электив-гормоны
.pdf
Эстрогены
Натуральные
•Человеческие: эстрадиол, эстриол, эстрон
•Эфиры: эстрадиол-валерат, эстрон - сульфат,
пиперазин эстрон-сульфат
• Коньюгированные: эстрон – сульфат натрия, эквилин – сульфат натрия
Синтетические
•Стероидные: этинил – эстрадиол, местранол
•Нестероидные: диенестерол
ЭСТРОГЕНЫ –
С18-стероиды с ароматическим кольцом и ОН-группой у С3-атома
ЭСТРАДИОЛ (Е2) |
ЭСТРОН (Е1) |
ЭСТРИОЛ (Е3) |
Относительная |
|
|
|
активность: |
100% |
10% |
2-4% |
|
Фолликулы яичников, |
|
Метаболическая |
|
кора надпочечников, |
|
деградация Е1 и Е2, |
|
плацента (беременность), |
плацента |
|
|
жировая ткань (Е1) |
|
(беременность) |
Продукты обмена эстрогенов экскретируются в виде эфиров с серной
и глюкуроновой кислотами, синтезируемыми в печени, и выделяются с мочой в связанной белками плазмы форме
Особенный эстроген - эстриол
▪10% от активности эстрадиола, самый слабый эстроген
▪В основном продуцируется яичниками, немного - надпочечника
▪Образуется при конверсии эстридола и эстрона, обратной конвертации нет
▪Гормон короткого действия (менее 6 часов воздействия на эстрогеновые рецепторы )
▪В большом количестве синтезируется во время беременности
▪Тропен к слизистым, возможен антиэстрогенный эффект в ткани МЖ
|
Относительная |
|
Время |
|
Эстроген |
аффинность |
Сродство |
||
связывания, ч |
||||
|
связывания |
|
||
|
|
|
||
Эстрадиол |
100 |
1010м-1 |
6–8 |
|
Эстрон |
11 |
109м-1 |
6–8 |
|
Эстриол |
10 |
109м-1 |
1–4 |
Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; Heimer GM, Eglund DE. Effects of vaginallyadministered oestriol on post-menopausal urogenital disorders: a cytohormonal study. Maturitas 1992; 14: 171–9; инструкция к препарату Овестин
ЖКТ
|
|
|
Этинилэстрадиол |
Эстрадиол |
|
(синтетический эстроген) |
(натуральный эстроген) |
|
Этинильная группа предотвращает метаболизм
ЭЭ
в E2 и в E1 (эстрон) – это одна из главных причин применения ЭЭ в современных КОК
Mueck AO, Sitruk-Ware R. Steroids 2011; 76 (6): 531-539
ЭЭ подвергается метаболизму медленно1,2
ЭЭ |
▪ ↑ биологическая активность по |
сравнению с природными |
|
|
эстрогенами |
|
― Этинильная группа ингибирует |
ЭЭ |
биотрансформацию |
|
|
ЭЭ |
― Длительный период |
ЭЭ |
полувыведения (10 часов) |
― Высокая биодоступность |
|
|
(45-55%) |
ЭЭ |
|
ЭЭ
1.Lobo RA с соавт. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:1499–1507.
2.Guengerich FP. Life Sci. 1990;47:1981–1988.
Биологические эффекты эстрогенов
Пролиферация эпителия слизистых урогенитального тракта, эндометрия, маточных труб, эпителия молочных желез
Синтез NO
Повышение активности остеобластов
Повышение коагуляционных свойств крови
Онкориски гт - Откуда растут ноги?
Эстрадиол отвечает за пролиферацию гормоночувствительных органов
Прогестерон активирует митоз в клетках молочной железы
Андрогены – анаболическое действие
Прямое влияние
Непрямое влияние
Singh, R. R., & Kumar, R. (2005). Steroid hormone receptor signaling in tumorigenesis. Journal of Cellular Biochemistry, 96(3), 490– 505.doi:10.1002/jcb.20566
Влияние эстрогенов на канцерогенез
промоторный
Пролиферация уже малигнизированных
клеток и формирование опухолевого клона
Повторное деление приводит к накоплению спонтанных мутаций (особенно, с возрастом); при условии ликвидации 3-7 ошибок может образоваться опухоль
Изоформы РЭ
Факторы транскрипции
Полиморфизм генов РЭ
Распределение РЭ
Киселев В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Муйжнек Е.Л. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. – М.: ИД «МЕДПРАКТИКА», 2011, 468 с
Метаболиты эстрогенов
ЭСТРАДИОЛ |
ЭСТРОН |
Процесс |
|
||
|
генетически |
|
|
|
|
|
|
детерминирован |
|
16 – гидроксиэстрон (16 - OHE 1) |
|
2 – гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) |
|
|
|
|
• |
Усиленная пролиферация клеток |
• |
Контроль апоптоза |
• |
Мутация генома клетки |
•Угнетение апоптоза • Нормализация пролиферации
Соотношение метаболитов эстрогенов определяет степень пролиферации клеток.
В норме соотношение 2 ОН-Е1 к 16α-ОН-Е1= 2:1*
*Lord RS et al. (2002) Estrogen Metabolism and the Diet-Cancer Connection: Rationale for Assessing the Ratio of Urinary Hydroxylated Estrogen Metabolites. Alternative Medicine Review, 7(2), 112-129