется на фоне приема препарата у больных с невротической заторможенностью, скованностью, часто вызванных фобиями. - Противосудорожный и мышечнорелаксирующий компонент - Вегетотропный - Потенцирование эффектов анальгетиков и наркотических средств - Наличие анксиолитического действия
Механизм действия транквилизаторов Ткань мозга содержит специфические рецепторы, связывающие бензодиазепины с бензодиазепиновые рецепторы (БДЗ-рецепторы). БДЗ-рецепторы - это молекулярный комплекс, в состав которого входит одна или несколько субъединиц ГАМК-рецептора, ответственных за связывание бензодиазепинов.
Схема гипотетического ГАМКа-БДЗ рецепторного комплекса
В
связи с этим было высказано предположение,
что ГАМК-синапс имеет несколько важных
звеньев:
1 - Хлорный канал;
2 - Место связывания ГАМК (ГАМК-рецептор), контролирующее хлорные каналы;
3 - Место связывания БДЗ (БДЗ-рецепторы?), контролирующие связывание ГАМК;
4 - Белок-модулятор;
5 – барбитуратовые рецепторы
Многие авторы предпочитают называть БДЗ-рецептор - участком аллостерический модуляции и все, что связывается с этим сайтом, включая бензодиазепины, аллостерическими модуляторами, объясняя это тем, что участок аллостерического связывания есть, а эндогенный лиганд до сих пор не выявлен.
Схема функционирования гипотетического ГАМКа-БДЗ рецепторного комплекса
Схема действия бензодиазепинов: в покое рецептор ГАМК занят, а хлорный ионофор закрыт; БДЗ-участок занят белком-модулятором; когда БДЗ связывается с участком АМ, смещая при этом модулин, изменяется пространственная конформация ГАМК-рецептора в сторону большего сродства с ГАМК, молекула ГАМК связывается со своим рецептором и открывает хлорный канал. Перемещение Cl- вовнутрь нейрона ведет к сдвигу мембранного потенциала в сторону большей разности потенциалов, т.е. гиперполяризации, тем самым либо повышается порог возбудимости мембраны, либо увеличивается амплитуда тормозного постсинаптического потенциала (ТПСП).
Комбинация ГАМК с бензодиазепинами увеличивает частоту открытия тормозных хлоридных каналов, но не повышает хлорную проводимости через отдельные каналы, или продолжительности открытия канала.
Конечным результатом является более сильное торможение. Большее торможение дает усиление анксиолитического действи
На системном уровне
Основным местом приложения действия считаются лимбические образования мозга. Это вытекает из спектра активности данной группы препаратов, чье корректирующее влияние направлено избирательно на эмоциональные нарушения невротического характера. И очень важная регулирующая роль в отношении эмоциональных реакций принадлежит миндалевидному комплексу.
Миндалина ‑ мозговой центр, расположенный рядом с гиппокампом, он обладает анатомическими связями, которые позволяют интегрировать сенсорную и когнитивную информацию, а затем определять, возникнет ли реакция страха. В частности, воздействие или чувство страха может регулироваться посредством реципрокных соединений, которые разделяет миндалина с основными областями префронтальной коры, которые регулируют эмоции, а именно орбитофронтальной и передней корой головного мозга
Регулирующая роль лимбических областей в отношении эмоциональных реакций естественно указывает на возможную связь эффектов транквилизаторов с влиянием на данные структуры
Показано, что наибольшее количество БДЗ-рецепторов имеется в лимбической системе: в гиппокампе, миндалине, прозрачной перегородке, что возможно, обеспечивает их анксиолитическую активность;
Высокая плотность БДЗ-рецепторов выявлено и в мозжечке, затылочной лобной и височной коре.
Высокая плотность БДЗ-рецепторов выявлена:
В соматосенсорной в коре – противосудорожная активность;
в таламусе и восходящей РФ- седативные свойства;
в спинном мозге - миорелаксирующие свойства.
Другие гипотезы реализации анксиолитического действия
Описана способность бензодиазепинов замедлять кругооборот серотонина, дофамина и норадреналина.
Анксиолитическое действие, несомненно, связано с влиянием и на серотонинергические процессы.
Так например буспирон относится к частичным агонистам пре- и постсинаптических серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ1А. Кроме того, буспирон обладает небольшим дофаминомиметическим действием.
Выраженным анксиолитическим действием обладают антидепрессанты групп СИОЗ С и Н (о них далее)
Показания: Состояния патологической тревоги и генерализованные тревожные расстройства; Неврастения; Психозы с тревожным компонентом; Тревожные расстройства при соматических заболевания: сеодечно-сосудистой системы, органов дыхания и пищеварения, эндокринные расстройства; Сексуальные расстройства; Расстройства адаптации и социальное тревожное расстройство; Лечение алкоголизма и наркомании (в период вывода из абстинентного синдрома и последующей реабилитации); Пограничные состояния и спорадические эмоциональные кризы у практически здоровых людей
Побочные эффекты: Снижение скорости реакции и автоматизированных действий; Нарушение концентрации внимания; Мышечная слабость и атаксия; Ослабление памяти и снижение обучения; Синдром отмены; Пристрастие к эффекту препарата и возникновение так называемой "психической зависимости» и, некоторых случаях и физической зависимости; Вегетативные нарушения: сухостью полости рта, незначительной отечность, диспепсия, запоры, нарушение мочеиспускания; Снижение либидо и нарушения эректильной функции