2093443

ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ

Задержка полового развития (ЗПС) — отсутствие увеличения молочных желёз у девочек, достигших 13–летнего возраста, либо развитие вторичных половых признаков в сроки, превышающие на 2,5 стандартных отклонения верхний предел возрастного норматива.

Кроме того, отсутствие менархе к 15,5–16 годам жизни девочки либо остановка развития вторичных половых признаков более чем на 18 мес или запаздывание менархе на 5 лет и более после своевременного начала роста молочных желёз также расценивают как ЗПС.

Следует отметить, что появление полового оволосения (лобкового и аксиллярного) не следует считать маркёром полового созревания.

Код по МКБ 10

Е30.0 Задержка полового созревания.

Е.30.9 Нарушение полового созревания неуточнённое.

Е45 Задержка развития, обусловленная белковоэнергетической недостаточностью.

Е23.0 Гипопитуитаризм (гипогонадотропный гипогонадизм, изолированная недостаточность гонадотропина, синдром Кальманна (Kallmann), пангипопитуитаризм, гипофизарная кахексия, гипофизарная недостаточность БДУ).

Е23.1 Медикаментозный гипопитуитаризм.

Е.23.3 Дисфункция гипоталамуса, не классифицированная в других рубриках. Е89.3 Гипопитуитаризм, возникший после медицинских процедур.

Е.89.4 Гипофункция яичников, возникшая после медицинских процедур. N91.0 Первичная аменорея (нарушение менструаций в пубертатном периоде).

Е28.3 Первичная яичниковая недостаточность (низкое содержание эстрогенов, устойчивый овариальный синдром).

Q50.0 Врождённое отсутствие яичников (кроме синдрома Тёрнера).

Е34.5 Синдром тестикулярной феминизации, синдром андрогенной резистентности. Q56.0 Гермафродитизм, не классифицированный в других рубриках (половая железа, содержащая тканевые компоненты яичника и яичка [ovotestis]).

Q87.1 Синдромы врождённых аномалий, проявляющиеся преимущественно карликовостью (синдром Рассела–Сильвера).

Q96 Синдром Тёрнера и его варианты [Q96.0 Кариотип 45, Х;

Q96.1 Кариотип 46, Х iso (Хq); Q96.2 Кариотип 46, Х с аномальной половой хромосомой, за исключением iso (Хq);

Q96.3 Мозаицизм 45, Х/46, ХХ или ХY;

2

Q96.4 Мозаицизм 45, Х/другая клеточная линия (линии) с аномальной половой хромосомой; Q96.8 Другие варианты синдрома Тёрнера].

Q97 Другие аномалии половых хромосом, женский фенотип, не классифицированный в других рубриках.

Q99.0 Мозаик [химера] 46, ХХ/46, XY, истинный гермафродит.

Q99.1 46, ХХ истинный гермафродит [46, ХХ со штрихованными гонадами, 46, XY со штрихованными гонадами, чистый гонадальный дисгенез (синдром Свайера)].

В популяции белого населения около 2–3% девочек в возрасте 12 лет и 0,4% девочек в возрасте 13 лет не имеют признаков полового созревания. В структуре причин ЗПС лидирующее место занимает гонадная недостаточность (48,5%), затем в порядке убывания частоты располагаются гипоталамическая недостаточность (29%), ферментативный дефект синтеза гормонов (15%), изолированная недостаточность передней доли гипофиза (4%), опухоли гипофиза (0,5%), из которых 85% составляют пролактиномы. Распространённость дисгенезии гонад с кариотипом 46, XY (синдром Свайера) 1:100 000 новорождённых девочек.

Скрининг

Скрининг с определением полового хроматина у всех новорождённых (лабораторное подтверждение пола ребёнка). Скрининг динамики роста необходим у девочек со стигмами врождённых синдромов для своевременной коррекции темпов полового созревания. Скрининг с определением ежегодной динамики роста, полового созревания костного возраста, содержания гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и эстрадиола в венозной крови необходим у девочек на фоне лечения ЗПС.

Классификация

В настоящее время с учётом уровня повреждения репродуктивной системы выделяют три формы ЗПС.

1.Конституциональная форма ЗПС — задержка увеличения молочных желёз и отсутствие менархе у соматически здоровой девочки в возрасте 13 лет, имеющей равнозначное отставание физического (длина и масса тела) и биологического (костный возраст) развития.

2.Гипогонадотропный гипогонадизм — задержка полового развития, обусловленная выраженным дефицитом синтеза гонадотропных гормонов вследствие аплазии или гипоплазии, повреждения, наследственной, спорадической или функциональной недостаточности гипоталамуса и гипофиза.

3

3.Гипергонадотропный гипогонадизм — ЗПС обусловлена врождённым или приобретённым отсутствием секреции гормонов половых желёз. Врождённые формы обозначают дисгенезией или агенезией яичников или тестикулов.

Дисгенезию яичников подразделяют на типичную форму (синдром Тёрнера) и чистую форму при кариотипе 46, ХХ.

Дисгенезию тестикулов классифицируют по рубрикам: типичная (45, ХО/46, XY), чистая (синдром Свайера) и смешанная, или асимметричная.

Типичная форма – у больных наблюдают множественные стигмы эмбриогенеза, характерные для синдрома Тёрнера.

Чистая форма – характеризуется лентовидными гонадами при отсутствии соматических аномалий развития (синдром Свайера).

Смешанная форма – асимметричные варианты развития внутренних половых желёз (недифференцированный тяж с одной стороны и тестикул или опухоль с противоположной; отсутствие гонады с одной стороны и опухоль, тяж или тестикул с противоположной).

Этиология и патогенез

1. Конституциональная форма ЗПС

Конституциональная ЗПС, как правило, имеет наследственный характер.

Различные этиологические факторы приводят к формированию синдрома конституциональной задержки пубертата, воздействуя на ключевое звено пубертатимпульсной секреции гипоталамического ЛГ рилизинг-фактора.

Патогенетические механизмы воздействия полиэтиологических факторов, приводящие к поздней активации гипоталамо-гипофизарной функции, остаются неясными. Выявлена общая тенденция изменения концентрации катехоламинов: снижение уровней норадреналина и адреналина и повышение концентрации серотонина. Ещё одна предполагаемая причина задержки пубертата — функциональная гиперпролактинемия, которая связана со снижением дофаминэргического тонуса, что приводит к снижению импульсной секреции как гонадотропных гормонов, так и гормона роста.

2. ЗПС при гипогонадотропном гипогонадизме

В основе ЗПС при гипогонадотропном гипогонадизме лежит дефицит секреции гонадотропных гормонов в результате врождённых или приобретённых нарушений ЦНС. ЗПС отмечена у больных с кистами и опухолями ЦНС (опухоли гипофиза, в том числе пролактиномы, кортикотропиномы, соматотропиномы и др. локализации)

ЗПС возникает у больных с аномалиями развития мозговых сосудов, постинфекционными (туберкулёз, сифилис, саркоидоз и др.) и пострадиационными

4

(облучение зоны опухолевого роста) поражениями ЦНС, травмами головы (во время родов и нейрохирургических операций).

ЗПС сопровождает тяжёлые хронические системные заболевания. В их числе: некомпенсированные пороки сердца, бронхолёгочная, почечная и печёночная недостаточность, гемосидероз при серповидноклеточной анемии, талассемии и болезни Гоше, заболевания ЖКТ, некомпенсированные эндокринные заболевания (гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь и синдром Иценко–Кушинга, врождённая лептиновая и соматотропная недостаточность, гиперпролактинемия), хронические инфекции, включая СПИД.

ЗПС может возникнуть у девочек при неполноценном питании или нарушении пищевого поведения (вынужденное или искусственное голодание, нервная и психогенная анорексия или булимия, избыточное питание), повышенных физических нагрузках, не соответствующих индивидуальным физиологическим возможностям (балет, гимнастика, лёгкая и тяжёлая атлетика, фигурное катание и др.), длительном применении в лечебных целях глюкокортикоидов, злоупотреблении наркотическими и психотропными веществами.

3. ЗПС при гипергонадотропном гипогонадизме

Гонадная недостаточность приводит к ослаблению блокирующего влияния яичниковых стероидов на гипоталамогипофизарную область репродуктивной системы и к ответному повышению секреции гонадотропинов.

Наиболее частая причина развития ЗПС при гипергонадотропном гипогонадизме — агенезия или дисгенезия гонад или тестикул в критические периоды онтогенеза человека (первичный гипергонадотропный гипогонадизм). Большинство причин гипергонадотропного гипогонадизма — хромосомные и генетические аномалии (синдром Тёрнера и его варианты), семейные и спорадические дефекты эмбриогенеза яичников (чистая форма дисгенезии гонад при кариотипе 46, ХХ и 46, XY).

К возникновению 46, ХY дисгенезии гонад приводят мутации генов, принимающих участие в дифференцировке организма по мужскому типу.

В результате нарушения гонадогенеза в эмбриональном периоде половые железы закладываются как соединительнотканные тяжи или недифференцированные гонады с наличием элементов мужских половых желёз (клетки Сертоли, клетки Лейдига, тубулярные структуры). В отсутствие влияния антимюллерова гормона (MIS субстанции) и андрогенов развитие внутренних и наружных половых органов происходит по женскому типу.

ЗПС у девочек может быть обусловлена приобретённой яичниковой недостаточностью (удаление яичников в раннем детстве, повреждение фолликулярного аппарата в процессе лучевой или цитотоксической химиотерапии). Есть сообщения о

5

развитии гипергонадотропного гипогонадизма после двустороннего перекрута яичников, аутоиммунных оофоритов, инфекционных и гнойных воспалительных процессов.

Клиническая картина

Основные признаки ЗПС у девочек на фоне гипофункции центральных отделов регуляции репродуктивной системы (центральная форма):

1.отсутствие или недоразвитие вторичных половых признаков в возрасте 13–14 лет

2.отсутствие менструаций в возрасте 15–16 лет

3.гипоплазия наружных и внутренних половых органов в сочетании с задержкой роста.

4.Комбинация перечисленных признаков гипоэстрогении с выраженным дефицитом массы тела или снижением зрения, или нарушениями терморегуляции, или длительными головными болями, или другими проявлениями неврологической патологии может указывать на нарушение центральных механизмов регуляции.

Типичная форма дисгенезии гонад - Синдром Тёрнера:

Впервые эта болезнь как наследственная была описана в 1925 г. Н. А. Шерешевским, который считал, что она обусловлена недоразвитием половых желез и передней доли гипофиза и сочетается с врожденными пороками внутреннего развития. В 1938 г. Тёрнер выделил характерную для этого симптомокомплекса триаду симптомов: половой инфантилизм, кожные крыловидные складки на боковых поверхностях шеи и деформацию локтевых суставов. В России этот синдром принято называть синдромом Шерешевского — Тёрнера. Этиология заболевания (моносомия по Х-хромосоме) была раскрыта Ч.Фордом в 1959 г. Нарушение формирования половых желез при синдроме Тернера обусловлено отсутствием или структурными дефектами одной половой хромосомы (X-хромосомы).

•Кариотип 45, Х0

•Больные имеют коренастое телосложение и неправильную осанку,

•непропорционально большую щитообразную грудную клетку с широко расставленными сосками неразвитых молочных желёз,

•вальгусную девиацию локтевых и коленных суставов,

•аплазию фаланг,

•множественные родимые пятна или витилиго,

•гипоплазию IV и V фаланг и ногтей. Нередко встречают короткую «шею сфинкса» с крыловидными складками кожи (ластовидная шея), идущими от ушей до плечевого отростка,

•и низкую линию роста волос на шее

6

•черты лица изменены за счёт косоглазия, эпикантуса, птоза и деформации ушных раковин.

•возможны нарушение слуха, врождённые пороки сердца, аорты и мочевыделительных органов, встречают гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит

исахарный диабет.

•недоразвитие вторичных половых признаков, генитальный инфантилизм.

•при полном отсутствии молочных желёз возможно скудное оволосение лобка и подмышечных впадин.

•строение наружных и внутренних половых органов женское, но большие и

малые половые губы, влагалище и матка недоразвиты.

Чистая форма дисгенезии гонад, или синдром Свайера:

•это недоразвитие половых желез (яичек или яичников).

•Дисгенезия гонад при 46,XY, описана G.I.M. Swyer в 1955 г. как случай мужского псевдогермафродитизма.

•при резко выраженном половом инфантилизме отсутствуют соматические аномалии развития.

•это женщины, имеющие кариотип 46,ХХ, или 46,ХУ, высокого или нормального роста, с отсутствием соматических аномалий, часто имеющие евнухоидный тип телосложения, с недоразвитыми молочными железами, отсутствием или слабо выраженным оволосением лобка и подмышечных впадин.

•наружные половые органы развиты по женскому типу, инфантильные.

•матка маленькая, гонады в виде тяжей соединительной ткани, напоминающие строму яичников.

•у больных с 46,ХХ при неполной дисгенезии могут присутствовать гипоплостичные яичники, что вызывает некоторое развитие молочных желез и несколько менструаций до наступления вторичной аменореи.

•при мужском кариотипе 46,ХУ, дисгенетические яички могут продуцировать тестостерон. В этом случае у новорожденных иногда наблюдается увеличение клитора, а в пубертатном периоде – признаки вирилизации. Риск малигнизации дисгенетических яичек высок, поэтому таким больным показано их удаление.

7

Диагностика

1. Анамнез

Выясняют наличие стигм наследственных и врождённых синдромов и особенностей полового созревания обоих родителей и ближайших родственников (I и II степени родства). Оценивают особенности внутриутробного развития, течение периода новорождённости, темпы роста и психосоматического развития, выясняют условия жизни и особенности питания девочки с момента рождения, данные о физических, психологических и эмоциональных нагрузках, уточняют возраст и характер операций, течение и лечение заболеваний, перенесённых по годам жизни, а также семейный анамнез.

Позднее менархе у матери и других ближайших родственниц, запоздалое и замедленное половое оволосение и развитие наружных половых органов у отца отмечают у большинства девочек с семейной формой ЗПС.

Матери девочек с дисгенезией гонад нередко указывают на воздействие во время беременности физических и химических вредностей, высокую или частую лучевую нагрузку (рентгеновское, сверхвысокочастотное, лазерное и ультразвуковое излучение), обменные и гормональные нарушения, интоксикации на фоне приёма эмбриотоксичных препаратов и наркотических веществ, острые инфекционные заболевания, особенно вирусной природы.

До пубертатного возраста развитие ребёнка с XY дисгенезией гонад не отличается от сверстников.

В пубертатном возрасте, несмотря на своевременное половое оволосение, развитие молочных желёз отсутствует, менархе не возникает.

2. Физикальное исследование

Проводят общий осмотр, измеряют рост и массу тела, фиксируют особенности распределения и степень развития подкожножировой ткани. Рост и массу тела сопоставляют с регионарными возрастными нормативами. Отмечают признаки наследственных синдромов, рубцы после перенесённых операций, в том числе на черепе. Оценку стадии полового созревания девочки проводят с учётом степени развития молочных желёз и полового (лобкового) оволосения.

При осмотре наружных половых органов наряду с оценкой линии роста волос на лобке оценивают форму и размеры клитора, больших и малых половых губ, особенности гимена и наружного отверстия уретры. Обращают внимание на окраску кожи половых губ, цвет слизистой оболочки преддверия влагалища, характер выделений из половых путей.

Осмотр стенок влагалища и шейки матки (кольпоскопию) следует проводить, используя специальные тубусы или детские зеркала разных размеров с освещением. Ректоабдоминальное исследование.

8

3. Лабораторные исследования

o Гормональное обследование.

—Определение содержания ФСГ, ЛГ, эстрадиола и ДГЭАС (по показаниям тестостерона, кортизола, 17-ОП, прегненолона, прогестерона, СТГ, пролактина, ТТГ, свободного Т4, АТ к тиреоидной пероксидазе) позволяет уточнить гормональные нарушения, лежащие в основе ЗПС.

При конституциональной ЗПС и гипогонадотропном гипогонадизме наблюдают снижение концентрации ЛГ и ФСГ.

При первичном поражении гонад у девочек в возрасте 11–12 лет уровень гонадотропных гормонов во много раз превышает верхнюю границу нормы для женщин репродуктивного возраста. Уровень эстрадиола соответствует допубертатным значениям (менее 60 пмоль/л) у всех больных с ЗПС. Содержание ДГЭАС у девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом соответствует возрасту; при гипогонадотропном гипогонадизме, в том числе функциональном, — ниже возрастного норматива.

—Проведение пробы с агонистами (аналогами) ГнРГ (применение пробы у больных с костным возрастом менее 11 лет не информативно!).

Результаты:

1. Повышение уровня гонадотропинов (одинаковое для ЛГ и ФСГ) до значений, превышающих 5 МЕ/л, указывает на достаточные резервные и функциональные возможности гипофиза (максимальное повышение уровня ЛГ определяют через 30 мин после введения препарата, ФСГ — через 60–90 мин).

2. При повышении уровня ФСГ до 10 МЕ/л и более и его преобладании над уровнем ЛГ можно констатировать скорое менархе (в год обследования).

3. Преобладание стимулированного уровня ЛГ над ФСГ служит частым признаком частичных ферментативных дефектов синтеза половых стероидов у больных с ЗПС.

4. Отсутствие динамики или незначительное повышение стимулированного уровня ЛГ и ФСГ, не достигающее пубертатных значений (ниже 5 МЕ/л) – сниженные резервные возможности гипофиза у больных с гипопитуитаризмом врождённой или органической природы.

5. Отрицательная проба не позволяет разграничить патологию гипоталамуса и гипофиза.

6. Повышение уровня ЛГ и ФСГ до 50 МЕ/л и более – гипергонадотропная реакция на введение агониста ГнРГ – для ЗПС вследствие врождённой или приобретённой

недостаточности яичников.

9

— Определение уровня эстрадиола в венозной крови через 5–7 дней после введения агониста ГнРГ:

1. достоверное повышение эстрадиола у девочек с функциональной ЗПС и врождёнными дефектами рецепторов к ГнРГ.

— Определение уровня ЛГ каждые 20–30 мин в ночные часы или суммарной

суточной экскреции ЛГ с мочой.

1.Повышение ночной секреции ЛГ у больных с допубертатными значениями содержания гонадотропинов – конституциональный вариант ЗПС.

2.Отсутствие различий между ночным и дневным уровнем ЛГ —

гипогонадотропный гипогонадизм.

o Цитогенетическое исследование (определение кариотипа) проводят для своевременного выявления Yхромосомы или её фрагментов у больных с гипергонадотропной ЗПС. При молекулярногенетическом исследовании примерно у 20% больных обнаруживают мутации гена SRY.

o Определение аутоантител к Аг яичников при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности.

4. Инструментальные исследования o Эхография органов малого таза: Результаты:

1.Оценка исходной степени развития матки и яичников

2.Определение увеличения диаметра полостных фолликулов в ответ на пробу с агонистами ГнРГ у девочек с функциональной ЗПС.

3.При конституциональной форме ЗПС матка и гонады хорошо визуализируются, имеют допубертатные размеры, у большинства больных в яичниках определяют единичные фолликулы.

4.При гипогонадотропном гипогонадизме матка и яичники недоразвиты.

5.При гипергонадотропном гипогонадизме вместо яичников или тестикулов обнаруживают тяжи, лишённые фолликулярного аппарата, переднезадний размер

которых не превышает 1 см (при отсутствии опухоли в гонаде).

o Эхография щитовидной железы и внутренних органов (по показаниям) у больных с хроническими соматическими и эндокринными заболеваниями.

o Эхографическая картина молочных желёз соответствует периоду относительного покоя, характерному для девочек допубертатного возраста.

10