uchebnik-1-chast-2017

Таблица 12.3

Гипергликемия

ПРИЧИНЫ Дефицит инсулина и повышение образования контринсулярных гормонов, гиперпродукция отдельных контринсулярных гормонов (гипертиреоз, болезнь и синдром Иценко-Кушинга, стресс, акромегалия и гигантизм), прием избыточного количества пищи

МЕХАНИЗМЫ Снижение проницаемости клеточных мембран для глюкозы, активация глюкозо-6-фосфатазы, торможение гексокиназы, гликогенолиз, глюконеогенез

ПОСЛЕДСТВИЯ При гипергликемии свыше (9,44—9,99 ммоль/л) (170—180 мг %) глюкозурия. Гипергликемия при сахарном диабете сочетается с расстройствами других видов обмена (белкового, липидного, минерального)

Гипогликемия характеризуется уменьшением уровня сахара в крови ниже (3,885 ммоль/л) 70 мг %. Это обусловлено превалированием эффектов инсулина и чаще всего увеличением утилизации глюкозы (опухоль поджелудочной железы, передозировка инсулина, тяжелая мышечная работа), углеводным голоданием, дефицитом контринсулярных гормонов (гипотиреоз, бронзовая болезнь), увеличением выделения глюкозы с мочой, например, при почечном диабете, наследственной энзимопатией, когда в результате дефицита глюкозо-6- фосфатазы мобилизация гликогена из печени не происходит.

Важным механизмом развития гипогликемии является недостаточность эффектов контринсулярных гормонов. Пока процессы гликогенолиза, глюконеогенеза, инактивации инсулиназы печени достаточны, гипогликемия не развивается.

Снижение уровня глюкозы, являющейся важнейшим энергетическим субстратом, ведет к нарушению образования макроэргов. Это проявляется нарушением функций многих органов, но особенно нервной, мышечной и сердечно-сосудистой систем. Вот почему при снижении углеводов в крови ниже (3,885 ммоль/л) 70 мг % наблюдается повышенная возбудимость, слабость, тахикардия, а позже и брадикардия. При снижении углеводов до 50—55 мг % (2,775—3,05 ммоль/л) появляются судороги, развивается гипогликемическая кома. Полное превращение поступления глюкозы в мозг в течение 5—7 минут ведет к гибели нервных клеток. Причины, механизмы и последствия гипогликемии представлены в таблице 12.4.

161

Таблица 12.4

Гипогликемия

ПРИЧИНЫ Углеводное голодание, увеличение количества инсулина, выделение глюкозы с мочой при почечном диабете, дефицит контринсулярных гормонов (гипотиреоз, бронзовая болезнь), гликогенозы, тяжелая мышечная работа

МЕХАНИЗМЫ Недостаточное поступление в кровь глюкозы, недостаточность эффектов контринсулярных гормонов

ПОСЛЕСТВИЯ Нарушение функций органов и систем организма, особенно нервной, мышечной и сердечно-сосудистой систем, что проявляется тахикардией, мышечной слабостью, повышенной возбудимостью. При снижении углеводов до 50—55 мг % (2,78—3,05 ммоль/л) наблюдаются судороги и развитие гипогликемической комы

Нарушения межуточного обмена углеводов

Нарушения межуточного обмена углеводов проявляются в виде изменений гликогенеза, гликолиза, гликогенолиза, глюконеогенеза. Известно, что углеводы являются важнейшим энергетическим субстратом

ислужат источником энергии практически во всех клеточных элементах. Однако, наиболее интенсивно межуточный обмен углеводов происходит в печени, поперечно-полосатой мускулатуре и мозге. Очень важное значение в регуляции межуточного обмена принадлежит нейроэндокринным влияниям, особенно эффектам инсулина и контринсулярных гормонов. Так, в головном мозге глюкоза преимущественно окисляется

итолько в небольшом количестве превращается в молочную кислоту. Глюкоза является единственным источником энергии для нервной ткани, и поэтому недостаточное поступление или нарушение окисления ее вследствие гипоксии ведут к дефициту АТФ и расстройствам функции нервной системы.

Впоперечно-полосатой мускулатуре расстройства межуточного обмена могут быть обусловлены гипоксией, гипогликемией, дефицитом инсулина. Эти воздействия сопровождаются угнетением синтеза гликогена в мышцах. При гипоксии, а также при избыточной продукции глюкагона, глюкокортикоидов, катехоламинов, при тяжелой мышечной работе усиливается распад гликогена (гликогенолиз) в мышцах, но из-за отсутствия в них глюкозо-6-фосфатазы превращение гликогена и поступающей в мышцы глюкозы осуществляется по пути усиления гликолиза с образованием пировиноградной и молочной кислот. Последняя в самой мышце частично ресинтезируется в глюкозу и гликоген и, кроме того, поступая в печень, также используется для образования глюкозы. Поэтому в условиях поражения печени и при усилении гликолиза в мышцах процесс ресинтеза глюкозы из молочной кислоты нарушается, что способствует формированию метаболического ацидоза.

Наиболее важное значение в межуточном обмене углеводов принадлежит печени. Именно в этом органе интенсивно осуществляются гликогенез, гликогенолиз, глюконеогенез, образование продуктов, при-

162

нимающих участие в обезвреживании токсических веществ (например, глюкуроновой кислоты). Поэтому расстройства кровообращения и гипоксия, токсико-инфекционные процессы в печени, цирроз нарушают образование гликогена и глюкуроновой кислоты, усиливают превращение глюкозы по гликолитическому пути с увеличением образования пировиноградной и молочной кислот. Тормозится ресинтез глюкозы из молочной кислоты в цикле Кори. Нарушается использование глюкозы в пентозофосфатном цикле и, следовательно, образование нуклеиновых кислот.

При недостаточности щитовидной железы, надпочечников, истощении симпато-адреналовой системы нарушается как образование, так и, особенно, мобилизация глюкозы из гликогена печени. Торможение мобилизации гликогена в печени наблюдается также при наследственной энзимопатии, вызванной генетическим нарушением образования фермента глюкозо-6-фосфатазы. В этом случае образование гликогена не нарушено, но в результате блокады гликогенолиза, гликоген накапливается в печени, обусловливая формирование наследственного гликогеноза.

При избыточном образовании глюкагона, катехоламинов, тироксина усиливается гликогенолиз в печени. В результате этого содержание гликогена в печени уменьшается и одновременно увеличивается количество глюкозы в крови.

Увеличение образования глюкокортикоидов (синдром и болезнь Иценко-Кушинга) или длительное введение их по жизненным показаниям больному активирует глюконеогенез в печени из аминокислот и жирных кислот. Ибо глюкокортикоиды стимулируют катаболизм белка в тканях и, как и другие контринсулярные гормоны, липолиз в жировых депо, что способствует избыточному поступлению субстратов глюконеогенеза (аминокислот и жирных кислот) в печень.

Витамин Bi является кофактором ферментов, участвующих в превращении пировиноградной кислоты в ацетилКоА и ацетилхолин. Поэтому при дефиците этого витамина нарушается синаптическая передача, что ведет к развитию парезов и параличей.

Таким образом, последствия расстройств межуточного обмена углеводов достаточно серьезны. Так, при гипоксии, токсико-инфекцион- ных поражениях печени может изменяться кислотно-щелочное равновесие в сторону метаболического ацидоза. Преобладание гликолитического превращения глюкозы ведет к дефициту АТФ и нарушению синтетических процессов в организме, в том числе, нарушению синтеза нуклеиновых кислот. При дефиците витамина B1 нарушается превращение пировиноградной кислоты в ацетилхолин и развитие парезов и параличей.

Избыточное образование контринсулярных гормонов обеспечивает торможение гликогенеза, активацию гликогенолиза, липолиза в жировых депо, а увеличение таких контринсулярных гормонов, как глюкокортикоиды и тироксин, кроме того, вызывает активацию протеолиза в тканях и глюконеогенеза в печени. В таблице 12.5 представлены

163

основные причины, механизмы и последствия нарушений межуточного обмена углеводов.

Таблица 12.5

Нарушения межуточного обмена углеводов

ПРИЧИНЫ Расстройства кровообращения, ГИПОКСИЯ, токсикоинфекционные поражения печени, изменения уровня гормонов (инсулина, глюкагона, катехоламинов, соматотропина, глюкокортикоидов, тироксина), дефицит витамина B1, наследственные энзимопатии, тяжелая мышечная работа

МЕХАНИЗМЫ Активация гликолиза, нарушения гликогенеза, гликогенолиза, глюконеогенеза. Торможение окисления в печени и других органах, дефицит ферментов углеводного обмена

ПОСЛЕДСТВИЯ Ацидоз, дефицит АТФ, нарушение синтеза, рибоз. Возможны парезы, параличи. Нарушения функций органов й систем организма

Нарушения белкового обмена

Нарушения расщепления и всасывания белков

Известно, что белки подвергаются гидролизу под влиянием эндо- и экзопептидаз, образующихся в желудке, поджелудочной железе и кишечнике. Эндопептидазы (пепсин, трипсин и химотрипсин) вызывают расщепление белка в средней его части до образования альбумоз и пептонов. Экзопептидазы (карбопептидаза, аминопептидаза и дипептидаза), образующиеся в поджелудочной железе и тонком кишечнике, обеспечивают отщепление концевых участков белковых молекул и продуктов их распада до образования аминокислот, всасывание которых происходит в тонком кишечнике с участием АТФ.

Нарушения гидролиза белков могут быть вызваны многими причинами: воспаление, опухоли желудка, кишечника, поджелудочной железы; резекции желудка и кишечника; общими процессами типа лихорадки, перегревания, гипотермии; при усилении перистальтики вследствие расстройств нейроэндокринной регуляции. Все вышеназванные причины ведут к дефициту гидролитических ферментов или ускорению перистальтики, когда пептидазы не успевают обеспечить расщепление белков.

Нерасщепленные белки поступают в толстый кишечник, где под влиянием микрофлоры начинаются процессы гниения, приводящие к образованию активных аминов (кадаверин, тирамин, путресцин, гистамин) и ароматических соединений типа индола, скатола, фенола, крезола. Эти токсические вещества обезвреживаются в печени путем образования соединении с серной кислотой. В условиях резкого усиления процессов гниения возможна интоксикация организма.

Нарушения всасывания обусловлены не только расстройствами расщепления, но и дефицитом АТФ, связанным с торможением процесса сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования и блокадой данного процесса в стенке тонкого кишечника при гипоксии, отравлениях флоридзином, монойодацетатом.

164

Нарушения расщепления и всасывания белков, также как и недостаточное поступление белков в организм, ведут к белковому голоданию, нарушению синтеза белка, анемии, гипопротеинемии, склонности к отекам, недостаточности иммунитета. В результате активации системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников и гипоталамо- гипофизарно-тиреоидной системы увеличивается образование глюкокортикоидов и тироксина, которые стимулируют тканевые протеазы и распад белка в мышцах, желудочно-кишечном тракте, лимфоидной системе. Аминокислоты при этом могут служить энергетическим субстратом и, кроме того, усиленно выводятся из организма, обеспечивая формирование отрицательного азотистого баланса. Мобилизация белка является одной из причин дистрофии, в том числе в мышцах, лимфоидных узлах, желудочно-кишечном тракте, что усугубляет нарушение расщепления и всасывания белков.

При всасывании нерасщепленного белка возможна аллергизации организма. Так, искусственное вскармливание детей нередко ведет к аллергизации организма по отношению к белку коровьего молока и другим белковым продуктам. Причины, механизмы и последствия нарушений расщепления и всасывания белков представлены в таблице 12.6.

Нарушения межуточного обмена белков

Нарушения межуточного обмена белков включают недостаточность синтеза, усиление синтеза и распада белков, нарушения превращения аминокислот в организме.

Нарушение синтеза белка. Биосинтез белков происходит на рибосомах. С участием транспортной РНК и АТФ на рибосомах образуется первичный полипептид, в котором последовательность включения аминокислот определяется ДНК. Синтез альбуминов, фибриногена, протромбина, и а- и β-глобулинов происходит в печени; γ-глобулины образуются в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Нарушения синтеза белка имеют место при белковом голодании (в результате голодания или нарушения расщепления и всасывания), при поражении печени (расстройства кровообращения, гипоксия, цирроз, токсикоинфекционные поражения, дефиците анаболических гормонов). Важное значение принадлежит наследственно обусловленному поражению В- системы иммунитета, при котором блокировано образование γ-глобулинов у мальчиков (наследственные агаммаглобулинемии).

Недостаточность синтеза белка приводит к гипопротеинемии, нарушению иммунитета, дистрофическим процессам в клетках, возможно замедление свертываемости крови из-за уменьшения фибриногена и протромбина.

Увеличение синтеза белка обусловлено избыточной продукцией инсулина, андрогенов, соматотропина. Так, при опухоли гипофиза с вовлечением эозинофильных клеток образуется избыток соматотропина, что приводит к активации синтеза белка и усилению процессов роста. Если избыточное образование соматотропина происходит в организме с незавершенным ростом, то усиливается рост тела и органов, проявляющийся в виде гигантизма и макросомии. Если усиление секреции соматотропина происходит у взрослых, то увеличение синтеза белка приводит к росту выступающих частей тела (кистей, стоп, носа, ушей, надбровных дуг, нижней челюсти и т.д.). Это явление получило название акромегалии (от греч. «acros» — кончик, «meqalos» — большой). При опухоли сетчатой зоны коры надпочечников, врожденном дефекте образования гидрокортизона, а также опухоли семенников усиливается образование андрогенов и активируется синтез белка, что проявляется увеличением объема мускулатуры и ранним формированием вторичных половых признаков. Увеличение синтеза белка является причиной формирования положительного азотистого баланса.

Увеличение синтеза иммуноглобулинов происходит при аллергических и аутоаллергических процессах.

В ряде случаев возможно извращение синтеза белка и образование белков, которые в норме не обнаруживаются в крови. Это явление получило название парапротеинемии. Парапротеинемия наблюдается при миеломной болезни, болезни Вальденстрема, некоторых гаммапатиях.

166

При ревматизме, тяжелых воспалительных процессах, инфаркте миокарда, гепатите синтезируется новый, т.н. С-реактивный белок. Он не является иммуноглобулином, хотя его появление обусловлено реакцией организма на продукты повреждения клеток.

Усиление распада белков. При белковом голодании, изолированном увеличении образования тироксина и глюкокортикоидов (гипертиреоз, синдром и болезнь Иценко-Кушинга) активируются тканевые катепсины и распад белка, прежде всего в клетках поперечнополосатой мускулатуры, лимфоидных узлов, желудочно-кишечного тракта. Образующиеся аминокислоты выделяются в избытке с мочой, что способствует формированию отрицательного азотистого баланса. Избыточная продукция тироксина и глюкокортикоидов проявляется также в нарушении иммунитета и повышенной склонности к инфекционным процессам, дистрофии различных органов (поперечно-полосатой мускулатуры, сердца, лимфоидных узлов, желудочно-кишечного тракта). Синтез и распад белков требует большого количества энергии. Увеличению поступления субстратов окисления способствуют тироксин, глюкокортикоиды, а также другие контринсулярные гормоны, под влиянием которых происходит усиление липолиза в жировых депо, мобилизация глюкозы из гликогена в печени. Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез в печени.

Наблюдения показывают, что за три недели в организме взрослого человека белки обновляются наполовину путем использования аминокислот, поступивших с пищей, и за счет распада и ресинтеза. По данным Мак-Мюррей, при азотистом равновесии ежедневно синтезируется 500 г белков, т.е. в 5 раз больше, чем поступает с пищей. Это может быть достигнуто за счет повторного использования аминокислот, в том числе, и образующихся при распаде белков в организме.

Снижение синтеза, усиление синтеза и распада белков и их последствия, положительный и отрицательный баланс в организме представлены в таблицах 12.7 и 12.8.

167

Таблица 12.7

Снижение синтеза белка

ПРИЧИНЫ Белковое голодание, поражения печени (гепатит, цирроз, токсикоинфекционные поражения, дефицит витамина К), наследственные нарушения В-системы . иммунитета, дефицит анаболических гормонов (СТГ, инсулин, андрогены)

МЕХАНИЗМЫ Дефицит и снижение активности ферментов анаболизма белка; уменьшение количества аминокислот

Нарушения превращения аминокислот. В процессе межуточного обмена аминокислоты подвергаются трансаминированию, дезаминированию, декарбоксилированию. Процесс трансаминирования направлен на образование новых аминокислот путем переноса аминогруппы на кетокислоту. Акцептором аминогрупп большинства аминокислот является а-кетоглютаровая кислота, которая превращается в глютаминовую. Последняя снова может отдавать аминогруппу. Этот процесс контролируется трансаминазами, коферментом которых является пиридоксальфосфат, производное витамина В6 (пиридоксин). Трансаминазы содержатся в цитоплазме и митохондриях. Донатором аминогрупп является глютаминовая кислота, находящаяся в цитоплазме. Из цитоплазмы глютаминовая кислота поступает в митохондрии.

168

Торможение реакций трансаминирования возникает при гипоксии, дефиците витамина B6, в том числе, при подавлении сульфаниламидами, фтивазидом кишечной микрофлоры, которая частично синтезирует витамин В6, а также при токсико-инфекционных поражениях печени.

При тяжелых повреждениях клеток с явлениями некроза (инфаркт, гепатит, панкреатит) трансаминазы из цитоплазмы поступают в большом количестве в кровь. Так, при остром гепатите, по данным МакМюррея, активность глютамат-аланинтрансферазы в сыворотке крови возрастает в 100 раз.

Основным процессом, приводящим к разрушению аминокислот (деградации их) является дезаминирование, при котором под влиянием ферментов аминооксидаз образуется аммиак и кетокислота, подвергающаяся дальнейшему превращению в цикле трикарбоновых кислот до СО2 и Н2О. Гипоксия, гиповитаминозы С, РР, В2, В6 блокируют распад аминокислот по этому пути, что способствует их увеличению в крови (аминоацидемия) и выделению с мочой (аминоацидурия). Обычно при блокаде дезаминирования часть аминокислот подвергается декарбоксилированию с образованием ряда биологически активных аминов - гистамина, серотонина, а-аминомасляной кислоты, тирамина, дофамина и других. Декарбоксилирование тормозится при гипертиреозе и избытке глюкокортикоидов.

Нарушения образования и выведения конечных продуктов белкового обмена

В результате дезаминирования аминокислот образуется аммиак, который обладает сильно выраженным цитотоксическим эффектом, особенно для клеток нервной системы. В организме сформирован ряд компенсаторных процессов, обеспечивающих связывание аммиака. В печени из аммиака синтезируется мочевина, являющаяся сравнительно безвредным продуктом. В цитоплазме клеток аммиак связывается глютаминовой кислотой с образованием глютамина. Этот процесс получил название амидирования. В почках аммиак соединяется с ионом водорода с образованием иона аммония и в виде солей аммония удаляется с мочой. Этот процесс получил название аммониогенеза и является одновременно важным физиологическим механизмом, направленным на поддержание кислотно-щелочного равновесия.

Таким образом, в результате дезаминирования и синтетических процессов в печени, образуются такие конечные продукты азотистого обмена, как аммиак и мочевина. За счет превращения в цикле трикарбоновых кислот продуктов межуточного обмена белков — ацетилкоэнзи- ма-А, γ-кетоглютората, сукцинилкоэнзима-А, фумарата и оксалоацетата

— образуется АТФ, вода и СО2.

Конечные продукты азотистого обмена выделяются из организма разными путями. Мочевина и аммиак — преимущественно с мочой; вода — с мочой, через легкие и потоотделением; СО2 — преимущественно через легкие и в виде солей с мочой и потом. Конечные продукты белкового обмена, содержащие азот, являются важной составной частью небелкового азота крови (остаточный азот). В норме его содержание в крови составляет 20— 40 мг % (14,3—28,6 ммоль/л).

169

Основным феноменом нарушений образования и выведения конечных продуктов белкового обмена является увеличение небелкового азота крови (гиперазотемия).

В зависимости от происхождения гиперазотемия подразделяется на продукционную (печеночную) и ретенционную (почечную).

Продукционная гиперазотемия обусловлена поражениями печени (воспаление, интоксикации, цирроз, расстройства кровообращения), гипопротеинемией. При этом синтез мочевины нарушается, и аммиак накапливается в организме, оказывая цитотоксический эффект.

Ретенционная гиперазотемия возникает при поражении почек (воспаление, расстройства кровообращения, гипоксия), нарушении оттока мочи. Это ведет к задержке и увеличению в крови остаточного азота. Резкое повышение уровня остаточного азота в крови сочетается с активацией альтернативных путей выделения азотистых продуктов (через кожу, желудочно-кишечный тракт, легкие). При ретенционной гиперазотемии увеличение остаточного азота идет преимущественно за счет накопления мочевины.

Нарушения образования мочевины и выделения азотистых продуктов сопровождаются расстройствами водно-электролитного баланса, нарушением функций органов и систем организма, особенно нервной системы. Возможно развитие печеночной или уремической комы.

Причины, механизмы и изменения в организме при гиперазотемии представлены в таблице 12.9.

Таблица 12.9

Нарушения образования и выведения конечных продуктов белкового обмена