184. Хронический миелолейкоз: определение, этиология, цитопатогенез, клиника.

Миелопролиферативное новообразование, природой которого является клональная пролиферация злокачественно измененной мультипотентной стволовой клетки костного мозга. Единственный известный этиологический фактор — воздействие ионизирующего излучения. В результате взаимной транслокации между длинными плечами 9-й и 22-й хромосом образуется филадельфийская хромосома (Ph) → происходит объединение генов BCR и ABL1 и образование химерного гена BCR-ABL1. Его продуктом является белок bcr-abl, обладающий постоянной тирозинкиназной активностью, которая приводит к повышенной пролиферации клона стволовых клеток костного мозга, угнетению апоптоза, а также к нарушению адгезии лейкозных клеток к строме костного мозга.

Недоказанные этиологические факторы: Ионизирующая радиация; иприт, бензол; др.химические агенты; гербициды(?); инсектициды(?); слабое электромагнитное излучение(?); вирусы (?); генетическая нестабильность; иммунная недостаточность (нарушение равновесия клеточного роста и апоптоза).

Хронические миелолейкоз характеризуется:

1.Повышенная выработка клеточных предшественников;

2.Сохранение дифференцировки до зрелых клеток;

3.Клинико-морфологические изменения: спленомегалия.

5.Экстрамедулярный гемопоэз;

6.В стадии исхода часто острый лейкоз; миелофиброз.

7.Возможна трансформация.

Фазы (стадии) заболевания

1. Благоприятная: Хроническая фаза (длительность 3-4 года)

2. Неблагоприятная: а) Фаза акселерации (длительность 9-12 мес)

б) Бластный криз (длительность 5-6 мес)

Клиника:

• Жалобы: общая слабость, потливость, потеря веса, лихорадка, тяжесть в левом подреберье, боли в костях, диспептические явления, присоединение бак инфекции.

• Физикальный осмотр: увеличение селезенки, печени.

• Диагностируется чаще всего случайно при проведении ОАК.

Критерии фазы акселерации и бластного криза

Хроническая фаза	Фаза акселерации (ФА)	Бластный криз (БК)
Нет признаков ФА или БК	Бласты 15-29% (крови или КМ) Бласты+промиелоциты ³30% (крови или КМ) Базофилы ³20%(крови) Тромбоцитопения <100x109/л (Не связанная с терапией)	Бласты ≥30% (крови или КМ) Экстрамедуллярное поражение бластными клетками

Дебют ХМЛ:

• Хроническая фаза – 80-85%

• Фаза акселерации – 10%

• Бластный криз – 5%

• Ph – негативный – 5%

185. Хронический миелолейкоз: лабораторно-инструментальная диагностика, принципы современного лечения.

Лабораторно-инструментальная диагностика.

• Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением уровня тромбоцитов: постепенно нарастающий лейкоцитоз, одновременно в крови появляются незрелые гранулоциты: миелоциты, метамиелоциты, иногда – промиелоциты, даже единичные бластные клетки. Характерно увеличение числа базофилов до 5-10% и нередко одновременно эозинофилов – эозинофильно-базофильная ассоциация. В большинстве случаев отмечается увеличение количества тромбоцитов.

• Биохимические показатели крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор, магний), амилаза, липаза, глюкоза, общий холестерин, липиды высокой и низкой плотности, триглицериды;

• Морфологическое исследование пунктата костного мозга (миелограмма);

• Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) костного мозга: исследование не менее 20 метафаз, подтверждение наличия транслокацииt(9;22)(q34;q11) (Ph-хромосомы). При неинформативности СЦИ (нет митозов, неудовлетворительное качество материала) показано исследование костного мозга методом FISH: выявление химерного гена BCR-ABL;

• При отсутствии Ph-хромосомы и клинико-гематологических признаках ХМЛ показано исследование костного мозга методом FISH, для выявления «криптических» (скрытых) или вариантных транслокаций (химерного гена BCR-ABL);

• Молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL p210 методом качественной и количественной ПЦР;

• ЭКГ стандартная в 12 отведениях (с определением QTcB, QTcF);

• Рентгенография органов грудной полости;

• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: печени, селезенки, размеров периферических лимфоузлов;

Терапия хронического миелолейкоза.

1) Терапия в период до установления окончательного диагноза является симптоматической. Для коррекции лейкоцитоза и/или тромбоцитоза показано назначение гидроксимочевины в дозе 10-50 мг/кг/суд в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов. При непереносимости гидроксимочевины или при плохо контролируемом гидроксимочевины гипертромбоцитозе может также назначаться анагрелид в начальной дозе 2 мг/сут с повышением при необходимости на 0,5 мг/сут в неделю до максимальной дозы 10 мг/сут.

При наличии клинических признаков лейкостаза с симптоматической целью показан лейкаферез. Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции обязательным является введение адекватного объема жидкости (до 2-2,5 л/м2 поверхности тела при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300-600 мг/сут.

2) После подтверждения диагноза ХМЛ должна быть начата терапия ИТК (ингибиторами BCR-ABL-тирозинкиназы): иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб. Препараты принимаются ежедневно, длительно.

3) Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей. Для раннего выявления возможной токсичности терапии показан также регулярный мониторинг биохимических показателей крови, физикальный осмотр, ЭКГ.