37. Бактериальные экзотоксины, их характеристика, принцип действия. Классификация экзотоксинов. Молекулярное строение и функция бинарных токсинов. Суперантигены, механизм их токсического эффекта.

Экзотоксины – секреторные белковые вещества, проявляющие ферментативную активность и выделяющиеся во внешнюю среду.

По механизму действия экзотоксина на клетку различают:

• Цитотоксины;

• Мембранотоксины;

• Функциональные блокаторы;

• Эксфолианты;

• Эритрогемины;

Механизм действия белковых токсинов сводится к повреждению жизненно важных процессов в клетке: повышению проницаемости мембран, блокаде синтеза белка и других биохимических процессов в клетке или нарушению взаимодействия и взаимокоординации между клетками.

По молекулярной организации экзотоксины делятся на две группы:  1. Экзотоксины, состоящие из двух фрагментов: бинарные «А» (токсичен) и «Б» (для инвазии); 2. Экзотоксины, составляющие единую полипептидную цепь;

По степени связи с бактериальной клетки экзотоксины делятся условно на три класса:  1. Класс А - токсины, секретируемые во внешнюю среду; 2. Класс В - токсины частично секретируемые и частично связанные с микробной клеткой; 3. Класс С - токсины, попадающие в окружающую среду при разрушении клетки.

Экзотоксины обладают высокой токсичностью. Под воздействием формалина и температуры экзотоксины утрачивают свою токсичность, но сохраняют иммуногенное свойство. Такие токсины получили название анатоксины и применяются для профилактики заболевания.

Бинарные токсины.

А-фрагменты бинарных токсинов действиют как НАД-гидролазы и АДФ-рибозилтрансферазы, а также обладают высокой избирательностью катализа. Попав в клетку, каждый из них находит собственную мишень, модифицируя строго определенные ферменты. В сочетании со спецификой связывания В-фрагмента это объясняет особенности биологического эффекта разных токсинов. Например, дифтерийный токсин инактивирует (АДФ-рибозилирует) фактор элонгации-2, нарушая сборку пептидов на рибосомах. Энтеротоксин холерного вибриона (холероген) модифицирует белок (G-белок), блокирующий аденилатциклазу энтероцитов; это ведет к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), гиперсекреции изотонической жидкости в тонком кишечнике и дегидратации организма. Кстати, известны токсины, обладающие прямой аденилатциклазной активностью (один из минорных токсинов коклюшной палочки, отечный фактор токсина сибиреязвенных бацилл). Они извращают функции клеток, нарушая внутриклеточный гомеостаз по цАМФ. Суперантиген — антиген, способный вызывать массовую неспецифическую активацию Т-лимфоцитов. Все известные на сегодняшний день суперантигены имеют белковую природу. Суперантигены отличаются от всех остальных антигенов тем, что они активируют Т-клетки в свободном виде без необходимости предварительного процессинга и презентации на поверхности антигенпредставляющих клеток. К суперантигенам относят стафилококковый энтеротоксин, который вызывает пищевые отравления, TSST-1 (англ. toxic shock syndrome toxin-1), который вызывает синдром токсического шока.

Механизм суперантигенов: Суперантигены способны одновременно связывать молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (англ. MHC II) на поверхности антигенпредставляющей клетки и фрагмент  Т-клеточного рецептора на поверхности Т-клетки, имитируя таким образом узнавание антигена Т-клеточным рецептором. Понятно, что при таком взаимодействии природа антигена, находящегося в комплексе с MHC II, не имеет значения — происходит неспецифическая активация всех Т-клеток, несущих на своей поверхности определённый тип β-субъединиц Т-клеточного рецептора. Суперантиген, таким образом, может вызывать активацию 2—20 % всех Т-клеток. Большую часть этих клеток обычно составляют CD4-положительные Т-хелперы, которые начинают выделять большие количества цитокинов. Избыток цитокинов приводит к системной токсичности и подавлению адаптивного иммунного ответа, что выгодно для патогенного микроорганизма.

По-простому: Так называются антигены, вызывающие неспецифическую поликлональную активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов. Если обычный антиген вызывает активацию и полиферацию лишь «своего» и близких к нему клонов Т-лимфоцитов (примерно 0,01% общего пула этих клеток), то суперантигены активируют до 20% Т-лимфоцитов макроорганизма, причем – без процессинга в антигенпрезентирующих клетках.

В результате активированные многочисленные клоны Т-лимфоцитов продуцируют огромное количество активационных цитокинов, что может привести к развитию синдрома общей интоксикации.

С другой стороны, активированные Т-лимфоцитов имеют ограниченный срок жизни и быстро погибают, что может привести к развитию иммунодефицита вследствие физического недостатка этих клеток.