Наследственные гемолитические анемии

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Причиной наследственных гемолитических анемий могут быть следующие нарушения.

• Патологические изменения мембраны эритроцитов, определяющие изменение их формы и уменьшение устойчивости к механическим воздействиям.

• Патология ферментных систем, обусловливающая повышение подверженности гемолизу под действием экзогенных факторов.

• Изменения формы эритроцитов, связанные с изменениями структуры цепей глобина (серповидноклеточная анемия) или нарушением синтеза одной из них (талассемии).

МИКРОСФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского-Шоффара) - наследственное заболевание, характеризующееся гемолизом вследствие неполноценности структурного белка (спектрина) клеточной мембраны эритроцитов.

Эпидемиология

Микросфероцитарная гемолитическая анемия - одна из наиболее частых форм наследственных гемолитических анемий, распространённая во всём мире.

Этиология и патогенез

Наследственные дефекты спектринов [тип I - дефект гена -спектрина (*182870, 14q22-q23.2, ген SPTB, ℜ); тип II - дефект гена анкирина (*182900, 8p11.2, ген ANK1, ℜ); тип III (IIIА) - дефект гена -спектрина (*270970, 1q21, ген SPTA1, ρ)] обусловливают повышенную проницаемость мембраны для ионов натрия. Вследствие накопления избытка натрия и воды эритроциты приобретают сферическую форму и повреждаются при прохождении через синусы селезёнки. Повреждённые клетки захватываются макрофагами (внутриклеточный гемолиз); постоянный избыточный распад гемоглобина приводит к непрямой гипербилирубинемии и жел тухе.

Клиническая картина и диагностика

Внутриклеточный распад эритроцитов определяет клинические проявления болезни - желтуху, увеличение селезёнки, анемию, склонность к образованию камней в жёлчном пузыре, ретикулоцитоз. Хотя заболевание начинается с рождения, его клиническая манифестация возможна в любом возрасте. Персистирующий гемолиз сопровождается гиперплазией красного костного мозга, что приводит к нарушению формирования костей - развивается деформация челюстей с неправильным расположением зубов, высокое нёбо, выступающий лоб и т.п. Во всех случаях увеличена селезёнка. Вследствие выделения с жёлчью большого количества билирубина во многих случаях развивается желчнокаменная болезнь. Болезненность в области жёлчного пузыря и незначительное увеличение печени - частое явление при наследственном микросфероцитозе. При развитии механической желтухи (вследствие обтурации жёлчных протоков билирубиновыми камнями) свойственная гемолизу непрямая билирубинемия сменяется прямой.

В анализах крови выявляют микросфероцитоз, выраженный ретикулоцитоз (до десятков процентов), нормохромную анемию. Характерно снижение осмотической резистентности эритроцитов. Во время гемолитического криза возможен нейтрофильный лейкоцитоз. В редких случаях возникает так называемый апластический криз (связанный с инфицированием парвовирусом В19), при котором усиленный гемолиз в течение нескольких дней не сопровождается стимуляцией эритропоэза, из периферической крови исчезают ретикулоциты, быстро нарастает анемия, а концентрация билирубина уменьшается.

Дифференциальная диагностика

Сфероцитоз эритроцитов возможен при аутоиммунных гемолитических анемиях. Однако в последнем случае отсутствуют костные изменения и семейный анамнез заболевания. В сомнительных случаях необходимо выполнение прямой пробы Кумбса, которая положительна в большинстве случаев аутоиммунных гемолитических анемий и отрицательна при наследственном микросфероцитозе.

Лечение

Радикальный метод лечения - спленэктомия, показанная при выраженном гемолизе, анемии, желчнокаменной болезни. У детей спленэктомию желательно проводить после 7-8 лет, однако выраженная анемия и тяжёлые гемолитические кризы рассматривают как прямое показание к операции в любом возрасте. После операции у всех больных наступает клиническая ремиссия (хотя сфероцитоз эритроцитов и лабораторные признаки гемолиза сохраняются). При апластических кризах переливают эритроцитарную массу, в некоторых случаях назначают преднизолон в дозе 40-60 мг/сут.

ЭНЗИМОПАТИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Энзимопатические анемии - группа заболеваний, характеризующихся недостаточностью ферментов эритроцитов, приводящей к постоянному гемолизу или гемолитическими кризами. Наиболее распространённое заболевание этой группы - анемия при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Эпидемиология

Заболевание широко распространено в странах Азии, Африки, Средиземноморского бассейна. В России недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наблюдают преимущественно у выходцев из Закавказья, хотя спорадические случаи регистрируют повсеместно.

Этиология и патогенез

Ген глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (*305900, Xq28) располагается на хромосоме X, поэтому болеют преимущественно мужчины. У женщин, гетерозиготных по патологическому гену, существуют две популяции эритроцитов - с нормальной активностью фермента (контролируемые нормальной хромосомой X) и со сниженной активностью (контролируемые дефектной хромосомой X). Ген глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы отличается очень высоким полиморфизмом (известно более 300 аллелей), что обусловливает значительную фенотипическую вариабельность - в одних случаях активность фермента лишь слегка ниже нормальной, в других - почти полностью отсутствует. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа необходима для поддержания нормального внутриклеточного содержания глутатиона, защищающего сульфгидрильные группы гемоглобина и мембрану эритроцитов от окисления. При недостаточности фермента воздействие различных прооксидантных факторов приводит к повреждению клеточных мембран эритроцитов и выпадению в осадок цепей глобина, что способствует повышенному разрушению эритроцитов в селезёнке.

Гемолиз при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут провоцировать некоторые пищевые продукты (конские бобы) и многие ЛС - хинин, мепакрин, примахин, сульфаниламиды, нитрофураны, нитроксолин, налидиксовая кислота, изониазид, фтивазид, ацетилсалициловая кислота, менадиона натрия бисульфит и пр.

Клиническая картина и диагностика

Клинические проявления недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы весьма вариабельны - возможны как гемолитические кризы, возникающие при воздействии провоцирующих факторов, так и хроническое течение гемолиза, обостряющегося под влиянием тех же факторов. С учётом выраженности клинических симптомов и активности фермента в эритроцитах выделяют несколько вариантов течения заболевания.

• При снижении активности фермента до 0-10% от нормальной развивается хроническая гемолитическая анемия; при приёме некоторых ЛС развиваются гемолитические кризы.

• При активности фермента 10-60% клинические проявления выражены слабо и связаны с приёмом высоких доз ЛС.

• При субнормальной активности фермента заболевание протекает практически бессимптомно.

Гемолитические кризы обычно развиваются на 2-3-й день приёма ЛС, сопровождаются появлением в моче гемосидерина и свободного гемоглобина, небольшой желтухой. Продолжение приёма ЛС приводит к тяжёлому внутрисосудистому гемолизу с повышением температуры тела, болями в костях рук и ног, снижением АД, в тяжёлых случаях возможно развитие анемической комы. В анализах крови обнаруживают нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов, выраженную анемию, ретикулоцитоз, умеренное повышение концентрации билирубина за счёт непрямой фракции. Тяжёлый гемолитический криз может вызвать острый некротический нефроз с развитием ОПН.

В качестве отдельной клинической формы недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы выделяют фавизм - острый гемолитический синдром при употреблении в пищу конских бобов или попадании пыльцы этого растения в дыхательные пути. Клинические проявления аналогичны таковым при лекарственном гемолитическом кризе, но развиваются через несколько часов после употребления конских бобов и обычно протекают тяжело, с формированием ОПН. Гемолиз, спровоцированный цветочной пыльцой конских бобов, развивается через несколько минут после контакта с ней и протекает легко.

Достоверное подтверждение диагноза недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно только при использовании методов, определяющих активность фермента в эритроцитах.

Дифференциальная диагностика

В дифференциальной диагностике с аутоиммунными гемолитическими анемиями определённую помощь оказывает проба Кумбса. Хронические формы гемолиза необходимо дифференцировать с талассемией и другими гемоглобинопатиями, зона распространения которых совпадает с регионами, эндемичными по недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Лечение

Основное терапевтическое мероприятие - отмена ЛС, вызвавшего гемолитический криз. Для уменьшения интенсивности гемолиза назначают рибофлавин по 0,015 г 2-3 раза в день внутрь. При тяжёлом гемолитическом кризе для предупреждения развития ОПН проводят инфузии 5% раствора натрия гидрокарбоната (декстран противопоказан) и назначают фуросемид (40-60 мг и более внутривенно) для стимуляции диуреза. При развитии анурии проводят плазмаферез, при необходимости - гемодиализ. При тяжёлой анемии с риском развития анемической комы проводят трансфузии отмытых эритроцитов.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ

Серповидноклеточная анемия - тяжёлое наследственное заболевание, связанное с патологией гемоглобина, вызывающей изменение формы и эластичности эритроцитов, клинически проявляющееся гемолитическими кризами, инфарктами внутренних органов и формированием костной и суставной патологии.

Эпидемиология

Серповидноклеточная анемия распространена преимущественно в тропических и субтропических регионах Африки, Америки, Средиземноморья, Ближнего Востока и Карибского бассейна. В России заболевание наблюдают редко.

Этиология и патогенез

Заболевание связано с мутацией гена HBB (*141900, 11p15.5, ℜ), вслед ствие чего синтезируется аномальный гемоглобин S, в молекуле которого вместо глутаминовой кислоты в 6-м положении -цепи находится валин. Носители патологического гена менее подвержены заболеванию малярией, что способствует сохранению мутации в популяции.

В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется и откладывается в виде длинных цепей, изменяющих форму эритроцитов с формированием характерной "серповидности". Серповидные эритроциты блокируют мелкие кровеносные сосуды, вызывая нарушения микроциркуляции, что приводит к развитию инфарктов, чаще локализующихся в селезёнке, лёгких, почках и головном мозге. Дактилит пястных костей и проксимальных фаланг пальцев периоста обусловливают множественные микротромбозы в зонах. Микротромбозы также становятся причиной остеомиелита и аваскулярных некрозов бедренных костей. Нарушение кровоснабжения синовиальной оболочки приводит к накоплению реактивного выпота в суставах (обычно коленных и локтевых). Патологические изменения в почках связаны с образованием зон ишемии в корковом слое и общими трофическими нарушениями тубулярного аппарата, сопровождающимися гипертрофией клубочков, гематурией, почечной АГ. Гиперплазия красного костного мозга проявляется образованием поднадкостничных очагов кроветворения в плюсневых и пястных костях, представленных в основном эритроидным ростком.

Клиническая картина и диагностика

Основной фактор, определяющий тяжесть серповидноклеточной анемии, - генотип. Наиболее тяжело протекает гомозиготная форма заболевания. Гетерозиготная форма гемоглобинопатии протекает бессимптомно и проявляет себя лишь в условиях ишемии, провоцирующей тромбозы.

Наиболее типичный симптом серповидноклеточной анемии у детей - поражение костно-суставной системы: резкая болезненность суставов, припухлость стоп, голеней, кистей. Больные обычно высокого роста, пониженного питания, с деформацией позвоночника. Нередко наблюдают формирование башенного черепа, изменение формы зубов. У детей раннего возраста селезёнка увеличена, однако в дальнейшем её размеры постепенно уменьшаются в результате фиброза, поэтому у больных старше 5 лет спленомегалии практически не бывает. Ишемия тканей приводит к образованию трофических язв в области голеней и лодыжек, асептическим некрозам костей (например, головки бедренной кости), остеомиелиту, кардиалгиям, аритмиям, нарушениям со стороны ЦНС. Гемолитические кризы могут быть спровоцированы инфекциями, лихорадкой, дегидратацией, гипоксией.

Выраженность тех или иных признаков болезни весьма вариабельна. У части пациентов в клинической картине доминируют гемолитические кризы, у других преобладает костно-суставная патология, либо множественные инфаркты селезёнки, лёгких, почек, головного мозга.

Диагноз подтверждают выявлением серповидных эритроцитов в мазке периферической крови или патологического гемоглобина S с помощью электрофореза. Также разработана ДНК-диагностика, позволяющая выявить ген гемоглобина S.

Лечение

Необходимо по возможности исключить факторы, провоцирующие гемолиз, - гипоксию, лихорадку, гиповолемию и пр. Прививки против гриппа типа B, менингококковой и пневмококковой инфекций следует проводить в раннем возрасте, до развития выраженного фиброза селезёнки. Всем больным назначают фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут. Эффективность трансплантации аллогенного красного костного мозга сомнительна. В настоящее время разрабатываются методы генной терапии серповидноклеточной анемии.

Прогноз

Продолжительность жизни пациентов с серповидноклеточной анемией в основном зависит от частоты гемолитических кризов: еcли они возникают чаще 3 раз в год, средняя продолжительность жизни - 35 лет, если 1 раз в год и реже - большинство пациентов доживают до 50 лет.

ТАЛАССЕМИИ

Талассемии - группа наследственных гипохромных микроцитарных гемолитических анемий, обусловленных нарушением синтеза - или -гло бина (- и -талассемии соответственно).

Эпидемиология

Наиболее распространена -талассемия, особенно в странах Среди земноморья, Юго-Восточной Азии, Африки, Китае. В России -талассемию наблюдают преимущественно среди азербайджанцев, таджиков, грузин. Случаи гетерозиготной -талассемии также зарегистрированы у русских, украинцев, армян, узбеков. -Талассемию чаще всего наблюдают у жителей Нигерии, афроамериканцев, в Италии, Греции, Таиланде.

Этиология и патогенез

В крови взрослого человека циркулируют эритроциты, содержащие разные типы гемоглобина, отличающиеся друг от друга составом цепей глобина, с преобладанием гемоглобина взрослого типа - гемоглобина A. Молекулы гемоглобина содержат четыре полипептидные цепи глобина, соединённые попарно: в гемоглобине A, составляющем 95% всего гемо глобина, - две - и две -цепи, в гемоглобине A2 (составляющем около 3,5%) - две - и две -цепи, в гемоглобине F (1-1,5%) - две - и две -цепи. Тетрамеры из одинаковых цепей глобинов нерастворимы, поэтому для образования нормального гемоглобина необходим сбалансированный синтез различных цепей. При нарушении этого баланса цепь, производимая в избыточном количестве, агрегирует и откладывается в эритрокарио цитах.

У человека два идентичных гена -глобина на каждой хромосоме 16, и по одному гену - и -глобина на хромосоме 11.

• -Талассемия (*141800, 16p, дефекты генов HBAC, HBA1, HBA2, HBHR, ℜ) связана с делецией одного или нескольких генов -глобина и сопровождается избыточным синтезом -глобина (у детей и взрослых) с образованием гемоглобина H (4-тетрамеры) или -цепей (у новорождённых) - гемоглобин Барта (4-тетрамер). Обе эти формы нестабильны, их связь с кислородом в 10 раз сильнее, чем у нормального гемоглобина, что делает их непригодными для транспорта кислорода. Повышенное содержание кислорода в эритроцитах и нарушение структуры мембраны приводят к их быстрому старению и разрушению. Выраженность гематологических нарушений зависит от количества образующихся патологических тетрамеров. -Талассемия типа 1 (0) характеризуется полным отсутствием синтеза -цепей (делеция 4 генов), при -талассемии типа 2 (+) происходит уменьшение их синтеза, степень выраженности клинических проявлений определяется количеством генов (1, 2 или 3), которые подверглись делеции.

• -Талассемия (*141900, 11p15.5, ℜ) характеризуется снижением (тип 0) или отсутствием (тип +) синтеза -цепей. Синтез избыточного количества -цепей при -талассемии с образованием их агрегатов уже на уровне эритроидных предшественников приводит к разрушению эритрокариоцитов в красном костном мозге с возникновением признаков неэффективного гемопоэза. Накопление -цепей в эритроцитах сопровождается изменением цитоскелета и структуры мембраны, что приводит к усиленному их разрушению в селезёнке с накоплением в её ткани белковых агрегатов и развитию значительной спленомегалии. При наличии 2 мутантных аллелей развивается большая -талассемия (болезнь Кули), у гетерозигот - малая -талассемия.

n -талассемия возникает при одновременном снижении синтеза и - и -цепей c компенсаторным увеличением синтеза -цепей. Именно увеличение количества -цепей и определяет тяжесть заболевания. Количество гемоглобина H при гомозиготной -талассемии достигает 100%.

n -талассемия вызвана делецией или инактивацией всего комплекса генов -, -, -цепей Эта форма характеризуется тяжёлым неонатальным гемолизом, постепенно прекращающимся с формированием клинической картины малой -талассемии.

n Наследственное персистирование гемоглобина F связано со снижением синтеза - и -цепей, и увеличением количества -цепей, компенсирующимся повышенным синтезом -цепей. Данная форма протекает практически бессимптомно.

Клиническая картина и диагностика

Степень тяжести клинических проявлений зависит от количества патологических гемоглобинов, т.е. от степени выраженности генных мутаций.

• Гомозиготная -талассемия (делеция 4 генов) несовместима с жизнью: дети рождаются с выраженной водянкой, смерть наступает либо внутриутробно, либо в первые часы после рождения.

• Гемоглобинопатия H (делеция 3 генов -цепей) проявляется постоянным вялотекущим гемолизом (желтуха, увеличение селезёнки и печени) с развитием умеренной анемии (концентрация гемоглобина 70-100 г/л). В анализах крови выявляют повышение количества ретикулоцитов (5-10%), гипохромию, мишеневидность и базофильную зернистость эритроцитов, повышенную концентрацию непрямого билирубина. У новорождённых при гель-электрофорезе находят гемоглобин Барта, к концу первого года жизни - гемоглобин H.

• Малая -талассемия (делеция 2 генов -цепей) проявляется лёгкой микроцитарной анемией. Содержание гемоглобина Барта на 1-м году жизни - 2-10%. Делеция 1 гена -цепей протекает бессимптомно.

• Клинические проявления -талассемии также весьма вариабельны - от тяжёлой гемолитической анемии (при гомозиготности по патологическим генам) до практически бессимптомной. Изменения внешности при -талассемии связаны с аномалиями скелета: квадратный череп, уплощение переносицы, выступающие скулы и пр. Истончение коркового слоя трубчатых костей приводит к развитию патологических переломов. Характерны отставание в росте, задержка полового созревания. Рентгенологически обнаруживают утолщение губчатых костей свода черепа, поперечную исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей.

Для верификации диагноза, определения степени тяжести и, соответ ственно, прогноза заболевания используют исследование патологических гемоглобинов с помощью гель-электрофореза.

Лечение

Основной метод лечения при тяжёлых формах талассемии - трансплантация красного костного мозга. Описаны несколько случаев внутриутробной трансплантации аллогенных кроветворных клеток.

При -талассемии гемотрансфузии не показаны. Спленэктомия иногда облегчает течение гемоглобинопатии Н, уменьшая проявления анемии и гиперспленизма.

Адекватные гемотрансфузии при -талассемии могут уменьшить проявления костной патологии и отставание в физическом развитии. Обязательно назначают дефероксамин (для уменьшения выраженности гемосидероза). Спленэктомия показана при выраженной спленомегалии, она может уменьшить потребность в гемотрансфузиях.