Фармакология / Inotropnye_sredstva

ные) - желудочно-кишечные, неврологические, глазные, эндокринные (гинекомастия).

Одни из самых важных нежелательных эффектов СГ - кардиальные, представленные различными нарушениями сердечного ритма, встречаются чаще других (до 70 %). Среди экстракардиальных - необходимо отметить желудочно-кишечные симптомы (около 25 %) и неврологические (около 5 %). Глазные, аллергические и эндокринные проявления ГИ встречаются достаточно редко.

Среди различных нарушений ритма сердца, вызываемых СГ, чаще других встречаются желудочковые экстрасистолии и наруше-

тахикардия в сочетании с блоком, политопные желудочковые экстрасистолии, желудочковая тахикардия, атриовентрику-

лярная блокада ll-lll степени. В отличие от взрослых пациентов, которым более свойственна желудочковая экстрасистолия типа бигеминии, у детей чаще регистрируются наджелудочковые формы эстрасистолии. Крайне серьезны с прогностической точки зрения мерцания желудочков, предвестниками которых могут быть ранние групповые политопные желудочковые экстрасистолы. Сравнительно редко у детей при ГИ возникают боли в области сердца, которые обусловлены спазмом коронарных сосудов. Важным обстоятельством является то, что ГИ сопровождается снижением содержания к а л и я в миокардиоцитах. К достоверным Э К Г - п р и з н а к а м ГИ можно отнести лишь н а р у ш е -

н и я р и т м а с е р д ц а и п р о в о д и м о с т и , которые могут у детей наблюдаться непостоянно и лучше регистрируются при мониторном наблюдении.

Ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н ы е проявления ГИ у детей наблюдаются чаще, чем у взрослых пациентов. Причем, у детей это могут быть нередко е д и н с т в е н н ы е и с а м ы е р а н н и е признаки токси-

ческого действия СГ. Это чаще всего проявляется снижением

11

аппетита, тошнотой и рвотой. Диарея наблюдается чаще у детей грудного возраста. Интересно, что возникновение желудочнокишечных симптомов связывают не только с раздражающим действием СГ на слизистую органов пищеварения, а также - с рефлекторным воздействием на рвотный центр, которое не зависит от пути введения ЛС в организм.

Н е в р о л о г и ч е с к и е проявления ГИ у детей наблюдаются также чаще, чем у взрослых. К нейротоксическим эффектам СГ относятся адинамия, головокружение, слабость, головная боль, бессонница, сомналентность, афазия, судороги (редко) и др. Некоторые исследователи отмечают большую частоту и продолжительность неврологической симптоматики при интоксикации дигитоксином, связывая это с хорошей растворимостью препарата в жирах, содержащихся в относительно большом количестве в нервной ткани. В целом же, неврологические симптомы менее опасны, чем кардиальные и гастроинтестинальные, и уступают им по частоте встречаемости.

Г л а з н ы е симптомы встречаются достаточно редко у взрослых, а исследование функций органа зрения у детей грудного и раннего возраста сопряжено с вполне очевидными проблемами. А л - л е р г и ч е с к и е реакции можно отнести, скорее, к казуистическим, поскольку описаны единичные случаи крапивницы, тромбоцитопенической пурпуры и пр. Э н д о к р и н н ы е (гинекомастия) проявления наблюдались у взрослых пациентов при длительном применении СГ.

Взаимодействие

Взаимодействие СГ с другими ЛС имеет очень важное значение, потому что результатом этого взаимодействия является изменение фармакодинамических и/или фармакокинетических параметров гликозидов. ЛС, влияющие на фармакологические параметры СГ, можно подразделить на две основные группы: препа-

12

раты, повышающие чувствительность пациентов к гликозидам, и препараты, снижающие чувствительность - к гликозидам.

Л С , п о в ы ш а ю щ и е ч у в с т в и т е л ь н о с т ь к С Г :

1)Фармакодинамическая несовместимость - мочегонные бен-

зотиадиазинового ряда (тиазидные диуретики), кортико-

стероиды, слабительные (вызывают гипокалиемию и вследствие этого потенцируют позитивные инотропный и батмотропный эффекты гликозидов); калийсберегающие диуретики (вызывают гиперкалиемию и потенцируют негативный дромотропный эф-

фект); антиаритмические средства, блокаторы кальциевых ка-

налов, β-адреноблокаторы (потенцируют негативные дромотропный и хронотропный эффекты); β-адреномиметики, метилксантины (потенцируют позитивный батмотропный эффект).

2)Фармакокинетическая несовместимость - М-холиноблока- торы (замедляют пассаж по пищеварительному тракту СГ и способствуют их лучшей реабсорбции); ЛС, обладающие большим, в сравнении с СГ, сродством к белкам сыворотки крови и вызывающие повышение концентрации гликозидов в крови - хинидин,

верапамил, нифедипин и амиодарон, например, повышают кон-

центрации дигоксина в плазме крови.

Л С , с н и ж а ю щ и е ч у в с т в и т е л ь н о с т ь к С Г :

Фармакодинамическая несовместимость - калийсберегающие диуретики (вызывают гиперкалиемию и потенцируют негатив-

ный инотропный эффект); антиаритмические средства, блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы (тормозят пози-

тивный инотропный эффект).

Фармакокинетическая несовместимость - слабительные средства, антацидные препараты, энтеросорбенты - активированный уголь, холестирамин (нарушают всасывание и снижа-

ют энтеральную реабсобцию гликозидов); регуляторы моторной функции пищеварительного тракта - метоклопрамид, домперидон, бромоприд, цизаприд (ускоряют пассаж гликозидов по пи-

13

щеварительному тракту); антибиотики - макролиды и тетра-

циклины (тормозят интестинальную метаболическую инактива-

цию); индукторы микросомальных ферментов печени - фенитоин, фенобарбитал, спиронолактон, рифампицин и др. (уско-

ряют метаболизм гликозидов).

Симпатомиметические средства

Среди симпатомиметических ЛС кардиотоническим действием обладают добутамин, допамин (дофамин) и эпинефрин (адреналин).

Фармакодинамика

Д о б у т а м и н – инотропное ЛС прямого действия, действует преимущественно на 1-рецепторы при слабом влиянии на 2- и-рецепторы. Добутамин непосредственно стимулирует 1- рецепторы сердца, повышая сократимость, ударный и минутный объем. Вследствие повышения сократимости миокарда обычно возрастают коронарный кровоток и потребление миокардом кислорода. Добутамин уменьшает преднагрузку (снижает повышенное давление кровенаполнения желудочков сердца). Улучшение почечного кровотока и диуреза скорее всего, является следствием повышения минутного объема сердца. Вследствие того, что добутамин практически не влияет на -адренорецепторы сосудов, мало влияет на автоматизм желудочков, обладает слабым позитивным хронотропным эффектом, риск развития аритмий при его применении меньше в сравнении с другими симпатомиметиками.

Д о п а м и н – агонист постсинаптических 1-адренорецепторов миокарда. Вызывает позитивные инотропный и хронотропный эффекты. Расширяет сосуды и повышает экскрецию натрия вследствие стимуляции постсинаптических дофаминовых рецепторов в гладкой мускулатуре сосудов и в почках. Кроме того, до-

14

памин является агонистом 1- и 2-рецепторов гладкой мускулатуры сосудов. Упомянутые выше фармакологические эффекты дозозависимы, поэтому для активации разных групп рецепторов необходимы разные скорости инфузии допамина. При низкой скорости инфузии преимущественно реализуются эффекты на дофаминовые рецепторы. При средней скорости инфузии происходит стимуляция 1-рецепторов (основной фармэффект). При высокой скорости инфузии преобладает стимуляция - адренорецепторов сосудов.

Э п и н е ф р и н – универсальный агонист адренорецепторов прямого действия, стимулирует - и 1-рецепторы и умеренно активирует 2-рецепторы. Кроме того, повышает скорость проведения импульсов в проводящей системе миокарда и активность эктопических очагов автоматизма.

15

Фармакокинетика

Добутамин, допамин и эпинефрин метаболизируются (биотрансформируются) моноаминоксидазой (МАО) и катехол-О- метилтрансферазой (КОМТ). Период полувыведения: у добутамина и допамина – около 2 мин; у эпинефрина – 1 мин. Временные параметры действия препаратов представлены в табл. 3.

Т а б л и ц а 3 . Временные параметры действия симпатомиметиков (при внутривенной инфузии)

Добутамин и допамин выводится из организма почками главным образом в виде метаболитов.

Основные показания

Добутамин и допамин применяют при застойной недоста-

точности сердца и низком минутном объеме.

Эпинефрин – при остановке сердца и анафилактическом шоке. Допамин – шоковые состояния любой этиологии (кардиоген-

ный, травматический, эндотоксический, гиповолемический и др.)

Противопоказания

Обструктивная кардиомиопатия, при которой возможно усиле-

ние обструкции вследствие улучшения сократительной способности миокарда (позитивный инотропный эффект).

16

Феохромацитома, при которой возможно развитие тяжелой артериальной гипертензии ( -адреномиметическое действие). Тахиаритмии (фибрилляция желудочков сердца).

Нежелательные эффекты

Одышка, артериальная гипертензия, стенокардия, тахикардия, желудочковые аритмии, брадикардия, гипотензия – обуслов-

лены агонистическим влиянием на - и -адренорецепторы. Гипокалиемия – возможна при использовании добутамина и эпинефрина.

Полиурия – при использовании допамина (в том числе у пациентов, получающих «непочечные» дозы препарата).

Головная боль, тошнота, рвота и двигательное беспокойство –

отмечается довольно часто.

Взаимодействие

-Адреноблокаторы – возможно взаимное ослабление терапевтического действия (блокада -адренергических рецепторов препятствует агонистическому действию симпатомиметиков на 1- адренорецепторы).

Гликозиды наперстянки – при совместном применении возрастает риск аритмий, поэтому для потенцирования инотропного действия возможно совместное применение этих препаратов с осторожностью и под постоянным контролем ЭКГ.

Диуретики – при совместном применении с допамином возможно усиление диуретического действия (увеличение почечного кровотока сопровождается также прямым натрийуретическим эффектом допамина).

Ингибиторы МАО – возможны усиление инотропного действия и вазопрессорных эффектов вследствие высвобождения катехоламинов.

17

Симпатомиметические средства – при совместном назначении с другими симпатомиметиками возникает потенцирование эффектов на сердечно-сосудистую систему.

Трициклические антидепрессанты – при одновременном приме-

нении возможно усиление сердечно-сосудистых эффектов в виде аритмий, тахикардии и артериальной гипертензии, а также – возникновение гиперпирексии.

Эрготамин – возможно усиление спазма сосудов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

К ингибиторам фосфодиэстеразы относятся амринон и милринон.

Фармакодинамика

Считается, что препараты вызывают дилатацию периферических сосудов (как артериол, так и венул), которое, в сою очередь,

уменьшает как преднагрузку, так и постнагрузку. Кроме того, возникает позитивный инотропный эффект по причине ин-

гибирования фермента фосфодиэстеразы, в результате чего увеличивается внутриклеточное содержание циклического аденозинмонофосфата, которое приводит к увеличение поступления катионов кальция в клетку. По своему влиянию на гемодинамику ингибиторы фосфодиэстеразы практически не уступают симпатомиметикам, в частности добутамину. При этом у амринона и милринона отсутствует такой характерный для симпатомиметиков фармакологический эффект, каким является тахикардия.

Фармакокинетика

Связывание с белками: амринон – от 10 до 50 %; милринон – около 70 %.

Биотрансформируются препараты в печени.

Выводятся – преимущественно почками.

18

Период полувыведения амринона: у взрослых (практически здоровых) – 3 - 3,5 ч, при застойной сердечной недостаточности - увеличивается до 5 – 8 ч; у новорожденных – около 12 – 22 ч и у детей грудного возраста – от 3 - 4 до 6 - 7 ч.

У взрослых период полувыведения милринона составляет около

2,5 - 3 ч.

Время достижения максимального эффекта: для амринона око-

ло 10 мин.

Продолжительность действия: у амринона от 0,5 до 2 ч; у

милринона от 3 до 6 ч.

Основные показания

Ингибиторы фосфодиэстеразы применяют в качестве инотроп-

ных ЛС у пациентов с застойной сердечной недостаточностью для относительно кратковременной фармакотерапии, кото-

рые не дают адекватного ответа на препараты наперстянки и другие СГ, а также – на диуретики и вазодилататоры. Иными словами, основным показанием для назначения амринона и милринона является, так называемая, тяжело протекающая р е ф р а к т е р н а я хроническая недостаточность кровообращения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Тяжелые пороки клапанного аппарата аорты и легочной артерии, которые подлежат кардиохирургическому лечению.

Выраженная гипертрофическая кардиомиопатия (гипертрофи-

ческий субаортальный стеноз), поскольку вероятно возникновения препятствия оттоку крови от сердца. Инфаркт миокарда.

Нежелательные эффекты

Аритмии, гипотензия (субъективно обычно сопровождающаяся головокружением).

19

Возможны ощущение жжения в месте введения, боль в грудной клетке, гепатотоксическое действие (иктеричность кожи и слизистых оболочек), тромбоцитопения.

Редко встречаются боль в животе, повышение температуры тела, тошнота и рвота.

Взаимодействие

Фармацевтическая несовместимость имеет место у ингибито-

ров фосфодиэстеразы и фуросемида, поскольку при добавлении последнего к растворам амринона и милринона образуется осадок.

При одновременном назначении с ингибиторами фосфодиэстеразы ЛС (разных фармакологических групп), обладающих гипотензивным действием, весьма вероятно значимое снижение артериального давления у пациентов.

Заключение

При проведении фармакотерапии пациентам с заболеваниями, сопровождающимися развитием недостаточности сердца и кровообращения, необходимо учитывать способность симпатомиметиков повышать потребление миокардом кислорода. Ингибиторы фосфодиэстеразы, напротив, не вызывают повышения потребности сердечной мышцы в кислороде. Попытки применения симпатомиметиков в качестве инотропных средств для фармакотерапии хронической недостаточности сердца оказались мало эффективными по причине сравнительно быстрого развития тахифилаксии. Ингибиторы фосфодиэстеразы не применяют длительно из-за их относительной токсичности, особенно амринона. Вероятно, этим обусловлена бóльшая популярность милринона среди врачей в последние годы. Кроме того, до настоящего времени нет результатов строго контролируемых исследований у женщин во время беременности и лактации. Несомненным явля-

20