Адренергические средства
КЛАССИФИКАЦИЯ
Адреномиметики
al a2 в1 в2 Адреналина гидрохлорид al a2 в1 Норадреналина гидротартрат al Мезатон
а2 Нафтизин
Галазолин
Клофелин = Клонидин = Гемитои
Гуанфацин=Эстулик в1 в2 Изадрин
Орципреналин-сульфат=Алупент в1 Добутамин
в2 Фенотерол = Беротек = Партусистен
Салбутамол
Тербуталин
Симпатомиметики
Фенамин
Эфедрин
Тирамин
Кокаин
АДРЕНОЛИТИКИ
al el в2 Лабеталол al a2 Фентоламин
Пирроксан
Тропафен
Дигидроэрготамин al Празозин
Доксазозин=Тонокардин в1 в2 Пропранолол=Анаприоин=Обзидан=Индерал
Окспренолол=Тразикор
Пиндолол=Вискен
Соталол в1 Талинолол=Корданум
Ацебутолол=Сектраль
Атенолол=Тенормин
Метопролол=Беталок
СИМПАТОЛИТИКИ
Метилдофа=Допегит=Альдомет Октадин=Гуанетидин=Изобарин Орнид=Бретилия тозилат Резерпин=Рауседил
ПЕРЕДАЧА В АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ
Передача в адренергических синапсах осуществляется с помощью катехоламинов
адреналин норадреналин дофамин
Существование трех катехоламиновых медиаторов эволюционно обусловлено и не является случайным. Каждый из них обладает сродством к определенному типу рецепторов, благодаря чему нервная система может более дифференцированно влиять на функции органов.
БИОСИНТЕЗ
Осуществляется из -амнокислоты ТИРОЗИНА (поступает с пищей -много в твороге, сыре, бобовых, шоколаде) -аминокислоты ФЕНИЛАЛАНИНА (поступает также). Фенилаланин превращается в тирозин в печени.
ФАГК ТГК ДОФАДК
Фенилаланин - Тирозин - Диоксифенилаланин - Дофамин
(ДОФА) ДОФАМИНГИДРОКСИЛАЗА
Норадреналин
МЕТИЛТРАНСФЕРАЗА Адреналин
В дофаминергических синапсах биосинтез медиатора идет до дофамина,
который депонируется в гранулах и выбрасывается в синаптическую щель при поступлении
нервного импульса.
В норадренергических синапсах - до норадреналина (уже в гранулах).
В адренергических синапсах - до адреналина (нейроны некоторых областей ЦНС, мозговое вещество надпочечников.
ДЕПОНИРОВАНИЕ
Депонирование КА в гранулах происходит за счет связывания со специфическим белком и АТФ. Три пула КА в нервных окончаниях.
Резервный пул: 15%
в гранулах не освобождается при поступлении нервного импульса до истощения остальных пулов. Мобилизационный пул 2 55%
в гранулах непосредственно высвобождается в синаптическую щель при поступлении импульса. Мобилизационный пул 1 30%
медиатор, реабсорбированный из синаптической щели и избыточный медиатор вследствие насыщения гранул.
Между тремя пулами существует динамическое равновесие.
ВЫСВОБОЖДЕНИЕ В СИНАПТИЧЕСКУЮ ЩЕЛЬ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С РЕЦЕПТОРОМ
РЕЦЕПТОР:
Алквист в 1948 г. Предположил, что КА действуют на два типа рецепторов.
Сейчас : a1, a2, b1, b2, в3 подтипы
Локализация: постсинаптическая мембрана, пресинаптическая мембрана, вне синапсов.
ИНАКТИВАЦИЯ МЕДИАТОРА
Большая часть подвергается обратному захвату (80%).
Инактивации подвергается 20%.
Окислительное дезаминирование с помощью фермента митохондрий (МАО) 5%
Метилирование (КОМТ). встроен в постсинаптические мембраны 15%.
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ Адренолитики и Адреномиметики
Действуют непосредственно на адренорецепторы.
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА КОСВЕННОГО ДЕЙСТВИЯ=СИМПАТЕРГИЧЕСКИЕ
Симпатолитики и Симпатомиметики
Влияют на высвобождение или депонирование медиатора.
Внесинаптические рецепторы
на мембранах эффекторных клеток
в сосудах - в неиннервируемом внутреннем слое.
Возбуждаются циркулирующим в крови адреналином.
АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ-.
A1 (постсинаптическая мембрана) окончания постганглионарных симпатических волокон
в гладких мышцах сосудов бронхов, матки, в радиальной мышце радужки, в сфинктерах желудка, кишечника, мочевого пузыря.
В печени (мало) 82 пресинаптическая мембрана нервных окончаний
внесинаптические
в гладких мышцах некоторых сосудов, на тромбоцитах
a1 и a2 в ЦНС (гипоталамус, ретикулярная формация, продолговатый, спинной мозг).
БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ:
B1 (постсинаптическая мембрана) окончания постганглионарных симпатических волокон в сердце
юкстагломерулярный аппарат почки эпителий цилиарного тела глаза
В2 внесинаптические
гладкие мышцы бронхов матки, сосудов (коронарных, скелетных мышц) кишечника печень
жировые клетки (вз) на тромбоцитах
b1 пресинаптические
пресинаптическая мембрана нервных окончаний
bi и В2 ЦНС преимущественно в подкорковых структурах
ДОФАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ D1 постсинаптические
Окончания постганглионарных симпатических волокон гладкие мышцы сосудов почек брыжейки сердца мозга
D2 пресинаптические
пресинаптическая мембрана
окончаний преганглионарных вегетативных волокон
окончаний постганглионарных симпатических волокон
D1 и D2 и другие подтипы ЦНС - в подкорковых структурах экстрапирамидной системе коре
АДРЕНОМИМЕТИКИ
а-АДРЕНОМИМЕТИКИ
ЭФФЕКТЫ
1. Сосудосуживающее действие на сосуды кожи и слизистых оболочек (в большей степени),почек
органов брюшной полости, скелетных мышц, мозга и сердца (в меньшей степени, т.к. в них преобладают в2-рецепторы расширяющие сосуды)
Мезатон
Не является катехоламином (содержит только 1 гидроксильную группу в ароматическом ядре). Мало подвержен действию КОМТ - более длительный эффект. Преобладает действие на сосуды.
Применение Лечение острых гипотонии 0,1-0,5 мл 1% р-р в 40 мл 5-40%р-ра глюкозы Риниты, конъюнктивиты. 0,25 %-0,5% р-ры Иногда - сМА (вместо адреналина).
Осмотр глазного дна (т.к. активирует a1-рецепторы радиальной мышцы радужки) - расширение зрачка (менее продолжительно, чем атропин) Увеличивает отток внутриглазной жидкости, понижает внутриглазное давление (не нарушая аккомодации) - лечение открытоугольной формы глаукомы.
Нафтизин Галазолин
Сосудосуживающее действие сильное и длительное.
Применение Противоотечное, противовоспалительное действие - для облегчения
носового дыхания при ринитах, для остановки носового кровотечения. Клофелин=Клонидин=Гемитон
активирует тормозные пресинаптические а - адренорецепторы
снижает выброс медиаторов (норадреналина, ацетилхолина) из нервных окончаний
Растворим в липидах - легко проникает в ЦНС
Эффекты
1. Центральный гипотензивный эффект
Тормозит выброс катехоламинов из мозгового вещества надпочечников,
из окончаний симпатических волокон, иннервирующих сердце (урежает ЧСС, снижает сердечный выброс),
уменьшает секрецию ренина в почках, увеличивает диурез - что также способствует
понижению АД
Седативное действие
Анальгетическое действие
Снижение внутриглазного давления
Применение
1 .Лечение гипертонической болезни.(0.000075 г внутрь2-4 р/сут, эффект через 1-2 час доб-8 час при кризах внутривенно 0,05 мл 0,01% раствора в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия, вводят в течение 3-5 мин. Эффект через 5 мин, максимум через 15 минут, до 4-8 часов.
В первые минуты после введения может возникнуть кратковременное повышение АД.
2.Обезболивание в хирургической практике (реже)
3.Глаукома 0,25% р-р
Характерен синдром отмены.
в-АДРЕНОМИМЕТИКИ
ЭФФЕКТЫ
1. Снижение сосудистого тонуса и ОПС.
Добутамин
Активирует B1-адренорецепторы сердца
Увеличивает сократимость миокарда и сердечный выброс.
Тахикардия выражена слабо - за счет рефлекторной (с барорецепторов дуги аорты)
активации вагусных влияний на синусный узел.
Нет значительного подъема АД (за счет небольшой активации В2 - рецепторов. Можно использовать препарат при сердечной недостаточности (ослаблении функции миокарда).
Орципреналин=Алупент
Относительно избирательное действие на В2 - рецепторы бронхов.
После ингаляции эффект через 10-15 минут, максимум через час и до 4-5 часов.
Для купирования приступов бронхиальной астмы можно вводить и в\м и п\к
1-2млО,05%р-ра. Фенотерол=Беротек=Партусистен
Более избирательное действие на в2-адренорецепторы.
Более сильное и длительное действие при бронхоспастических состояниях.
0,1% р-р для ингаляций во флаконах по 20мл (по 0,5 мл на ингаляцию)
Беродуал (Фенотерол+Атровент)
Дитэк(Фенотерол+Кромолин-натрий)
Партусистен
Для применения в акушерской практике как токолитик в связи с расслабляющим
влиянием на мускулатуру матки. Салбутамол
Бронхолитик.
Аэрозоль, таблетки, сироп. Изадрин
Активирует bi и В2 - адренорецепторы (сердца и бронхов).
Выраженная стимуляция работы сердца (тахикардия, интенсификация обменных процессов, значительное увеличение кислородного запроса миокарда, но и улучшение доставки О2 за счет расширения коронарных сосудов).
Может быстро развиться истощение функционального и метаболического резервов сердца.
Стимулирует проводящую систему сердца - повышение возбудимости и автоматизма
(аритмии).Расширяет периферические сосуды, снижая АД.
Наиболее активный бронхолитик из известных препаратов.
а, в - АДРЕНОМИМЕТИКИ
Адреналин
Норадреналин
Действие на сердце
Оказывают влияние на bi - рецепторы проводящей системы.
Возбуждают синусный узел сердца (норадреналин меньше), усиливают автоматизм.
Возрастает ЧСС.
Адреналин используют при остановке сердца, вводят в полость левого желудочка
в сочетании с массажем сердца(чтобы адреналин вошел с кровью в коронарные сосуды и достиг синусного узла).
Тонус миокарда повышается. Увеличивается минутный объем и работа сердца.
Потребление кислорода миокардом резко повышается.
КПД сердца (работа/потребление О2) снижается
Может развиться истощение резервов сердца и развитие острой сердечной недостаточности.
Действие на сосуды
Сокращение периферических сосудов, затем крупные вены и артерии.
В результате увеличивается возврат крови к сердцу.
Сосуды малого круга кровообращения реагируют меньше, но и в них давление повышается (может развиться адреналиновый отек легких).
В сосудах скелетных мышц преобладают вг-рецепторы - сосудорасширяющее действие адреналина.
(Общая емкость сосудов скелетных мышц велика - диастолтеское давление
обычно снижается).
Систолическое давление крови возрастает за счет резкого усиления работы сердца. Норадреналин в отличие от адреналина повышает кровяное давление в основном за счет сужения сосудов. Норадреналин больше подходит для лечения острых гипотонии.
Влияние на тонус гладкой мускулатуры бронхов.
Адреналин (норадреналин слабо) понижает тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшает острое набухание слизистой.
Используется, если другие средства неэффективны. Лучше - ингаляционно.
Влияние на углеводный обмен.
Адреналин - антагонист инсулина.
Резко усиливает расщепление глюкогена до глюкозы.
Норадреналин практически не влияет.
Проникновение через ГЭБ Оба плохо проникают. Действуют менее 10 минут.
Эфедрин
Подобно действию адреналина.
Значительно менее активен, но действует значительно дольше.
Эффективен при приеме внутрь.
Хорошо проникает через ГЭБ - специфическое действие на ЦНС (эйфория).
Применяется при бронхиальной астме, крапивнице, др. аллергических заболеваниях.
Эффективен при гипотонической болезни и сосудистом коллапсе.
Уменьшает действие общих анестетиков и снотворных.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДРЕНОМИМЕТИКОВ
Гипотонии различного генеза. Норадреналин, дофамин, мезатон.
Острая сердечная недостаточность. Добутамин.
Остановка сердца. Адреналин.
Атриовентрикулярная блокада. Изадрин, орципреналин.
Бронхиальная астма. Салбутамол, фенотерол, орципреналин, эфедрин.
Угроза выкидыша. Партусистен =Фенотерол.
Некоторые формы глаукомы (открытоугольная) Мезатон, клофелин, адреналин.
Для удлинения действия МА. Адреналин, мезатон.
Экстренная терапия анафилактического шока. Адреналин.
10. Гипогликемическая кома. Адреналин.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
а- Адреномиметики
Опасный подъем АД.
Следствие - резкая перегрузка сердца, его истощение, острая сердечная недостаточность с развитием отека легких.
в- Адреномиметики
Нарушения сердечного ритма, приступ стенокардии, мышечный тремор.
АДРЕНОЛИТИКИ И СИМПАТОЛИТИКИ
Адренолитики блокируют адренорецепторы.
Устраняют или предупреждают эффекты адреномиметиков.
Симпатолитики действуют на пресинаптическом уровне. Уменьшают выброс медиаторов, (изменяя их синтез, депонирование и освобождение).
Не блокируют адренорецепторы.
Не устраняют действия катехоламинов, вводимых извне.
СИМПАТОЛИТИКИ
Конечный итог воздействия симпатолитиков - ослабление передачи импульсов с окончаний симпатических нервов на соответствующие органы.
За счет вмешательства в синтез медиатора, истощения запасов норадреналина, блокады выделения медиатора
В результате тонус сосудов снижается, уменьшаются рефлекторные реакции сердечно-сосудистой системы, на различные стимулы артериальное давление понижается, уменьшаются метаболические сдвиги, связанные с активацией симпатоадреналовой системы
Адренорецепторы органов (сосудов, сердца) полностью сохраняют чувствительность к катехоламинам
Наиболее важный эффект симпатолитиков - антигипертензивный.
Метилдофа Химически это альфа-метил-ДОФА, т.е. близок к ДОФА (промежуточному продукту синтеза норадреналина).
1. Метиддофа конкурирует с ДОФА за фермент, который обеспечивает переход в дофамин
(т.е. синтез норадреналина задерживается на начальной стадии).
2. Метилдофа декарбоксилируется в метилдофамин и метилнорадреналин, которые малоактивны.
В результате в адренергических нейронах вместо истинных медиаторов накапливаются метилдофа и ее метаболиты - «ложные медиаторы», которые освобождаются при поступлении импульса. Эффективность адренергической передачи снижается.
3. Метилнорадреналин может выполнять роль селективного а2-адреномиметика, что объясняет центральный антигипертензивный эффект.
Единственное показание - гипертоническая болезнь.
Психоседативный эффект обусловлен способностью метилдофы проникать через ГЭБ и влиянием на передачу в центральных адренергических синапсах..
Резерпин
Стойко нарушает активный транспорт дофамина и норадреналина из цитозоля
в гранулы.
Необратимо повреждает систему активного транспорта катехоламинов в мембранах
гранул.
Возобновление процесса возможно с образованием компонентов системы вновь.
В результате:
Задерживается поглощение гранулами предшественника норадреналина - дофамина, который подвергается окислению МАО.
Блокируется возврат в гранулы «отработавшего» норадреналина, который затем окисляется МАО.
Фонд катехоламинов в гранулах истощается. ЭФФЕКТЫ:
1. Медленно развивающийся умеренный гипотензивный эффект. Отличается стойкостью, сохраняется на протяжении 1-3 месяцев после отмены препарата.
2. Психоседативное действие. В дозах, в 2-3 раза превышающих обычные
гипотензивные, резерпин способен купировать проявления патологии на уровне психоза. В основе - способность блокировать активирующее влияние на высшие отделы мозга норадренергических, дофаминергических восходящих аксонов от нейронов стволовых структур. Седативный эффект приводит к снижению рефлекторной возбудимости
СДЦ, ослаблению реагирования на стрессовые ситуации.
3. Ваготоническое действие. Результат блокирования симпатической передачи на периферии и повышения реактивности вагусных центров. Это проявляется в виде брадикардии, повышения тонуса и секреции желудка, моторики кишечника, тонуса бронхов.
Октадин
Орнид
Симпатолитическое действие включает:
Торможение активного возврата катехоламинов из синаптической щели, вследствие чего они инактивируются с помощью КОМТ.
Способность депонироваться в цитозоле и гранулах адренергических окончаний, выделяясь в качестве неактивных «ложных медиаторов».
Это приводит к постепенному истощению фонда медиаторов с его медленным восстановлением после отмены. ЭФФЕКТЫ:
Клинические проявления действия октадина сводятся к гемодинамическим сдвигам. Практически нет центральных эффектов. Снижается АД. Вследствие расширения емкостных сосудов и ослабления реакций сердца легко возникает коллапс при изменении положения тела.
Механизм действия включает:
1 .Блокада кальциевых каналов пресинаптической мембраны и сопрягающей
функции кальция в механизме освобождения медиатора из гранул.
В итоге орнид как бы «запирает» медиатор в симпатическом окончании
и остро блокирует адренергическую передачу. ЭФФЕКТЫ:
1 .Купирование гипертонических кризов. Сейчас не применяют.