Методички / 30. Онкология_2

Операция, проведенная вслед за облучением в период снижения потенции роста злокачественного новообразования, во время так называемой лучевой абластики делает прогноз более благоприятным.

Неоадъювантная лучевая терапия проводится коротким интенсивноконцентрированным курсом с использованием среднего и крупного фракционирования дозы: РОД — от 4 до 10 Гр и СОД - от 10 до 25 Гр. Интервал до операции составляет от 1 до 3 дней. У больных местнораспространенными опухолевыми процессами неоадъювантная лучевая терапия проводится пролонгированным курсом, чаще дробными фракциями РОД = 2 Гр в течение 3-4 нед., СОД = 40-50 Гр. Интервал до операции составляет 2-3 нед. Этого периода достаточно для элиминации погибших опухолевых клеток, уменьшения размеров опухоли, перевода ее в операбельное состояние и стихания постлучевых реакций в нормальных тканях.

Цель послеоперационной лучевой терапии:

-увеличение эффективности операции путем лучевого воздействия на оставленные или имплантированные во время хирургического вмешательства элементы опухоли;

-воздействие на очаг опухоли при отсутствии уверенности в радикализме операции.

Преимущество послеоперационной лучевой терапии заключается в том, что выбор объема и методики облучения проводится на основе данных, полученных во время операции и после тщательного морфологического изучения удаленных тканей. Кроме того, отсутствуют факторы, оказывающие отрицательное влияние на заживление послеоперационных ран.

Паллиативная лучевая терапия назначается при установлении факта неизлечимости больного, страдающего от симптомов, которые лучевая терапия может облегчить. Боли в костях при метастазах рака молочной железы, бронхов или предстательной железы хорошо поддаются коротким курсам лучевой терапии. Обструкция внутренних органов, вызванная злокачественной опухолью, может быть уменьшена или ликвидирована лучевой терапией при стенозе пищевода, синдроме верхней полой вены, сдавлении мочеточника, желчевыводящих путей, выходного отдела желудка, головки поджелудочной железы, лимфостазе верхних или нижних конечностей при лимфомах. Лучевая терапия очагов поражения в костях как метастатической природы, так и первичных (при саркоме Юинга и миеломе) может предупредить патологический перелом. Типичным режимом паллиативной лучевой терапии является СОД = 30 Гр за 10 фракций.

31

Интраоперационная лугевая терапия (ИОЛТ) — специальный, технически

сложный метод лечения злокачественных опухолей при помощи однократной высокой дозы ионизирующего излучения, когда доступ к мишени обеспечивают в процессе оперативного вмешательства. ИОЛТ используется в диапазоне доз от 10 до 40 Гр, стандартная доза 20 Гр. Ее применяют либо как единственный лучевой компонент комбинированного лечения, либо в сочетании с предили послеоперационной лучевой терапией.

Эндобронхиальная лучевая терапия (ЭБЛТ) - является компонентом комбинированного и комплексного лечения злокачественных опухолей трахеи и бронхов. Для применения ЭБЛТ распространенность опухоли является определяющим фактором в выборе варианта лечения. Так, если опухоль занимает не более полуокружности, прорастает подслизистый слой, то используют лазерную деструкцию и эндобронхиальную лучевую терапию.

Противопоказания к лучевой терапии:

-лейкопения (снижение лейкоцитов менее 3,0 х 109/л);

-тромбоцитопения (снижение тромбоцитов менее 150 х 109/л);

-анемия (снижение гемоглобина ниже 100 г/л, эритроцитов — менее 2,0 х хЮ12/л);

-кахексия;

-интеркуррентные заболевания, сопровождающиеся лихорадочным состоянием;

-активные формы туберкулеза;

-психические заболевания;

-перфорация и предперфоративные состояния пораженных опухолью внутренних

органов.

При облучении грудной клетки противопоказаниями являются пневмония, прединфарктное состояние и инфаркт миокарда, легочно-сердечная недостаточность 2-3 ст.

Лучевые реакции (ЛР) - изменения, возникающие в органах и тканях в конце курса ЛТ, которые купируются самостоятельно или под влиянием соответствующего лечения. Они могут быть общими и местными.

Местные лучевые реакции могут возникнуть на коже, слизистых оболочках полостных органов, прилегающих к опухоли и попадающих в объем облучения (полость рта, пищевода, мочевого пузыря, прямой кишки). Исход обычно благоприятный. Для купирования лучевых реакций прекращают лучевую терапию, используют различные мази и кремы, содержащие метилурацил, витаминизированные высококачественные

32

жиры. С целью уменьшения реакций со стороны кожи применяют в виде аппликаций 1020 % раствор димексида, 10 %-ную мазь метилурацила, 20-30 % раствор облепихи на оливковом или подсолнечном масле, а также лазеротерапию.

Общие лучевые реакции проявляются в виде головной боли, сонливости, вазомоторной лабильности, снижения аппетита, тошноты, рвоты, умеренной лейкопении или тромбоцитопении.

Лучевые повреждения (ЛП) - стойкие органические изменения в органах и тканях, прилегающих к опухоли и подвергшихся лучевому воздействию. Лучевые повреждения могут носить характер атрофического или гипертрофического дерматита, индуративного отека, фиброза или лучевой язвы, а также цистита, ректита, перикардита или пневмосклероза. Местные лучевые повреждения в настоящее время составляют не более 10%. Приблизительно в 85% случаев они развиваются из-за повышения толерантности облучаемых тканей (малочувствительные к облучению опухоли, проведение повторных курсов лучевой терапии). Способствующими факторами развитию лучевых повреждений являются повышенная индивидуальная радиочувствительность, перенесенные воспалительные процессы, предшествующая облучению операция. Местные лучевые повреждения могут быть ранними, развившимися в период облучения или в последующие 3 месяца, и поздними - при развитии в более отдаленные сроки (иногда через годы).

Таким образом, современная лучевая терапия злокачественных опухолей является высокоэффективным научно обоснованным методом локального противоопухолевого воздействия, перспективы ее развития связаны с разработкой новых технологий облучения в самостоятельном виде, а также в комбинации с хирургическим и лекарственным противоопухолевым лечением.

ХИМИОТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Термин «химиотерапия» (XT) был предложен P. Erlich в 1908 г. для обозначения лекарственных средств, содержащих соли свинца, висмута, ртути, меди, хлора и др.

В настоящее время термином «химиотерапия» определяется лекарственное противоопухолевое лечение с применением всех видов фармакологических средств, тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих опухолевые клетки (Переводчикова Н. И., 2005).

По данным Международной ассоциации по изучению рака, лекарственная терапия позволяет излечивать 6,5 % онкологических больных. Однако эта цифра представляется заниженной, поскольку не учитывает значение профилактической терапии рака молочной железы, ободочной кишки, остеогенных сарком. Для больных с диссеминированным

33

процессом, а также для пациентов с гематологическими новообразованиями этот метод является основным видом помощи. В настоящее время около 80 % онкологических больных нуждаются в химиотерапии (Гарин А. М., 2004).

Основные этапы становления и развития химиотерапии.

А. N. Gilman и F. S. Philips в 1946 г. опубликовали данные о лечебном действии азотистого аналога иприта (Nitrogen Mustard, или эмбихин), сходного с результатами лучевого воздействия на опухолевые клетки. Среди хлорэтиламинопроизводных (группы иприта) практическое применение получили хлорбутин, сарколизин, допан, циклофосфан. Эти лекарственные препараты были объединены по общему механизму действия в группу алкилирующих агентов, где в молекуле опухолевых клеток гидроксильная группа (ОН) замещается на суфгидрильную группу (SH) и образуются ковалентные (нестойкие) связи с ДНК. В течение последующих 30 лет эта группа химиопрепаратов была предметом исследований онкологов во всем мире. В дальнейшем широкое распространение получили производные N-нитрозо-мочевины (BCNU, CCNU), а также препараты из группы производных метилгидразина (прокарбазин, темодал), способные проникать через гематоэнцефалический барьер.

В конце 1970-х гг. стали использоваться комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), образующие сшивки в молекуле ДНК клеток опухоли. Отличительной особенностью этой группы лекарств является их способность воздействовать на опухолевые клетки во всех фазах клеточного цикла, поэтому они используются в большинстве схем полихимиотерапии.

Анализ эффективности противоопухолевого лечения гемобластозов алкилирующими препаратами был впервые исследован и определен Skiper в 1962 г.:

1.Эффект противоопухолевого агента обратно пропорционален массе опухоли.

2.Эффективность химиотерапевтического препарата находится в прямой зависимости от его дозы.

3.Определенное количество химиопрепарата действует на определенную

часть опухолевых клеток.

4. Одна уцелевшая после лечения опухолевая клетка может привести к рецидиву опухоли.

К группе противоопухолевых лекарств растительного происхождения относятся алкалоиды растений Vinca Rosea (винкристин, винбластин), используемые с середины 1970-х гг., а также коры и хвои среднеземноморского и тихоокеанского тиса: паклитаксел (таксол), доцетаксел (таксотер), вошедшие в клиническую практику с 1990-х гг. Эти препараты являются митотическими ядами и особенно эффективны в фазе митоза,

34

образуют избыточное количество дефектных микротрубочек в ДНК опухолевых клеток и тем самым препятствуют их прогрессии.

Основным механизмом действия химиопрепаратов из группы антиметаболитов является их способность ингибировать соответствующие циклы синтеза нуклеиновых кислот в клетках опухоли, которые используются с 1950-х гг. и до настоящего времени во многих схемах цикловой полихимиотерапии (антагонисты пурина, пиримидина, фолиевой кислоты: флударабин, фторурацил, метотрексат).

Поиски антибиотиков с противоопухолевой активностью проводились с 1940-х гг. и в течение длительного времени были мало результативными. С середины 1970-х гг. с внедрением в клиническую практику антрациклинов (рубомицин, доксорубицин, эпирубицин) их эффективность при гемобластозах, эпителиальных опухолях и саркомах была подтверждена многочисленными рандомизированными исследованиями. Противоопухолевые антибиотики наиболее эффективны в фазах митоза и синтеза опухолевых клеток, в основном воздействуют на матрицу ДНК. Они входят в состав многих эффективных схем полихимиотерапии солидных опухолей и гемобластозов.

Эндокринная терапия опухолей началась более 100 лет назад с исследования в 1896 г. G. Т. Beatson, который обнаружил, что диссеминированный рак молочной железы у менструирующей женщины регрессировал после удаления яичников. С. Н. Huggins и С. V. Hoghes (1941) впервые получили лечебный эффект у больных раком предстательной железы, используя орхидэктомию и терапию эстрогенами. Последующими исследованиями был определен сложный механизм влияния гормонов на «гормонозависимые» опухоли. Было установлено, что гормоны определенной направленности (эстрогены - у женщин, андрогены - у мужчин) могут как стимулировать рост опухоли, так и вызывать их регрессию. Гормоны не могут стимулировать прогрессию опухолевых клеток иначе, как от взаимодействия с соответствующим рецептором. При этом гормональная зависимость опухолей различных локализаций отличается друг от друга. Например, почти 100 % опухолей предстательной железы чувствительны к антиандрогенной терапии, но лишь 1/3 больных раком молочной железы чувствительны к антиэстрогенному лечению (Гарин А. М., 2000). В настоящее время этот метод лечения активно используется у больных гормонально зависимыми злокачественными опухолями (рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак яичников, рак предстательной железы и др.).

Выделяют следующие основные группы противоопухолевых препаратов:

1. Алкилирующие агенты;

35

2.Антиметаболиты;

3.Противоопухолевые антибиотики и близкие к ним препараты;

4.Препараты растительного происхождения;

5.Ферментныне препараты;

6.Гормоны и антигормоны;

7.Гормоноцитостатики;

8.Таргентные (молекулярно-нацеленные) препараты;

9.Модификаторы биологических реакций;

10.Биофосфанаты.

Экспериментальные и клинические исследования химиопрепаратов позволили определить основные этапы их действия на опухоль:

1.Доставка препарата (кровоток, диффузия).

2.Проникновение препарата внутрь клетки (пассивная или активная диффузия).

3.Внутриклеточная активация препарата.

4.Мишени воздействия препарата в клетках опухоли (ДНК, ферменты, рецепторы гормонов, факторы роста).

5.Возможные варианты репарации остаточных клеток в опухоли.

Для каждого препарата выработаны разовая и суммарная дозы.

Доза препарата рассчитывается на площадь поверхности тела пациента по

номограмме в соответствии с его ростом и весом.

С целью достижения максимального терапевтического эффекта химиотерапии проводится в оптимальном режиме, имея в виду число введений, интервалы между введениями, продолжительность курса и интервалы между курсами. Выбор оптимального режима использования позволяет добиваться оптимального лечебного эффекта без необратимых реакций. Учитываются факторы, требующие коррекции режима для предотвращения развития осложнений химиотерапии (истощение, преклонный возраст, данные гемограммы и др.).

Химиотерапия может проводиться в виде системного воздействия при введении лекарств внутрь (через рот или прямую кишку) или парентерально (подкожно внутримышечно, внутривенно) в расчете на общий резорбтивныи эффект.

36

При регионарной химиотерапии производится введение химиопрепарата в повышенной концентрации в сосуды, питающие опухоль. При этом введении препарат поступает в опухоль в повышенной концентрации и снижается токсическая нагрузка на другие органы и ткани. Регионарная химиотерапия позволяет быстро достичь непосредственного результата, однако ее использование не улучшает отдаленных результатов лечения по сравнению с системной химиотерапией.

Термином «локальная химиотерапия» определяют введение лекарственных средств в виде мазей или растворов на поверхностные опухоли, в серозные полости (при асците или плеврите), в спинномозговой канал при поражении мозговых оболочек (интратекально), внутрипузырно - при раке мочевого пузыря.

Различают монохимиотерапию (МХТ) и полихимиотерапию (ПХТ).

Монохимиотерапия - использование одного противоопухолевого лекарственного препарата.

Полихимиотерапия - введение двух или более лекарств в течении курса лечения. Она, как правило, более эффективна, так как происходит введение нескольких препаратов, которые отличаются по механизму действия на опухолевую клетку и не вызывают суммации токсического эффекта на организм больного.

Лекарственная противоопухолевая терапия может применяться только при морфологическом подтверждении диагноза.

В зависимости от чувствительности к химиотерапии злокачественные опухоли условно разделены на четыре группы:

1.Возможно излечение с помощью химиотерапии: хорионэпителиома матки, опухоль Беркитта, острый лимфобластный лейкоз у детей, злокачественные опухоли яичка, лимфогранулематоз.

2.Химиотерапия дает высокую частоту ремиссий и продление жизни, излечение наступает менее чем у 10 % больных: острые лейкозы, миеломная болезнь, полицитемия, саркома Юинга, рак молочной железы, рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, рак тела матки, опухоль Вильмса, рак мочевого пузыря, эмбриональная рабдомиосаркома у детей, лимфосаркомы.

3.Достигается регрессия опухоли у 20—40 % больных, редко продление жизни:

рак желудка, рак толстой и прямой кишки, хронические лейкозы, нейробластома у детей, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак гортани, рак щитовидной железы, саркомы мягких тканей, остеогенная саркома, глиобластома, кортикостерома.

37

4. Малочувствительны к химиотерапии: меланома, немелкоклеточный рак легкого, рак пищевода, рак печени, рак поджелудочной железы, рак почки, рак шейки матки, рак влагалища.

При гемобластозах и диссеминированных формах чувствительных солидных опухолей химиотерапия является основным методом лечения.

Задачи химиотерапии:

1.Достижение полной ремиссии.

2.Увеличение частоты и длительности полной ремиссии.

3.Увеличение продолжительности жизни (выживаемости).

4.Улучшение качества жизни.

Показания к химиотерапии:

1.Лечение первично распространенного процесса.

2.Лечение рецидива болезни после локальных методов (хирургического лечения и лучевой терапии).

3.Адъювантная химиотерапия, направленная на профилактику рецидивов после радикального хирургического или лучевого лечения.

4.Неоадъювантная химиотерапия, предшествующая основному локальному методу

-хирургическому или лучевому лечению.

В достижении эффективности химиотерапии большое значение имеют:

-характер опухолевого роста (быстро растущие опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем медленно растущие);

-различия в чувствительности метастазов и первичной опухоли: метастазы менее чувствительны, чем первичная опухоль;

-эффективность химиотерапии обратно пропорциональна массе опухоли

(числу опухолевых клеток), при котором назначают лечение.

Основные положения профилактической (адъювантной) химиотерапии:

1. Перед началом проведения химиотерапии должны быть определены стадия и гистогенез опухоли

2. Xимиотерапию целесообразно проводить при опухолях, при которых введение лекарств улучшает результат при генерализации процесса.

3. Адъювантную химиотерапию следует начинать сразу после операции (после снятия швов), длительность адъювантной химиотерапии - не менее 1 года.

4 Xимиотерапия должна проводиться в лечебных дозах с применением повторных курсов.

38

5.Интервалы между курсами не должны быть длительными.

6.Полихимиотерапия эффективнее монохимиотерапии.

Цели предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии:

-меньшение объема первичной опухоли;

-меньшение размеров и количества пораженных лимфатических узлов;

-увеличение количества хирургических вмешательств;

-элиминация отдаленных микрометастазов;

-увеличение безрецидивной и общей выживаемости;

-изучение факторов прогноза (патоморфоза опухоли) и, в зависимости от этого, планирование адъювантного лечения.

Критерии объективного эффекта химиотерапии злокачественных новообразований. Всемирной организацией здравоохранения и Международным противораковым союзом рекомендованы единые критерии оценок эффективности XT злокачественных новообразований:

1) полная регрессия - исчезновение всех поражений; 2) гастигная регрессия - больше или равное 50% уменьшение всех или отдельных

опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов;

3)стабилизация - уменьшение менее чем на 50% при отсутствии новых поражений, или увеличение не более чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%;

4)прогрессирование - более или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей или появление новых поражений, за исключением метастазов в мозг. Появление метастазов в мозг не оценивается, поскольку для большинства противоопухолевых лекарств гематоэнцефалическии барьер непрохоницаем.

При метастазах в кости существует отдельная оценка эффективности химиотерапии:

1)полная регрессия - полное исчезновение всех поражении на рентгенограммах;

2)частичный эффект - частичное уменьшение остеолитических метастазов, рекальцификация их или уменьшение плотности остеобластических поражений;

3)стабилизация - эта оценка производится в случае осутствия изменений в течении 8 недель от начала лечения;

4)прогрессирование — увеличение существующих или появление новых поражений. Необходимой минимальной продолжительностью лечебного эффекта считается 4 недели.

39

Продолжительность полной регрессии рассчитывается от даты, когда полная регрессия была впервые зарегистрирована, до даты, когда впервые было отмечено прогрессирование болезни.

Длительность частичной регрессии высчитывается так же, как продолжительность общего эффекта, а именно: от первого дня лечения до даты первого наблюдения прогрессирования процесса.

В качестве оценки субъективного эффекта отмечается изменение статуса, уменьшение или исчезновение болей и изменение массы тела. Статус больного оценивается до начала лечения, в процессе и после окончания курса по шкале Карновского или по 5-степенной системе ВОЗ (табл. 2).

Таблица 2.

Характеристика общего состояния больных при проведении химиотерапии

Основные побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии: Различают пять степеней интенсивности побочного действия противоопухолевых препаратов.

Степень 0 - нет изменений самочувствия больного и лабораторных данных.

40