1) Система микросомального окисления

За 1 стадию обезвреживания отвечает система микросомального окисления (СМО), локализованная в мембранах ЭР.

СМО работает практически во всех тканях организма, но наиболее активно в печени.

В печени существуют 2 электрон-транспортные цепи СМО, которые катализируют гидроксилирование субстратов и являются монооксигеназами.

1 Цепь включает:

1. цитохром P₄₅₀ (гемопротеин), который имеет центры связывания для O₂ и гидрофобного субстрата и обладает широкой субстратной специфичностью;

2. фермент NADPH-цитохром P₄₅₀-редуктазу, содержащий коферменты FAD и FMN;

3. NADPH+H⁺ – донор ē и Н⁺ в этой электрон-транспортной цепи;

4. O₂.

2 Цепь включает:

1. цитохром P₄₅₀;

2. фермент NADH-цитохром b₅-редуктазу, коферментом которой является FAD;

3. цитохром b₅ – гемопротеин, переносящий ē от NADH-цитохром b₅-редуктазы на цитохром P₄₅₀;

4. NADH + Н⁺ – донор ē и Н⁺;

5. O₂.

Цитохром P₄₅₀ один атом O₂ включает в молекулу субстрата, а 2-й восстанавливает с образованием H₂O за счет переноса ē и Н⁺ от NADPH+H⁺ при участии цитохром P₄₅₀-редуктазы

(или от NADH+H⁺ с помощью цитохром b₅-редуктазы и цитохрома b₅).

Примеры модификации ксенобиотиков в 1 стадии обезвреживания:

Появление в молекулах субстратов полярных групп в результате микросомального окисления повышает гидрофильность веществ и обеспечивает возможность их вступления в реакции конъюгации.

Второй этап инактивации – это реакции конъюгации модифицированных на 1 этапе или содержащих полярные группы веществ.

Реакции конъюгации – присоединение к гидрофильным группам какого-либо вещества (глюкуроновая кислота, серная кислота, глицин, глутамин, ацетильный остаток и др.).

Эти реакции катализируют трансферазы, имеющие широкую субстратную специфичность.

! Конъюгация снижает реакционную способность веществ и, следовательно, уменьшает их токсичность, повышает гидрофильность и способствует выведению их из организма.

Донором CH₃– группы является SAM, группы –SO₃H – активная форма серной кислоты (ФАФС), ацетильной группы – ацетил-КоА, остатка глюкуроновой кислоты – УДФ-глюкуронат.

Примеры реакций конъюгации:

1. Присоединение остатка глюкуроновой к-ты.

Ферменты: УДФ-глюкуронилтрансферазы

Активная форма: УДФ-глюкуронат:

Реакция в общем виде:

ROH + УДФ–C₆H₉O₆  RO–C₆H₉O₆ + УДФ

2. Присоединение остатка серной к-ты.

Ферменты: сульфотрансферазы

Активная форма: ФАФС – фосфоаденозинфосфосульфат:

Реакция в общем виде:

ROH + ФАФ–SO₃H  RO–SO₃H + ФАФ

3. Глутатионтрансферазы (ГТазы).

Для работы ферментов требуется глутатион.

Глутатион – трипептид глу-цис-гли. Остаток Глу присоединен к Цис COOH-группой радикала.

Глутатион:

ГТазы имеются во всех тканях (больше всего: в печени).

! Играют важную роль в обезвреживании собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, желчных кислот, продуктов ПОЛ и др.