ПВБ Пропедевтика внутренних болезней / Осенний семестр / 15 / Основы гематологии

Дефицит протеина С

Дефицит протеина S

Мутация фактора V Лейден

Мутация протромбина (20210А)

Гипергомоцистеинемия в связи с дефектом ферментов, участвующих

вметаболизме метионина

Приобретенная или вторичная тромбофилия:

Активный рак (включая миелопролиферативные и миелодиспластические заболевания)

Антифосфолипидный синдром (волчаночный антикоагулянт,

антикардиолипиновые антитела, антитела к анти-β2-гликопротеину I)

Аутоиммунные нарушения (синдром Бехчета,

иммунновоспалительное заболевание кишечника, первичная иммунная тромбоцитопения, ревматическая полимиалгия, ревматоидный артрит,

системная красная волчанка, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера),

системный склероз, тиреоидит, геморрагический микротромбоваскулит (болезнь Шенлейна–Геноха), гранулематоз Вегенера)

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Ночная пароксизмальная гемоглобинурия

Инфекция (пневмония, сепсис, инфекция мочевых путей, ВИЧ-

инфекция)

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Дислипидемия, ожирение

Нефротический синдром и вероятная ХПН

Обезвоживание

ДВС-синдром

Беременность, послеродовой период

Химиотерапия при лечении злокачественных новообразований

(прием L-аспарагиназы, антиангиогенная терапия, цитотоксическая и

81

иммуносупрессивная терапия, применение эритропоэтина,

иммуномоделирующая терапия)

Терапия эстрогенами или прогестероном. Прием селективных модуляторов рецепторов эстрогена (тамоксифена и ралоксифена)

Комбинированные формы тромбофилии: представлены сочетанием двух и более нарушений.

Врожденная тромбофилия обусловлена изолированными или комбинированными генетическими дефектами, которые проявляются: 1)

первичным дефицитом естественных антикоагулянтов, 2) снижением активности фибринолиза, 3) наличием в гемоциркуляции аномальных факторов гемокоагуляции, нечувствительных к естественным антикоагулянтам или фибринолитикам, 4) высоким уровнем протромботических факторов, 5)

врожденной гиперфункцией тромбоцитов.

Дефицит антитромбина III. Антитромбин III (АТIII) – сериновая протеаза, связывающая и ингибирующая тромбин и в меньшей степени другие ферментные факторы свертывания. В комплексе с гепарином он активируется и трансформируется из медленно действующего в высокоактивный быстро действующий ингибитор. Тяжесть тромбофилии, обусловленной недостаточностью АТIII, зависит от степени дефицита этого антикоагулянта:

уровень его менее 5% (гомозиготные формы) ведет к развитию тяжелых,

несовместимых с жизнью тромбозов магистральных вен и артерий,

возникновению ишемий и инфарктов органов в детском возрасте. При уровне АТIII в пределах 18-40% рецидивирующие тромбозы возникают в юношеском и раннем зрелом возрасте (чаще 18-30 лет), больные часто гибнут от мозговых тромбоэмболий, инфарктов миокарда, тромбозов мезентериальных сосудов. При уровне АТIII в пределах 50-60% тромбозы легко возникают при травмах, в

послеоперационном периоде, инфекционно-септических заболеваниях,

иммобилизации

Мутация фактора V Лейден. При этой мутации фактор коагуляции Vа

приобретает резистентность к ингибирующему действию активированного

82

протеина С, чем сдвигает гемостатическое равновесие в сторону повышения свертывания крови. Данная мутация обнаруживается у 2–15 % лиц европеоидной расы, тогда как у коренных жителей Америки, Азии и Африки она практически не встречается.

Гипергомоцистеинемия. Гомоцистеин является промежуточным продуктом метаболизма метионина, который поступает в организм с белковой пищей. Внимание к нему, как возможному инициатору тромбообразования, было привлечено в результате обнаружения тромбов у детей с врожденной гипергомоцистенемией. Причиной повышения в крови уровня гомоцистеина является недостаток в организме фолиевой кислоты, витаминов В2, В6, В12,

которые участвуют в процессе реметилирования гомоцистеина или превращении его в продукты, выделяемые с мочой, чем поддерживается его уровень в

пределах физиологической нормы.

Приобретенная тромбофилия характеризуется первичной активацией факторов гемокоагуляции, относительным дефицитом естественных

антифосфолипидный синдром.

Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой комплекс лабораторных признаков и клинических симптомов, который включает повышение в гемоциркуляции уровня антифосфолипидных аутоантител,

иммунную тромбоцитопению, а также развитие артериальных или венозных тромбозов различной локализации, акушерской патологии, чаще в виде самопроизвольных выкидышей, изменений со стороны кожи, нервной системы и внутренних органов, характерных для аутоиммунной агрессии. АФС может быть как самостоятельным заболеванием, так и встречаться на фоне различных аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, васкулиты).

АФС – широко распространенная аутоиммунная тромбофилия, в основе которой лежит образование в организме в высоком титре аутоантител,

83

взаимодействующих с отрицательно зараженными мембранными

фосфолипидами и связанными с ними гликопротеинами.

Результатом действия антифосфолипидных антител является частое развитие у больных с АФС поражений кровеносных сосудов малого и среднего

калибра с нарушениями микроциркуляции крови в коже и органах,

наклонностью к развитию рецидивирующих микро- и макротромбозов вен и артерий различной локализации, привычного невынашивания беременности из-

за нарушения васкуляризации плаценты и ее ложа с развитием

фетоплацентарной недостататочности, а также ряда других сосудистых аномалий – сетчатого ливедо, синдрома Рейно.

Критерии диагностики АФС включают клинические и лабораторные признаки.

Клинические критерии:

1. Сосудистый тромбоз: один или более случаев артериального и/или венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов в любом органе или ткани;

тромбоз должен быть подтвержден доплеровским исследованием или гистологически; морфологически должны быть признаки тромбоза без значительного воспаления сосудистой стенки.

2. Патология беременности: 3 и более необъяснимых случаев прерывания беременности до 10 недель гестации с исключением анатомических,

генетических, гормональных причин и хромосомных нарушений; 1 или более случаев внутриутробной гибели нормального плода после 10 недель гестации; 1

или более случаев преждевременных родов недоношенным плодом до 34 недель гестации, протекающей с выраженной фетоплацентарной недостаточностью или тяжелым гестозом.

Лабораторные критерии:

1.Антикардиолипиновые антитела: наличие изотипов IgG и IgM в

высоких титрах в 2 или более исследованиях с промежутком не менее 12 нед;

2.Антитела к β2-GPI: наличие изотипов IgG и IgM в высоких титрах

в2 или более исследованиях с промежутком не менее 12 недель;

84

3. Волчаночный антикоагулянт. Обнаруживается в 2 или более последовательных исследованиях с промежутком не менее 12 недель.

По современным представлениям, тромбозы вен и артерий,

тромбоэмболии, хронический синдром диссеминированного или локального внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) являются грозными осложнениями у онкологических больных. Клиническими исследованиями тромбозы выявляются у 10–20% больных, объективными инструментальными методами диагностики в послеоперационном периоде – у 50–60 % больных.

Патогенез тромбофилии у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, включает общие факторы, связанные с ответом хозяина на опухоль (воспаление, острофазовая реакция, диспротеинемия, очаговые некрозы, гемодинамические нарушения), а также специфические факторы,

обусловленные самими опухолевыми клетками. Раковые клетки активируют агрегацию тромбоцитов при посредстве тромбина, металлопротеиназ,

цистеиновых протеиназ – катепсина В и ракового прокоагулянта. Опухолевая клетка может инициировать коагуляцию через взаимодействие с тромбоцитами и/или системами коагуляции и фибринолиза. Тромбофилическое состояние,

развивающееся при наличии новообразования, имеет сложный многокомпонентный патогенез.

Существует точка зрения, что тромбоз является многофакторным

(комплексным) заболеванием, которое проявляется, когда человек с идентифицированной тромбофилией подвергается воздействию дополнительных факторов риска, связанных с болезнью или обусловленных внешней средой. В основе классификации факторов тромбогенного риска лежит длительность воздействия на организм человека и управляемость со стороны пациента или с помощью средств современной медицины для снижения вероятности артериального или венозного тромбоза. Неуправляемые факторы риска – возраст, семейный и личный тромботический анамнез, носительство тромбогенных мутаций и полиморфизмов, малая подвижность, связанная с

85

тяжелой травмой, не «0» группа крови, системные проявления ангиодисплазии и ряд других – не поддаются коррекции и сопровождают человека пожизненно.

Гораздо более многочисленны временные и сравнительно более управляемые факторы риска, которые в свою очередь могут быть разделены на связанные с образом жизни (например, вредные привычки, гиподинамия, дистресс при психических и физических перегрузках), индивидуальными особенностями

(беременность), обусловленные болезнью или патологическим состоянием

(сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца) и ятрогенные – вызванные медицинским вмешательством (операцией, а

также назначением ряда медикаментов).

На первом этапе диагностического поиска важное значение имеет анализ информации о наличии тромботических событий у близких родственников. Клинические проявления наследственной тромбофилии у родственников пациентов группы риска могут быть разнообразными (инфаркты,

инсульты, тромбоэмболии различной локализации) с различной степенью тяжести патологического процесса и манифестацией преимущественно в молодом возрасте.

Кроме того, особого внимания заслуживают необъяснимые тромбозы в молодом возрасте. Тромбозы редко случаются в детском возрасте. Однако пациенты с наследственной тромбофилией часто дебютируют с тромботического события в позднем подростковом возрасте, а так же в возрасте до 30 лет.

Возникновение же тромбоза у лиц старших возрастных групп требует исключения опухоли или приобретенной тромбофилии.

Тромбофилии, как правило, манифестируются тромбозами глубоких вен нижних конечностей, однако висцеральные тромбозы (печеночных,

мезентериальных вен) встречаются при определенных заболеваниях (например,

миелопролиферативных заболеваниях, болезни Бехчета, пароксизмальной ночной гемоглобинурии). Подавляющее число тромбофилий характеризуется развитием венозных тромбозов, но такие состояния как АФС, пароксизмальная ночная гемоглобинурия могут проявляться артериальными тромбозами.

86

Известны случаи развития артериальных тромбозов и при дефиците протеина С,

S, антитромбина III. Однако большинство артериальных тромбозов все же, как правило, ассоциированы с атеросклерозом и не имеют отношения к

«классическим» тромбофилиям.

Необходимо так же оценить наличие факторов риска возникновения тромбозов в каждом конкретном случае. Так, тромбоз у пожилого человека после хирургической операции или в течение длительной госпитализации не требует обследования на тромбофилию. Возникновение же тромбоза у молодого пациента без видимой причины может быть первым проявлением врожденной тромбофилии.

Важное диагностическое значение имеет рецидивирующий характер тромбозов, а так же множественные тромбозы.

К лабораторным маркерам состояния тромботической готовности можно отнести активацию тромбоцитов – по данным исследования их функциональной активности на агрегометре или по увеличению экспрессии β-тромбомодулина, а

также 3-го и 4-го пластиночных факторов. Не менее значимым свидетелем такой готовности является нарастание концентрации ряда маркеров активации свертывания крови и состоявшегося фибринолиза – тканевого фактора,

активированного фактора VII, комплекса тромбин–антитромбин, фрагмента протромбина 1+2, фибринопептида А, растворимых комплексов фибрин-

мономера и D-димеров. Последним принадлежит особая роль, учитывая опыт их широкого применения в клинической практике для диагностики венозного тромбоэмболизма и контроля над эффективностью применения антикоагулянтов. В последнее десятилетие появились новые перспективные подходы, претендующие на особую роль в распознавании тромботической готовности. В этом направлении большие перспективы имеет тест калиброванной тромбографии (тест генерации тромбина-ТГТ), позволяющий с высокой точностью измерять динамику как образования, так и инактивации тромбина – ключевого фермента свертывания крови. Другой новый метод исследования – оценка пространственной динамики роста сгустка фибрина

87

(тромбодинамика). Анализ при его выполнении проводится в тонком слое плазмы, свертывание в которой активируется тканевым фактором,

фиксированным на одной из сторон измерительной кюветы. В ходе исследования ведется видеосъемка растущего сгустка фибрина, параметры которого позволяют судить о динамике фибринообразования во времени и пространстве, в двух системах координат.

Далее, для уточнения генеза тромбофилии требуется проведение дополнительных анализов, включающих активность факторов свертывания крови (II, VIII, IX, XI и XIII), активность физиологических антикоагулянтов

(антитромбина III, протеина С, S), выявление волчаночного антикоагулянта,

генетические исследования (носительство мутации фактора V Лейден (1691 G/A), мутации протромбина (20210 G/A) и ряда других), мутацию тирозинкиназы JAK2 (Янус-киназы).

88

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1.Внутренние болезни: учебник. -6-еизд., перераб. и доп. / В. И. Маколкин, С.

И. Овчаренко, В. А. Сулимов. – 2012 г. - 789 с ил.

2.Основы клинической гематологии: учебное пособие /С.А. Волкова, Н.Н.

Боровков. — Н. Новгород: Издательство Нижегородской гос. медицинской академии, 2013. — 400 с

3. Анемии. Гемостазиопатии. Клиника, диагностика, лечение: пособие для студентов лечебного, медико-диагностического факультетов, факультета иностранных учащихся и клинических ординаторов / А.Т. Фиясь, И.Р. Ерш.– 2-

е изд., переработанное и дополненное. – Гродно : ГрГМУ, 2013 - 172 с.

4. Пропедевтика внутренних болезней: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. –

М.: Издательство «Шико», 2011. – 656 с.:ил.

89

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АФС – антифосфолипидный синдром АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время БК – болезнь Крона В12ДА – В12 дефицитная анемия

ГД – геморрагический диатез ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание ДПК – двенадцатиперстная кишка ЖДА – железодефицитная анемия

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ИТП – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура КМ – костный мозг КЩС – кислотно-щелочное состояние

ЛУ – лимфатический узел ОАК - общий анализ крови ОАМ – общий анализ мочи ОЛ – острый лейкоз

ОЦК – объем циркулирующей крови ПВ – протромбиновое время ПТИ – протромбиновый индекс

РЭС – ретикуло-эндотелиальная система СОЭ – скорость оседаия эритроцитов ХЛ – хронический лейкоз ХМЛ – хронический миелолейкоз ЯК – язвенный колит

90