содержание занятия (2)-đã gộp

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ НАСЛЕДСТВЕНЫХ БОЛЕЗНЕЙ. СБОР ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ: АНАМНЕЗ, ОСОБЕННОСТИ ОСМОТРА, СИНДРОМОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ. ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ В ПАТОЛОГИИ. МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ (КЛИНИКО - ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ, БИОХИМИЧЕСКИЙ, ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ И ДР.), ПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ.

Особенности клинических проявлений наследственных болезней.

В основе особенностей клинических проявлений наследственных заболеваний лежат генетические закономерности функций гена и их взаимодействие.

Кним относятся:

-семейный характер заболевания

-хроническое, прогредиентное (очень редко рецидивирующее) течение

-специфические симптомы или их сочетание (проксимальная атрофия мышц при миопатии Эрба, подвывих хрусталика + арахнодактамия при болезни Морфана)

-генитически обусловленные изменения органов и систем (плейотропия первичная и вторичная). Например нарушение синтеза коллагена и фибриллина приводят к нарушению свойств коллагеновой ткани (мукополисахаридов)

-врожденный характер,особенно заболевания. Однако надо помнить о том, что патологические аллели гена включают свои патологические функции в разные сроки жизни человека – от эмбриональных до старческого периода. Однако 25% всех форм генных и хромосомных болезней начинают формироваться внутриутробно. Кроме того к врожденным заболеваниям относятся и тератогенные, не связанные с патологией генов.

-резистентность к общедоступным методам лечения.

О б щ и е п р и н ц и п ы д и а г н о с т и к и

Порядок сбора генеалогической информации. Особенности анамнеза.

Сбор анамнестических данных является основным моментом при диагностике наследственных болезней.

Сбор анамнестический данных проводится по определенной схеме:

1)анамнез настоящего заболевания пробанда, начало заболевания, последующее течение;

2)расспрос о сибсах пропаганда (порядковый номер рождения, состояние здоровья и др.);

3)расспрос о ближайших родственниках (в первую очередь родителях пробанда). Опрос начинают с родственников по матери. Запись сведений удобнее вести в следующем порядке: бабка и дед по матери, их дети по порядку рождения с указанием потомков (внуков). Собирают сведения о

мертворожденных, выкидышах (с указанием причины), наличии бесплодных браков. В такой же последовательности собирают сведения о родственниках отца больного.

Анамнестические данные о пробанде представляют подробно. Анамнез дает возможность хотя бы предположительно судить о возможном наличии у больного синдрома, обусловленного действием тератогенных факторов (например, синдрома диабетической эмбриопатии, краснухи, алкогольного синдрома и др.).

После сбора анамнестических данных необходимо приступить к объективному обследованию пробанда и его родственников – проводят детальный осмотр, описывают фенотип или клинические проявления заболевания.

Осмотр больных с наследственной патологией

Наружный осмотр можно разделить на общий (внешний осмотр больного «в целом»), специальный или детальный (осмотр отдельных частей тела, органов или систем).

При общем осмотре больного следует оценить внешний вид больного, положение тела (естественное, свободное или вынужденное), конституционные особенности, общее состояние.

Необходимо отметить, что для дифференциальной диагностики множественных врожденных пороков развития человека основное значение имеют аномалии, регистрируемые лишь при внешнем осмотре пробанда. Больного осматривают в вертикальном и горизонтальном положении, т.е. проводят последовательный общий осмотр. Затем осуществляют осмотр по областям: голова, лицо, шея, туловище, половые органы, конечности. При осмотре больного необходимо соблюдать все нормы врачебной деонтологии. Во всех случаях эти записи не должны быть доступны больному и его родственникам.

Общее состояние больного характеризуется состоянием сознания, положением и телосложением, а также различными психическими нарушениями.

Осмотр телосложения любого больного с наличием или отсутствием подозрений на наследственную патологию начинают с внешнего осмотра: конституция, рост, масса тела, костная, мышечная системы. Оценка телосложения важна при диагностике моногенных синдромов (например, для синдрома Марфана характерна крайняя степень астенического телосложения

– долихостеномелия.) «Диспластический» тип характерен для большинства хромосомных синдромов (например, коренастые, низкого роста больные с синдромом Шерешевского-Тернера).

Выявление значительных нарушений питания имеет большое диагностическое значение при мультифакториальных заболеваниях (например, сахарный диабет и язвенная болезнь) и моногенных синдромах (например

для синдрома Марфана характерен дефицит массы тела, для синдрома Прадера-Вилли - избыток).

При осмотре кожи учитывают ее цвет, эластичность, влажность, наличие высыпаний и рубцов, что позволяет выявить ряд аномалий. Последние могут быть самостоятельным заболеванием или входить в состав различных симптомокомплексов множественных врожденных пороков развития (например, гиперкератоз ладоней, подошв, разгибательных поверхностей суставов, ихтиоз, альбинизм кожи, волос, радужной оболочки; пигментные невусы и депигментирован-ные (витилиго) пятна и др). При осмотре ногтей обращают внимание на их ломкость, «часовые стекла», полное отсутствие или недоразвитие. Оценивают состояние волосяного покрова (гипертрихоз, гирсутизм, гипо- и атрихоз, или алопеция, и др).

Состояние подкожной жировой клетчатки определяют по толщине кожной складки на уровне реберной дуги по среднеключичной линии. Выявляют кожные опухоли (например, множественные фибромы мягкой эластичной консистенции при нейрофиброматозе Реклинг-Хаузена), определяют увеличены ли лимфатические узлы и т.д.

При анализе состояния мышечной системы определяют степень развития, местные атрофии, силу (при различных мышечных дистрофиях) и тонус (например, гипотония при синдроме Дауна) и гипертонус (при центральном параличе мышц).

При анализе состояния костной системы обращают внимание на деформации костей (искривления, выпирания, утолщения) и изменения суставов – их конфигурации, оценивают их подвижность (например, контрактуры при мукополисахаридозе), определяют, есть ли отечность и гиперемия близлежащих тканей.

Осмотр черепа начинают с измерения окружности головы (микро-цефалия, макроцефалия). В отличие от макроцефалии гидрацефалия (или водянка головного мозга) характеризуется не только увеличением размеров головы, но и несоответствием размеров лицевого и мозгового черепа(лицо относительно маленькое, лоб нависает, на лбу, особенно на висках, расширенные, выбухающие, часто пульсирующие подкожные вены).

При осмотре лица отмечают выражение, наличие отечности общей или локальной, окраску кожи и слизистых оболочек, состояние волосяного покрова (граница роста волос на лбу и затылке), мимику. Оценивают развитие глаз: анофтальм, микрофтальм, отмечают аномалии роста ресниц; эпикант (при синдроме Дауна). Отмечают цвет склер (голубой - при истончении). Аномалии радужной оболочки у 50% лиц с синдромом Дауна. Катаракта - оценивают положение глазных яблок: экзофтальм (синдром Крузона), энофтальм, гипер- и гипотелоризм, монголоидный (синдром Дауна) и антимонголоидный разрез глаз (синдромы де Ланге, Рубинштейна – Тейби).

При осмотре носа обращают внимание на аномалии строения.

Расщелины лица чаще наблюдаются в области рта: средняя, одно- и двусторонняя, полная или частичная расщелина верхней губы (хейлосхиз),

расщелина неба (палатосхиз; полная, неполная, одно- и двусторонняя, сквозная или подслизистая).

Осмотр области рта позволяет выявить макро- и микростомию макро- (синдромы Дауна, Бекуита – Видемана) и микроглоссию, макро- и микродентию, а – и олигодентию, изменение цвета эмали зубов. Тщательный осмотр неба позволяет констатировать плоское, высокое и готическое (высокое и очень узкое, например, при синдроме Марфана).

При осмотре ушных раковин обращают внимание на особенности их расположения.

Оценивают длину шеи. Крыловидные складки, например, встречаются при синдроме Шерешевского – Тернера, при кривошее – с отклонением головы в сторону.

При осмотре туловища оценивают форму и строение грудной клетки. Деформации грудной клетки: килевидная (при синдроме Марфана), воронкообразная, реберный горб, аномалии строения ключиц и лопаток, широко расставленные соски кнаружи от среднеключичной линии (при синдроме Шерешевского-Тернера). Деформации позвоночника: кифоз, сколиоз, кифосколиоз (например, при мукопо-лисахаридозах), расщелины, грыжи белой линии живота и пахово-мошоночной области (синдром БекуитаВидемана).

Осмотр области половых органов позволяет выявить у мужчин гипоспадию - нижнюю расщелину уретры с различным смещением наружного отверстия, увеличение и уменьшение размеров полового органа, крипторхизм, монорхидию, макроорхизм (например при синдроме ломкой хромосомы Х).

При осмотре конечностей обращают внимание на изменение их длинны в целом и отдельных частей. Аномалии: брахимелия, на кистях рук брахидактилия (при синдроме Дауна), изодактилия, клинодактилия, арахнодактилия (при синдроме Марфана), синдактилия (кожная и костная, или полная), широкие плоские 1 пальцы рук и ног (при синдроме РубинштейнаТейби); на стопе наличие сандалевидной щели (увеличение расстояния между 1 и 11 пальцами), уплощение свода (плоскостопие), чрезмерно высокий свод («полая стопа»), косолапость (стойкая приводяще-разгибательная контрактура), стопа - «качалка» (плоская стопа с выступающей назад пяткой), поли- и олигодактилия, эктродактилия.

После тщательного осмотра исследуют внутренние органы (пальпация, перкуссия и аускультация по общепринятым схемам).

Т и п ы н а с л е д о в а н и я в п а т о л о г и и

Рассмотрим основные типы передачи наследственных моногенных заболеваний: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с хромосомной Х (Х - сцепленный). Как известно, доминантный ген проявляется как в гомо-, так и гетерозиготном состоянии, а рецессивный ген – только в гомозиготном состоянии. Особенность рецессивных заболеваний, сцепленных с хромосомой Х, заключается в том, что им подвержены в

основном лица мужского пола, имеющие одну хромосому Х и одну хромосому

Y.

Аутосомно-доминантный тип наследования. В связи с тем, что доминантные гены, детерминирующие развитие заболевания, в гомозиготном состоянии являются, как правило, летальными, все браки между больными и здоровыми членами семьи относят к типу Аа х аа, где А - доминантный ген, определяющий развитие наследственного заболевания, а – рецессивный ген. Родословная при этом имеет характерные признаки:

1.каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя;

2.заболевание передается из поколения в поколение, больные встречаются в каждом поколении;

3.у здоровых родителей дети будут здоровы;

4.заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме;

5.вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%.

При некоторых аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдается неполная пенетрантность гена (вероятность проявления гена). Она выражается в процентах заболевших от числа носителей. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе всех его носителей, то его пенетрантность составляет 100%. Если среди носителей патологического доминантного гена болеют только 50% лиц, то пенетрантность равна 50% и т.д. Так, пенетрантность некоторых наследственных болезней составляет: наследственный панкреатит 80%, синдром Гарднера 84%, ретинобластома 80%.

Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились больные с соответствующим доминантным заболеванием. Когда у здоровых родителей родился больной ребенок и в родословной есть и другие случаи этой болезни, то можно предполагать, что у одного из родителей больного был патологический ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.

Доминантные гены обладают и различной экспрессивностью. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой

– развивается тяжелая форма заболевания. Иногда при тщательном исследовании удается поставить диагноз стертой формы доминантного заболевания. Он правомочен только тогда, когда в данной семье встречаются выраженные клинические формы этого заболевания. Крайне вариабельная экспрессивность характерна для синдрома Марфана, наследуемого по аутосомно-доминантному типу. Можно встретить как очень тяжелые формы заболевания с типичной для синдрома триадой симптомов (поражение костной системы: сколиоз, кифосколиоз, деформация грудины, арахноидактилия, астеническое телосложение, высокий рост; нарушение зрения: двусторонний вывих хрусталика; патология сердечно-сосудистой системы: расширение аорты), так и стертые клинические формы, которые не диагностируются (астеническое телосложение, сколиоз 1 степени, арахнодактилия, миопатия).

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Рецессивный ген проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии, поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации. Аутосомно - рецессивное наследование имеет следующие отличительные признаки:

у здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков – это брак между гетерозиготными носителями (Аа х Аа), когда оба родителя здоровы, но у них могут быть дети с гомозиготным генотипом;

у больного родителя рождаются здоровые дети. В браке лица с рецессивной болезнью со здоровым человеком (обычно АА х аа) все дети будут здоровы;

болеют в основном сибсы, а не родители;

более высокий процент кровнородственных браков;

все дети больных родителей являются гетерозиготными носителями патологического гена;

мужчины и женщины болеют одинаково часто;

у гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1:3.Вероятность рождения больного ребенка равна 25%.

Частота возникновения аутосомально - рецессивного заболевания находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Особенно повышается частота рецессивных заболеваний в изолятах и популяциях, в которых процент кровнородственных браков высок.

Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестер (кроме монозиготных близнецов), т.е. у родственников 1 степени родства, равна 50% (1/2), можно определить общность генов у родственников разных степеней родства. (табл.2).

Т а б л и ц а 2. Общность генов у родственников разных степеней

Таким образом, вероятность рождения больного ребенка в кров - нородственном браке значительно выше, чем в неродственных браках, поскольку больше вероятность гетерозиготного носительства гена, полученного от общего предка. Чем реже рецессивный ген, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь встречается среди потомков кровнородственных браков. Об отрицательном влиянии родственных браков свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей в них в 4 раза выше (16%),чем в неродственных браках.

Достаточно часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В такой ситуации появление больного ребенка может быть результатом брака между двумя гетерозиготными носителями.

Х-сцепленный тип наследования. Гены, локализованные в хромосоме Х, так же как и при аутосомном типе наследования, могут быть доминантными и рецессивными. Главной особенностью Х - сцепленного наследования является отсутствие передачи сыну соответствуюшего гена отца, так как мужчины, будучи гемизиготными (имеют только одну хромосому Х), передают свою хромосому Х только дочерям. Если в хромосоме Х локализуется доминантный ген, такой тип наследования называется Х- сцепленным доминантным. Для него характерно:

если болен отец, то все его дочери будут больны, а все сыновья здоровы;

дети больны только в том случае, если болен один из родителей;

у здоровых родителей все дети будут здоровы;

заболевание прослеживается в каждом поколении;

если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка независимо от пола равна 50%;

болеют как мужчины, так и женщины, но в целом больных женщин в 2

раза больше, чем больных мужчин.

При локализации в хромосоме Х рецессивного гена тип наследования называется Х - сцепленным рецессивным. Для него характерно:

болеют преимущественно лица мужского пола;

заболевание наблюдается у мужчин – родственников пробанда по материнской линии;

сын никогда не наследует заболевание отца;

если пробанд женщина, ее отец обязательно болен, а матьгетерозиготная носительница и болеют все её сыновья;

в браке больных мужчин и здоровых гомозиготных женщин все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья;

в браке здорового мужчины и гетерозиготной женщины вероятность рождения больного ребенка составит 50% для мальчиков и 0% для девочек.

Генеалогический анализ при заболеваниях с цитоплазматическим типом наследования.

Строго говоря, к этим заболеваниям относятся болезни, гены которых локализованы в цитоплазме, в митохондриях. Эти болезни передаются только по линии матери, а их наследование не соответствует менделевскому. Для цитоплазматического наследования характерно:

заболевание передается от матери 50% сыновей и дочерей;

заболевание не передается от отца детям, независимо от пола;

мужчины болеют чаще, чем женщины (около 85% больных – мужчины);

заболевание может передаваться внукам через дочерей-носительниц;

заболевание не передается от мужчины ни внукам, ни последующим поколениям.

Кзаболеваниям с цитоплазматическим характером наследования относятся митохондриальные миопатии и энцефалопатии, врожденная атрофия зрительного нерва Лебера и др.

КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД

В отличии от параклинических (морфологических, иммунологических, биохимических и др.) методов Клинико-генеалогический метод-наиболее разработанный способ диагностики наследственных болезней. Он основан на анализе характера передачи различных признаков и заболеваний в отдельной семье с указанием родственных связей между членами родословной., требующих сложного оборудования и длительного кропотливого лабораторного анализа, клинико-генеалогический метод относительно прост и доступен каждому практическому врачу.

Одной из основных задач клинико-генеалогического метода является

установление наследственного характера заболевания. Если в семье встречается один и тот же признак или болезнь несколько раз, то в этом случае можно думать о наследственной природе или семейном характере заболевания. Для установления наследственного характера патологии требуется большая тщательность при сборе сведений о родственниках больного, полное клиническое и специальное лабораторное и инструментальное обследование определенного круга лиц. Следует помнить о существовании так называемых фенокопий наследственных заболеваний. Например, микроцефалия с умственной отсталостью может быть следствием редкой моногенной рецессивной мутации. В то же время некоторые препараты, принимаемые женщиной во время беременности, или рентгеновское облучение плода могут вызвать аналогичные дефекты, представляющие фенокопию генетически обусловленного заболевания. «Накопление» болезни в родословной может наблюдаться, например, при «семейном характере» некоторых профессий. Одни и те же профессиональные вредности могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи. Если исключается действие сходных внешних факторов, можно предположить наследственный характер болезни.

Клинико-генеалогический метод позволяет установить тип наследования заболевания: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х- сцепленный доминантный или рецессивный. В случае таких распространенных заболеваний с наследственной предрасположенностью, как артериальная гипертензия, сахарный диабет и язвенная болезнь желудка, с помощью клинико-генеалогического метода можно определить роль наследственности в происхождении патологии.

Клинико-генеалогический метод имеет большое значение в клинической медицине для своевременной диагностики наследственных заболеваний. Некоторые болезни имеют типичную клиническую картину, относительно

часто встречается и поэтому легко диагностируются врачами, например гемофилия, полидактилия, дальтонизм.

Другие наследственные болезни встречаются редко, а для некоторых имеются лишь единичные описания в мировой литературе. Распознать такие болезни практическому врачу трудно. Генеалогический метод дает возможность определить тип наследования болезни и тем самым нередко уточнить диагноз, поскольку для каждой наследственной патологии характерна передача по определенному типу.

Генеалогический метод дает возможность определить круг лиц,

нуждающихся в детальных исследованиях для выявления гетерозиготного носительства мутантного гена, что особенно важно для медико-генетического консультирования при аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных заболеваниях. В клинической медицине этот метод используется и как основа

при изучении гетерогенности (многообразия) наследственных болезней.

Принцип генетической гетерогенности состоит в том, что сходные по клиническим данным заболевания могут быть вызваны мутациями в разных генах.

Примером генетической гетерогенности является врожденная катаракта, которая может быть обусловлена аутосомно-рецессивным, аутосомно - доминантным и рецессивным геном, локализованным в хромосоме Х. При этом клинические проявления будут идентичными.С помощью клинико - генеалогического метода можно определить тип наследования в конкретной семье. Генетическая гетерогенность выявлена для многих моногенных заболеваний.

Генеалогический метод широко используется при медико - генетическом консультировании, в частности, для прогноза заболеваний потомства в семьях, в которых есть или предполагается появление больного с наследственной патологией.

Применение клинико-генеалогического метода в клинической медицине может быть рекомендовано для уточнения диагноза в ряде конкретных ситуаций.

В генеалогическом методе условно можно выделить два этапа-составление родословной и генеалогический анализ.

МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

Методика составления родословной. Сбор генеалогической информации о наличии среди родственников больного тех или иных заболеваний проводится методами: опроса анкетирования личным обследованием членов семьи. Обычно основные трудности связаны с недостаточным объемом получаемой информации или ее искажением. Чем больше членов семьи будет непосредственно опрошено, тем выше шансы на получение более достоверных и полных сведений.

Затем переходят к графическому изображению семейного дерева (родословной и анализа родословной). При составлении родословной