48. Бета-адреноблокаторы. Классификация. Препараты. Механизм формирования основных фар­макологических эффектов. Показания к применению, противопоказания. По­бочные эффекты.

По химической структуре эти препараты имеют элементы сходства с основным В-адреномиметиком изопропилнорадреналином. Однако связываясь с рецептором, они оказывают не агонистическое, а антагонистическое, т.е. блокирующее действие и предотвращают взаимодействие с ним эндогенных лигандов - норадреналина и адреналина. Некоторые представители этой группы веществ обладают и некоторой агонистической активностью -внутренней симпатомиметической активностью. К таким препаратам относятся окспренолол, талинолол и др. Поскольку эти препараты связываются собственно с рецепторными структурами, то они могут обладать или не обладать селективностью в отношении различных подгрупп В-адренорецепторов. Есть неселективные В-адреноблокаторы, действующие на оба основных типа В-рецепторов: пропранолол, окспренолол и др. Есть препараты, которые селективно блокируют структуры В1-рецепторов, преимущественно сердца - кардиоселективные В-блокаторы: атенол, метопролол, талинолол. Селективность в отношении подтипов рецепторов носит дозазависимый характер - при увеличении доза блокаторы В1-рецепторов могут угнетать и В2-рецепторы

Существуют гибридные блокаторы, блокирующие как а- так и в-рецепторы: лабетолол, илевалол и пр.

Влияние В-адреноблокаторов на ССС Под их влиянием уменьшается сократительная активность миокарда, т.е. наблюдается отрицательное инотропное действие. Уменьшается потребление миокардом кислорода, в первую очередь за счет снижения энергетических затрат. С эти связано антиангинальное действие В-блокаторов: перевод сердца на более экономичный уровень деятельности, приведение к соответствию энергетических затрат и возможностей их восполнения. Определенную роль играет и перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированных участков миокарда. Антиаритмическое действие связано с устранением аритмогенных симпатических влияний на проводящую систему сердца, торможением автоматизма и скорости распространения возбуждения через АВ узел, увеличением рефрактерности. Некоторые обладают и мембраностабилизирующей активностью, что связано с их способностью влиять на мембранные калиевые каналы и стабилизацией содержания внутриклеточного калия.

Гипотензивное действие связывают с уменьшением сердечного выброса и снижением активности ренин-ангиотензиновой системы, за счет блокады рецепторов юкста-гломерулярного комплекса. Кроме этого определенное значение имеет угнетение тонического влияния со стороны ЦНС и снижения чувствительности барорецепторов сосудов. Однако периферическое сопротивление сосудов под их влиянием может несколько повысится в результате рефлекторной вазоконстрикции из-за уменьшения сердечного выброса.На ЦНС оказывают транквилизирующее действие и могут применяться при тревожных состояниях. В связи с этим могут нарушать концентрацию внимания и снижать скорость реакции. Могут оказывать на матку стимулирующее действие, усиливать ритмическую и сократительную активность миометрия. Могут провоцировать бронхоспазм за счет блокады В2-адренорецепторов бронхов. Этот эффект может проявляться у лиц склонных к бронхоспазмам.

Неселективные  В- адреноблокаторы .

К неселективным В-адреноблокаторам относятся: анаприлин (индерал, обзидан, пропранолол), окспренолол (тразикор), альпренолол, пиндолол и др. Анаприлин.Является наиболее типичным и широко применяемым неселективным В-блокатором. Обладает всеми основными эффектами, характерными для этой группы препаратов. Применяют для лечения ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма, а также некоторых форм гипертонической болезни. При ишемической болезни сердца анаприлин уменьшает частоту приступов, увеличивает выносливость к физическим нагрузкам, ограничивает потребность в нитроглицерине. Особенно эффективен при стенокардии напряжения. Длительное применение анаприлина при ИБС необходимо сочетать с назначением сердечных гликозидов. Отмена В-блокаторов должна происходить постепенно во избежание синдрома отмены. Как антиаритмическое средство анаприлин применяют при синусовой и пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, мерцании и трепетании предсердий, показан при желудочковых экстрасистолиях после перенесенного инфаркта миокарда. При гипертонической болезни назначают в начальных стадиях болезни. Особенно эффективен у больных с гипердинамическим типом кровообращения и повышенном уровне ренина. Эффективен и при почечных гипертония. Гипотензивное действие усиливается при сочетании с гипотиазидом, резерпином и др. Ослабляет активацию ангиотензин-рениновой системы, вызываемую тиазидными диуретиками. В сочетании с В-адреноблокаторами (фентоламином) может применяться при лечении гипертонической болезни средней и тяжелой формы. Рекомендуется также при симпатоадреналовых кризах у больных диэнцефальным синдромом, а также для профилактики приступов мигрени. Эффективен при тиреотоксикозах. В акушерской практике анаприлин применяют для возбуждения и усиления родовой деятельности при ее первичной слабости Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, общая слабость, головокружение, бронхоспазм; редко аллергические реакции. Возможно развитие сердечной недостаточности. Противопоказан больным с синусовой брадикардией, АВ блокадой, при выраженной сердечной недостаточности, при бронхиальной астме пр. бронхоспазмах, сахарном диабете, беременности, нарушениях периферического кровообращения. Нельзя сочетать анаприлин с нейролептиками и транквилизаторами. Опасным сочетанием является назначение В-блокаторов и средств - блокаторов кальциевых каналов - нарастающая сердечная слабость.

Избирательные (кардиоселективные ) В1 -адреноблокаторы .

К группе избирательных (кардиоселективных) В1-адреноблокаторов относятся: метопролол (беталок), атенолол, талинолол (корданум).

Метопролол. В связи с избирательностью действия только на В1-адренорецепторы, метопролол лишен многих побочных эффектов анаприлина, связанных с блокадой В2-адренорецепторов: не влияют на тонус бронхов и миометрия, не вызывают спазма периферических сосудов, в меньшей степени влияют на углеводный и липидный обмен. Применение. При стенокардии, гипертонической болезни, некоторых аритмиях (экстрасистолии, суправентрикулярные аритмии и др.), гипретиреоидизме, для профилактики инфаркта миокарда. Возможные осложнения, побочные эффекты, меры предосторожности такие же, ” Гибридные ” (А+В -)- адреноблокаторы .

К этой группе относится препарат лабетолол (альбетол), дилевалол, проксодолол и пр.

Лабетолол. Сочетает типичное В-блокирующее действие на сердце (1,2-В адренорецепторы) и периферическое вазодилататорное действие за счет блокады 1-адренорецепторов. Такая комбинация позволяет за счет снижения сердечного выброса и частоты сердечных сокращений, а также расширения сосудов и снижения периферического сопротивления обеспечит надежный и быстрый антигипертензивный эффект. Применяют для лечения гипертензий различной этиологии и степени тяжести. Возможны головокружение (как явления постуральной гипотензии), головная боль, тошнота, запор или понос, чувство усталости, кожный зуд. Противопоказан больным с выраженной сердечной недостаточностью, атриовентрикулярной блокадой. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у больных бронхиальной астмой.

49. Сравнительная характеристика бета-блокаторов (встроенная симпатомиметическая активность, мембраностабилизирующее действие, гибридные адреноблокаторы)

50. Адреноблокаторы с пресинаптическим механизмом действия (симпатолитики). Локализация, особенности механизма действия и ос­новные фармакологические эффекты октадина и резерпина. Клиническое применение.

Эта группа антиадренергических средств блокирует передачу нервного возбуждения путем нарушения процессов синтеза, депонирования и обратного захвата медиатора, т.е. действуют на пресинаптическом уровне.

Резерпин (рауседил, алсерин) является алкалоидом, содержащимся в корнях и листьях растения раувольфии змеиной. Нарушает процессы связывания и депонирования катехоламинов в везикулах пресинаптических окончаний и увеличивается фракция свободного несвязанного медиатора. Свободный медиатор подвергается окислительному дезаминированию МАО, что ведет к истощению запасов медиатора и нарушению передачи в адренергических синапсах. В результате снижается симпатическое тоническое влияние на сосуды, как на уровне периферических нервных окончаний, так и на уровне центральных структур регуляции сосудистого тонуса. Под влиянием резерпина уменьшается содержание нейромедиаторов в тканях мозга - норадреналина, дофамина и серотонина. Оказывает многоплановое действие на организм: влияя на передачу в симпатических сосудотонических синапсах и на центры регуляции сосудистого тонуса он вызывает стойкое снижение АД, а влияя на центральные катехоламинэргические и серотонинэргические процессы он оказывает антипсихотическое и депрессивное действие. Применение. Использовался для лечения психических заболеваний.Сейчас в качестве гипотензивного средства назначают с другими антигипертензивными средствами. Постепенно понижается систолическое и диастолическое давление при разных формах гипертонической болезни. Лучший эффект наблюдается в ранних стадиях заболевания, при отсутствии органических поражений ССС. Гипотензивный эффект сохраняется относительно долго после прекращения приема препарата. Имеются данные о положительном влиянии резерпина на липидный и белковый обмен у больных гипертонической болезнью и атеросклерозом сосудов.

Применяют при легких формах сердечной недостаточности с тахикардией, гиперсимпатикотонией, токсикозах беременных и тиреотоксикозах. При лечении сосудистых психозов, при которых другие нейролептики могут оказаться не только малоэффективны, но и противопоказанными. В равной степени это относится к лечению психических больных с наличием у них серьезных соматических нарушений, среди которых основное место занимают заболевания печени, острый ревматизм, органические поражения сердца с нарушением проводимости.

Побочные эффекты. При назначении больших доз может наблюдаться гиперемия СО, кожная сыпь, поражение СО желудка, диарея, брадикардия, тошноты, рвота. При длительном применении возможно развитие депрессивных и субдепрессивных состояний и явлений паркинсонизма. У больных бронхиальной астмой возможен острый бронхоспазм, снимаемый атропином. При явлениях депрессии можно назначать антидепрессанты группы ингибиторов МАО. При возникновении явлений паркинсонизма назначают центральные холинолитики (циклодол, тропацин).

Октадин. Механизм действия заключается в том, что он избирательно накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний и вытесняет из них норадреналин (вымывание медиатора). Повышение уровня свободного медиатора ведет к кратковременному усилению синаптической передачи. Очень быстро происходит разрушение медиатора посредством интранейрональной МАО и в результате этого истощаются запасы медиатора. Повышенный вначале выброс медиатора быстро тормозится за счет возбуждения пресинаптических А2-адренорецепторов. При длительном приеме выывает стабилизацию, вызывает стабилизацию мембраны пресинаптических окончаний и нарушает процессы потенциалзависимого кальциевого экзоцитоза. Все описанные механизмы и ведут к ослаблению передачи в симпатических нервных волокнах. В ЦНС проникает плохо и особым центральным действием не обладает. На ССС оказывает двухфазное действие: вначале развивается транзиторная прессорная реакция с тахикардией и увеличением сердечного выброса, спустя некоторое время происходит прогрессирующее снижение систолического и диастолического АД, уменьшается ЧСС, минутный объем и пульсовое давление, а спустя 2-3 суток наступает стойкая гипотензия. Первоначальная гипотензия может продолжаться до нескольких часов. При длительном приеме может постепенно происходить увеличение сердечного выброса.

Основное применение - в качестве гипотензивного средства для систематического лечения гипертонической болезни. Препарат оказывает сильное гипотензивное действие и при правильном подборе доз может вызвать стойкое понижение АД у больных с различными формами, в том числе и тяжелыми, и стадиями гипертонической болезни. При применении могут возникнуть: головокружение, общая слабость, адинамия, тошнота, понос, набухание слизистых, задержка жидкостей в организме. Возможно развитие ортостатической гипотензии и коллапс. Побочные явления можно уменьшить правильным подбором доз препарата. Можно комбинировать с другими гипотензивными средствами и диуретиками.

Орнид. Механизм симпатолитического действия орнида отличается от резерпинового и октадинового. Блокирует процессы выделения медиатора из пресинаптических окончаний и снижает уровень передачи в адренэргических синапсах. Прямого адреноблокирующего действия не оказывает. Он блокирует ионные каналы кардиомиоцитов и увеличивает внутриклеточное содержание ионов калия. Увеличивает рефрактерный период и снижает автоматизм проводящей системе сердца, оказывает антифибрилляторное действие. АД снижает Применяют в качестве антиаритмического средства при желудочковых тахиаритмиях, экстросистолиях, особенно в случае резистентных к другим антиаритмическим средствам. Побочное действие Возможны ортостатическая гипотензия, общая слабость, чувство жара, набухание слизистых носа, боли в мышцах.